Free Press

*Corresponderende Auteur: M. Shariq Mukarram
Departement van Interne Geneeskunde
Jinnah Medical College Hospital
Karachi, Pakistan
E-mail:

Abstract

Background: Necrotiserende auto-immuun myopathie is een relatief nieuw erkende zeldzame vorm van idiopathische inflammatoire myopathie. Het presenteert zich klinisch met symmetrische proximale spierpijn en zwakte, geassocieerd met een duidelijk verhoogd creatine kinase niveau. Deze myopathieën zijn meestal immuungemedieerd met een goede respons op immunotherapie.

Presentatie van het geval: Wij presenteren een geval van een 32-jarige man van Aziatische afkomst, met een 6 maanden lange geschiedenis van symmetrische proximale spierzwakte. De patiënt onderging een uitgebreid onderzoek en werd gediagnosticeerd met Necrotiserende auto-immuun myopathie.

Conclusie: Het ziekteproces van Necrotiserende auto-immuun myopathie is nog steeds niet volledig begrepen. Een vertraging in de diagnose kan echter leiden tot mogelijke complicaties als de ziekte snel vordert.

Keywords

necrotiserende auto-immuun myopathie, signaalherkenningsdeeltje, hydroxymethylglutaryl Co A-reductase, creatinekinase, intraveneus immunoglobuline, interleukine-1, idiopathische inflammatoire myositis, interestitiële longziekte, gemengde bindweefselziekte

Inleiding

Idiopathische inflammatoire myopathieën zijn een groep chronische, auto-immuunaandoeningen die voornamelijk de proximale spieren aantasten. Deze worden geïdentificeerd door hun klinische presentatie bestaande uit musculaire en extra musculaire manifestaties. Necrotiserende auto-immuun myopathie presenteert zich bij volwassenen met progressieve proximale spierzwakte zonder het verschijnen van huiduitslag. Wij bespreken een geval van een oudere man met vergelijkbare klachten, die gediagnosticeerd werd als een geval van Necrotiserende auto-immuun myopathie.

Presentatie

Een voorheen gezonde 52-jarige mannelijke patiënt presenteerde zich in de reumatologische kliniek met klachten van progressieve zwakte in de bovenste en onderste ledematen gedurende de laatste 6 maanden. De zwakte werd gekarakteriseerd door moeite met opstaan vanuit zittende positie, haren kammen en omkleden. De patiënt klaagde ook over milde pijn in meerdere gewrichten, waaronder de Proximale Interfalangeale en Metacarpo phalangeale gewrichten van de handen, schoudergewrichten en kniegewrichten.

Echter was er geen voorgeschiedenis van dysfagie, dyspneu, huiduitslag, orale ulcera, lichtgevoeligheid, en haaruitval of gewichtsverlies.

Onze patiënt nam geen myotoxische geneesmiddelen of Statines. De familieanamnese voor bindweefselaandoeningen was negatief.

Laboratoriumonderzoek toonde een ESR van 65 mm/uur. met duidelijk verhoogde serum CK niveaus, 4418 eenheden/L (normaal bereik 26-192).

Tot nu toe leek de diagnose duidelijk en werd patiënt verdacht als een geval van Polymyositis, maar bij verder testen bleek ANA positief te zijn met negatief Anti-Jo-1 Antilichaam. Op dit punt besloten we nog een paar onderzoeken te doen en ondertussen werd een spierbiopsie gepland. Electromyografie was abnormaal en toonde milde actieve degeneratieve spieren in de bovenste en onderste ledematen met myopathische eenheid. SRP-IgG (Anti Signaal Herkenning Deeltje) testte positief terwijl HMGCoAR-IgG antilichamen negatief bleken te zijn. Incisiebiopsie van de Quadriceps-spier toonde de aanwezigheid van verspreide necrotische myofibers zonder ontstekingsinfiltraten.

Op basis van de klinische presentatie en laboratoriumbewijs werd de diagnose Necrotiserende Autoimmuun Myopathie gesteld.

De patiënt werd aanvankelijk gestart op Tab. Prednisolon 1 mg/kg/dag. De zwakte van de patiënt was echter refractair voor steroïde monotherapie, met een CK-spiegel van 3553 U/L na 2 maanden na het begin van de behandeling. Immunosuppressieve therapie werd opgevoerd tot Tab. Azathioprine 0,80 mg/kg/dag, 6 maanden waarna hij een gestaag functioneel herstel en verbeterde spierkracht had. Calcium- en vitamine D-supplementen werden gegeven als profylaxe tegen door steroïden veroorzaakte osteoporose, samen met een cap, omeprazol om maagirritatie te voorkomen. Regelmatige bloed CP en LFTs werden geadviseerd om de toxiciteit van azathioprine te controleren. Herhaalde CK was 2100 (6 maanden na het begin van azathioprine). De steroïden werden geleidelijk afgebouwd in een periode van vier weken. De patiënt was klinisch opmerkelijk verbeterd. Zijn laatste CK bleek 150 U/L te zijn, en hij gebruikt nu tweemaal daags Azathioprine 0,5 mg/ kg met regelmatige maandelijkse follow-ups.

Discussie

De auto-immuunkant van NAM blijkt duidelijk uit de associatie met auto-antilichamen gericht tegen signaalherkenningsdeeltje en 3-Hydroxy- 3-methylglutaryl- co-enzymreductase bij de meerderheid van de patiënten.

Bij de meerderheid van de jonge patiënten die aan NAM lijden, worden SRP-antilichamen gezien. HMGCR is het farmacologische doelwit van de Statine-medicijnen. Daarom worden deze auto-antilichamen gevonden bij patiënten die worden blootgesteld aan statine medicatie. Verbetering treedt op bij de meerderheid van de patiënten na het stoppen van de overtredende agent. In enkele gevallen blijft de ziekte zelfs na het staken van de medicatie bestaan. Dergelijke gevallen vereisen immunosuppressietherapie.

NAM geassocieerd met statineblootstelling wordt verder besproken in de latere secties.

NAM kan naast het gebruik van statine-medicatie ook voorkomen op een achtergrond van neoplasma’s en bindweefselziekten en de associatie met verschillende maligniteiten is goed vastgesteld.

Een studie die 63 patiënten nam die reeds gediagnosticeerd waren met NAM, toonde aan dat van hen, 22 een Statine-medicijn gebruikten, specifiek atorvastatine en simvastatine, 6 leden aan kanker die gastro-intestinale adenocarcinomen (2 colon, 1 slokdarm), longadenocarcinoom, ovariumadenocarcinoom, en thymoma omvatte. 3 hadden een zeldzame associatie met CTD, van hen hadden er 2 sclerodermie en de andere leed aan het Sjogren syndroom. De rest van de 32 had geen duidelijke oorzakelijke factor en werd idiopathisch genoemd.

Met betrekking tot de klinische presentatie, proximale spierzwakte is geïdentificeerd als het belangrijkste symptoom van de ziekte. Bijkomende symptomen zijn distale zwakte en zwakte van de onderste ledematen, met of zonder dysfagie en dyspneu. De betrokkenheid van de ademhalingsspieren kan leiden tot ernstige zwakte van de aangetaste spieren, wat bij sommige patiënten leidt tot ademstilstand, waarbij intubatie nodig is.

Een recent gepubliceerd geval toont aan dat immuungemedieerde necrotiserende myopathieën zich aanvankelijk kunnen presenteren met symptomen van nekzwelling en dysfagie. Voorafgaand aan dit rapport is er geen geval gepubliceerd met initiële hoofd-hals betrokkenheid bij patiënten die lijden aan NAM.

De diagnose van NAM vereist klinisch, elektrofysiologisch en pathologisch bewijs. De mediane CK-waarde is verscheidene malen hoger dan normaal. Aanwezigheid van SRP (IgG) of HMGCR (IgG) is essentieel. Elektrofysiologie moet karakteristieke bevindingen van myopathie vertonen, vastgelegd door EMG. De gouden standaard voor de diagnose blijft een spierbiopsie die necrotische myofibers met weinig of geen ontstekingsinfiltraat aantoont. NAM met de aanwezigheid van Anti-HMGCR wordt gewoonlijk in verband gebracht met statinegebruik. De aanwezigheid van een van deze antilichamen voorspelt een reactie op immunotherapie.

Een studie uitgevoerd door Yves Troy e.a., benoemde NAM als een ziekte met een zuiver Polymyositis fenotype. Van de 17 patiënten met een klinisch beeld van polymyositis, hadden er 14 NAM. Van deze 14 werden er twaalf verdacht van statine-geïnduceerde NAM vanwege hun eerdere blootstelling aan atorvastatine. Al deze 12 patiënten hadden antilichamen tegen 3-hydroxy-methylglutaryl co-enzym-A-reductase, en geen antilichamen tegen SRP. Dezelfde studie identificeerde 3 stadia van myopathie. Stadium 1 omvat geïsoleerde verhoging van serum CK, stadium 2 omvat verhoging van serum CK met normale spierkracht en abnormale EMG bevinding, stadium 3 omvat verhoging van serum CK, proximale spierzwakte en abnormale EMG. Onderwerp in onze studie werd geïdentificeerd als stadium 3 kandidaat volgens deze stadia.

Naast NAM, omvat het spectrum van inflammatoire myopathieën Polymyositis, Dermatomyositis en Inclusion body myositis . Onderstaande tabel 1 vergelijkt de primaire hoofdkenmerken van elk van hen die kunnen helpen bij het stellen van een succesvolle diagnose.

Tabel 1. Karakteristieke kenmerken van verschillende typen auto-immuun ontstekingsmyopathieën

Behandeling van NAM omvat corticosteroïden, orale steroïden sparende immunosuppressiva (methotrexaat, azathioprine, mycofenolaat mofetil) en IVIG . Prednison monotherapie is meestal onvoldoende voor de controle van de ziekte, zoals blijkt bij onze patiënt. Er is een hoog risico van terugval tijdens het afbouwen of stoppen van immunosuppressiva. Veel patiënten hebben meerdere immunosuppressieve middelen nodig. Een agressieve behandeling is gereserveerd voor refractaire gevallen en omvat intraveneus methylprednisolon, IVIG, rituximab, cyclofosfamide en cyclosporine. IVIG kan worden gebruikt als alternatief voor immunosuppressieve middelen voor mensen die er toxiciteit tegen kunnen ontwikkelen of ze niet kunnen verdragen . Een ander opkomend geneesmiddel voor de behandeling van idiopathische inflammatoire myopathie is Anakinra, een recombinante gehumaniseerde IL-1 receptor antagonist, aangezien er sprake is van overexpressie van IL-1 in spierweefsel van inflammatoire myopathieën. Uit een klinische studie is gebleken dat van de 15 patiënten met refractaire myositis die met Anakinra werden behandeld, 7 van hen een positieve klinische respons vertoonden over een periode van 12 maanden. De doeltreffendheid van dit geneesmiddel bij de behandeling van IIM wordt nog onderzocht en vereist grootschalige gerandomiseerde studies.

Conclusie

NAM is een ernstige immuungemedieerde myopathie die een verscheidenheid van klinische presentaties heeft. Vroege diagnose en snelle immunosuppressieve therapie blijft de gouden standaard voor een optimale prognose en betere klinische resultaten. De patiënt moet echter gedurende een langere periode worden gevolgd.

Toestemming

Voor de publicatie van dit casusverslag werd schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt verkregen.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.

1. Malik A, Hayat G, Kalia JS et al. Idiopathic inflammatorymyopathies: Klinische benadering en behandeling. Front. Neurol. 7, 64 (2016).
2. Bergua C, Chiavelli H, Simon JP et al. Immuun gemedieerde necrotiserende myopathie. Z. Rheumatol. 75, 151 (2016).
3. Mohassel P, Mammen AL. Statine geassocieerde auto-immuun myopathie en HMGCR autoantilichamen. Spier. Nerve. 48(4), 477-83. (2013).
4. Needham M, Fabian V, Knezevic W et al. Progressieve myopathie met upregulatie van MHC-1 geassocieerd met statine therapie. Neuromusculaire aandoeningen. 17(2) (2007).
5. Kassardijan C, Milone M. Necrotizing autoimmune myopathy. Springer. 3(4) 267-274 (2016).
6. Kassardijan C, Lennon VA, Nora B et al. Klinische kenmerken & behandelingsuitkomsten van Necrotiserende auto-immuun myopathie. JAMA neurology. 72(9) 996-1003 (2015).
7. Ashton C. Necrotiserende auto-immuun myopathie. ACNR. 17(1) (2016).
8. Ngo LQ, Wu AG, Mathew A et al. A case report of Necrotizing myositis presenting as dysphagia and neck swelling. BMC. Ear. Neus. Keel. Disord. 16(7) (2016).
9. Meriggioli MN. Het klinische spectrum van Necrotiserende Autoimmuun Myopathie. Een gemengde zak met vage lijn. JAMA Neurol. 72(9) (2015).
10. Troyanov Y et al. Atorvastatine geïnduceerde necrotiserende auto-immuun myositis, een opkomende dominante entiteit bij patiënten met auto-immuun myositis die zich presenteren met puur polymyositis fenotype. Geneeskunde. 96, 3 (2017).
11. Petiot P, Chourmert A, Hamelin L et al. Necrotiserende auto-immuun myopathieën. Revue. Neurologique. 109, 8-9 (2013).
12. Zong M, Malmstrom V, Ingrid E. Anakinra effecten op T-cellen bij patiënten met refractaire idiopathische inflammatoire myopathieën. Tijdschriften BMJ. Annals of Rheumatic Diseases. 70(2) (2011).