Cellen die ontsteking bevorderen: neutrofielen, myeloïde dendritische cellen, monocyten/macrofagen
Myeloïde cellen, waaronder neutrofielen, monocyten, macrofagen, myeloïde dendritische cellen (mDCs), en mestcellen vormen samen een kritische tak van het immuunsysteem, grotendeels verantwoordelijk voor de aangeboren verdediging tegen een scala van ziekteverwekkers. Myeloïde cellen spelen ook een sleutelrol in het koppelen van aangeboren en adaptieve immuniteit, voornamelijk door antigenpresentatie en rekrutering van adaptieve immuuncellen. Vergelijkende studies van pathogene en niet-pathogene infecties hebben verschillende belangrijke verbanden aangetoond tussen myeloïde cellen en AIDS-gerelateerde pathogenese.
Neutrofielen (of polymorfonucleaire neutrofielen) spelen een sleutelrol in het bevorderen van ontsteking en hebben daarom het potentieel om de immuunactivatie tijdens chronische SIV-infecties te beïnvloeden. Inderdaad, tijdens acute infectie vertoonden SIV-geïnfecteerde RMs significant hogere niveaus van neutrofiele apoptose, resulterend in neutropenie die sterk gecorreleerd was met virale belasting en ziekteprogressie. Deze verhoogde apoptose tijdens SIV infectie van RMs was geassocieerd met een hogere expressie van de SIV coreceptor BOB/GPR15 op het oppervlak van neutrofielen, wat suggereert dat de niet infectieuze binding van SIV aan neutrofielen bystander apoptose van de cellen kan induceren. Deze verhoogde neutrofiel apoptose bleef voortduren gedurende de chronische fase van de infectie en werd niet waargenomen bij een verzwakte SIVΔnef stam. Tenslotte was deze apoptose verhoogd bij makaken die sneller evolueerden naar AIDS in vergelijking met niet-progressoren en gecorreleerd met de activeringsstatus van PMN weerspiegeld door verhoogde CD11b expressie en reactieve zuurstofspecies productie . Daarentegen vertoonden niet-progressieve infecties van AGMs (geïnfecteerd met SIVagm) geen verschil in neutrofiele apoptose tijdens acute infectie vergeleken met preinfectie niveaus . Samen suggereren deze bevindingen dat neutrofiele activatie en apoptose ook een sleutelrol kunnen spelen in het bevorderen van chronische immuunactivatie en ontsteking, waargenomen tijdens pathogene SIV-infecties.
mDC’s spelen een sleutelrol in het koppelen van aangeboren en adaptieve immuniteit, voornamelijk door antigenpresentatie. Tijdens pathogene HIV- en SIV-infecties neemt het aantal mDC’s in het perifere bloed af, mogelijk als gevolg van een verhoogde homing naar LN’s. Brown e.a. toonden echter aan dat zowel mDC’s als pDC’s verarmd waren in zowel bloed als LN’s en milt bij apen met simian AIDS. Wat betreft mDC’s van apen die als natuurlijke gastheren optreden, is bij in vitro-analyses vastgesteld dat mDC’s van AGM’s zwakke T-celstimulatoren zijn, in tegenstelling tot mDC’s die zijn gekweekt uit RM’s en mensen. Bovendien ging dit verminderde vermogen om T-cellen te stimuleren bij AGM’s gepaard met een hogere verhouding tussen ontstekingsremmende (IL-10) en ontstekingsbevorderende (IL-12, IFN-γ, TNF-α) cytokineproductie tijdens de gemengde lymfocytenreactie. Samen suggereren deze gegevens dat pathogene HIV en SIV infecties een depletie van mDCs induceren en dat deze cellen een meer stimulerend potentieel hebben bij mensen en RMs, wat een potentiële rol impliceert voor deze cellen in het bevorderen van AIDS-geassocieerde immuunactivatie.
Hoewel de AIDS-gerelateerde disfunctie in monocyten al bekend is sinds 1984 , is er relatief weinig bekend over deze cellen met betrekking tot HIV/SIV-geassocieerde immuunactivatie. Zowel precursor monocyten als rijpe macrofagen hebben het potentieel om HIV-geassocieerde ziekte op verschillende belangrijke weefselplaatsen te beïnvloeden. Er is aangetoond dat een toename in de perifere monocyten turnover, waarvan is aangetoond dat deze geassocieerd is met weefselmacrofaagdood, correleert met pathogene SIV ziekteprogressie in RMs . Recentere studies hebben aangetoond dat het HIV-virus zowel monocyt-afgeleide macrofagen als dendritische cellen kan sensibiliseren om apoptose te ondergaan en dat verhoogde apoptose van deze cellen een mechanisme kan zijn voor vroege immuundisfunctie in de context van pathogene HIV/SIV-infecties. Er is ook aangetoond dat pathogene HIV/SIV-infecties resulteren in een herverdeling van circulerende monocytensubgroepen, waaronder een verhoogde proportie proinflammatoire CD14+CD16+ en CD14+CD16++ monocyten. Interessant is dat ditzelfde profiel van herverdeling van monocytensubgroepen is waargenomen bij HIV-geïnfecteerde patiënten die lijden aan acuut coronair syndroom, wat mogelijk een verband legt tussen HIV-1 en toegenomen hart- en vaatziekten. Inderdaad, verhoogde niveaus van de proinflammatoire cytokines, zoals IL-1 en TNF-α, zijn gevonden in monocyten van HIV-geïnfecteerde personen , en IL-1, TNF-α, IL-6, en IL-8 productie is gevonden te worden verhoogd in HIV-geïnfecteerde monocyt-afgeleide macrofagen . Bovendien heeft blootstelling van monocyten aan HIV-1 of HIV-1-afgeleide enkelstrengs RNA-sequenties deze cellen gesensibiliseerd voor TLR4-stimulatie, wat resulteerde in een significant hogere TNF-α productie door monocyten in reactie op lipopolysaccharide (LPS) . Interessant is dat ex vivo LPS stimulatie van bloedmonocyten van SIV+ roetkleurige mangabeys resulteert in een verlaagd aandeel van TNF-α-exponderende monocyten in vergelijking met SIV niet-geïnfecteerde mangabeys . Omgekeerd reageerden monocyten van HIV-geïnfecteerde patiënten en SIV-geïnfecteerde makaken vergelijkbaar met hun niet-geïnfecteerde tegenhangers na LPS-stimulatie . Deze resultaten suggereren dat bloedmonocyten van SIV-geïnfecteerde mangabeys een differentiële, gecontroleerde respons hebben op LPS-stimulatie die belangrijke implicaties kan hebben in de context van translocatie van microbiële producten uit het darmlumen tijdens acute infectie en onderdrukking van immuunactivatie . Tenslotte kunnen monocyten en macrofagen een cruciale rol spelen in AIDS-gerelateerde dementie, mogelijk door het bevorderen van de verspreiding van de infectie naar de hersenen via geïnfecteerde macrofagen, alsmede door de productie van pro-inflammatoire cytokines, waaronder TNF-α, die de bloed-hersenbarrière verzwakken. Samen geven deze gegevens aan dat myeloïde cellen een sleutelrol spelen in de inductie van ontsteking die gepaard gaat met pathogene HIV/SIV-ziekteprogressie en dat gastheren van niet-pathogene infecties mechanismen kunnen hebben ontwikkeld om de effectorfuncties van deze sterk ontstekingsbevorderende cellen fijn af te stemmen om een toestand van beperkte immuunactivering te handhaven.