Free Press

Dit hoofdstuk houdt verband met een van de doelstellingen van Sectie C(i) uit de CICM Primary Syllabus van 2017, waarin van de examenkandidaat wordt verwacht dat hij “dosis-effectrelaties van geneesmiddelen definieert en verklaart, inclusief dosis-respons curven met verwijzing naar … potentie en werkzaamheid”. Dit zijn tamelijk fundamentele concepten in de farmacodynamica, en daarom is het des te verbazingwekkender dat deze onderwerpen nooit aan de orde zijn gekomen in het CICM Deel I examen, vooral gezien hoe dol de examinatoren zijn op grafieken, en hoe goed dit onderwerp zich leent voor een viva-examen over de tafels heen.

Omdat Birkett (2009) hier geen uitleg over geeft, valt de eerste prioriteit voor revisie van dit onderwerp op “Basic and Clinical Pharmacology” van Katzung et al. De 14e (elektronische) editie bevat in hoofdstuk 2 (Drug Receptors & pharmacodynamics, van Mark von Zastrow) een paragraaf genaamd “Relationship between drug dose & clinical response”. Afgezien van het breken van de regels van verantwoordelijk gebruik van ampersand, is deze sectie bevredigend voor examenvoorbereidingsdoeleinden. De inhoud ervan wordt gebruikt voor de onderstaande definities. De gouden standaard voor alle farmacologische definities buiten de context van het examen is het International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (Neubig et al, 2003), waarnaar wordt verwezen wanneer de officiële collegeboeken ontoereikend zijn.

Samengevat:

• De potentie is de concentratie (EC50) of dosis (ED50) van een geneesmiddel die nodig is om 50% van het maximale effect van dat geneesmiddel te produceren.
• De werkzaamheid (Emax) is het maximale effect dat van dit geneesmiddel kan worden verwacht (d.w.z.e.
• Intrinsieke activiteit is de maximale werkzaamheid van het geneesmiddel als fractie van de maximale werkzaamheid die wordt teweeggebracht door een volledige agonist van hetzelfde type die onder dezelfde omstandigheden via dezelfde receptoren werkt

Potentie

Volgens Katzung wordt de potentie gedefinieerd als

“…. de concentratie (EC50) of dosis (ED50) van een geneesmiddel die nodig is om 50% van het maximale effect van dat geneesmiddel te bereiken. “

De waarde van de potentie van een geneesmiddel moet worden uitgedrukt in termen van een dosis, d.w.z. in gewichtseenheden. Gezien het primaat van deze bron in de officiële literatuurlijst, zou men moeten aannemen dat dit de evangeliecollege-definitie is voor examendoeleinden. Er zijn ook andere definities mogelijk, die zowel minder omslachtig als minder nauwkeurig zijn. Wikipedia bijvoorbeeld definieert het als “de hoeveelheid die nodig is om een effect van een bepaalde intensiteit te produceren”, wat memorabel kort is, maar erg vaag. Als er al een officiële definitie bestond buiten het kader van de voorbereiding op het primaire CICM-examen, dan zou dat de definitie zijn uit het nomenclatuurdocument van de International Union of Pharmacology (Neubig et al, 2003), die als volgt luidt:

” een uitdrukking van de activiteit van een geneesmiddel, in termen van de concentratie of hoeveelheid die nodig is om een bepaald effect teweeg te brengen.”

Het IUP voegt hieraan toe dat het “een onnauwkeurige term is die altijd nader moet worden gedefinieerd” (bijvoorbeeld in termen van EC50) en klaagt dat de term “soms, ten onrechte, wordt gebruikt om te verwijzen naar het maximaal bereikbare effect”. Deze klachten maken geen deel uit van deze definitie, en zij wordt niet beschreven als een definitie op zich, maar eerder als “voorgesteld gebruik”.

Hoe dan ook. Dit werkt waarschijnlijk beter met een voorbeeld.

• Zowel geneesmiddel A als geneesmiddel B bereiken hetzelfde maximale effect, d.w.z. ze hebben een gelijke werkzaamheid.
• Maar geneesmiddel A bereikt dit effect bij een lagere dosis.
• Dus heeft geneesmiddel A een hogere potentie dan geneesmiddel B.

Relatieve potentie is een variant waarbij men in plaats van eenheden te gebruiken om de dosis te beschrijven die nodig is om een bepaald eindpunt te bereiken, uiteindelijk een verhouding van equivalente doses gebruikt; d.w.z. men zou kunnen zeggen dat geneesmiddel A 100 keer potenter is dan geneesmiddel B omdat het hetzelfde effect bereikt met 1/100e van de dosis.

Efficiëntie

Efficiëntie in Katzung wordt besproken met de term “maximale werkzaamheid” of Emax, en er wordt geen specifieke definitie gegeven (waarschijnlijk omdat dit beter kan worden uitgelegd aan de hand van een voorbeeld). Om nog eens terug te grijpen op de kolom “voorgesteld gebruik” van Neubig et al. (2003), is werkzaamheid

“het begrip… om de mate uit te drukken waarin verschillende agonisten verschillende reacties teweegbrengen, zelfs wanneer ze hetzelfde deel van de receptoren bezetten.”

De definitie is eigenlijk een aanpassing van Stephenson (1956), in het prille begin van de receptortheorie. Stephenson moest het effect van agonistische geneesmiddelen op de weefsels bespreken:

“Verschillende drugs kunnen verschillende capaciteiten hebben om een respons op te wekken en bijgevolg verschillende proporties van de receptoren bezetten bij het produceren van gelijke responsen. Deze eigenschap wordt de werkzaamheid van het geneesmiddel genoemd”.

Het belangrijkste dat men hier moet begrijpen is dat een geneesmiddel, wanneer het de receptor bezet, niet standaard één standaardeenheid van reactie produceert. Het kan een volledige respons geven, of geen respons, of een gedeeltelijke respons. Emax is dus het maximale effect dat van dit geneesmiddel kan worden verwacht; d.w.z. zodra deze omvang van het effect is bereikt, zal het geven van een steeds hogere dosis van het geneesmiddel niet leiden tot een toename van de omvang van het effect.

Dit is uiteraard niet iets dat voor alle geneesmiddelen op uniforme wijze kan worden gemeten (welke eenheden zou u gebruiken?). Maar het is toch mogelijk deze variabele numeriek uit te drukken, als een verhouding tussen de maximale werkzaamheid van het geneesmiddel en de maximale werkzaamheid van een bekende krachtige agonist. Dit wordt de intrinsieke activiteit genoemd, die de altijd wetenschappelijke Internationale Unie voor Farmacologie heeft omgedoopt tot het maximale agonistische effect:

“Het maximale effect dat een agonist, conventioneel of invers, in een bepaald weefsel onder bepaalde experimentele omstandigheden kan teweegbrengen. Het wordt het best uitgedrukt als een fractie van het effect dat wordt teweeggebracht door een volledige agonist van hetzelfde type die onder dezelfde omstandigheden via dezelfde receptoren werkt.”

De IUP benadrukte dat het alleen zinvol is om het maximale effect van een agonist te bespreken in het kader van specifieke experimentele omstandigheden, “omdat maximale effecten sterk afhankelijk zijn van de experimentele omstandigheden, zoals het gebruikte weefsel, het niveau van expressie van de receptor, het type meting dat wordt gebruikt (b.v. IP3 vs. Ca2+, vs. contractie of secretie), en veranderingen in de signaaltransductie-efficiëntie.” Een ander belangrijk punt is dat de term in de klinische context een andere betekenis heeft dan in het farmacologisch laboratorium. In vitro kan een maximale werkzaamheid worden bereikt met een voldoende hoge concentratie van het geneesmiddel, maar in vivo zal de patiënt zeker doodgaan door de bijwerkingen. De maximale werkzaamheid in de klinische setting is derhalve de maximale mate van effect die door redelijke mensen kan worden bereikt bij de intacte levende patiënt. De doeltreffendheid van het geneesmiddel is weer een heel andere zaak

Wederom is dit een van die dingen die gemakkelijker uit te leggen zijn met een grafiek.

Hier bereikt geneesmiddel A een hoger maximaal effect dan geneesmiddel B. Van geneesmiddel A wordt daarom gezegd dat het doeltreffender is.

Hier bereiken geneesmiddel A en geneesmiddel B hetzelfde maximale effect, d.w.z. dat ze even doeltreffend zijn. Geneesmiddel A bereikt dit effect echter bij een lagere dosis (d.w.z. geneesmiddel A heeft een hogere potentie dan geneesmiddel B).

Hier bereiken geneesmiddel A en geneesmiddel B hetzelfde maximale effect, d.w.z. ze hebben een gelijke werkzaamheid. Bij EC50 is geneesmiddel B potenter dan geneesmiddel A. Zowel geneesmiddel A als geneesmiddel B bereiken het maximale effect (Emax) bij dezelfde dosis (d.w.z. ze hebben een gelijke maximale potentie). Geneesmiddel B bereikt dit effect echter met een lagere dosis. Geneesmiddel A heeft echter een steilere dosis-respons curve dan geneesmiddel B – een stijging van EC50 tot Emax wordt bereikt met een relatief kleine dosisverhoging.