Het is bekend dat de infectieuze, verzwakte poliovirusvaccins van Sabin bij een klein aantal ontvangers een aan het vaccin toe te schrijven verlamming kunnen veroorzaken. Het geïnactiveerde vaccin van Salk daarentegen veroorzaakt geen poliomyelitis. Waarom worden de Sabin-vaccins wereldwijd nog steeds gebruikt? Het antwoord op deze vraag vereist een kort bezoek aan de geschiedenis van poliovirusvaccins.
Het geïnactiveerde poliovirusvaccin (IPV) dat door Jonas Salk is ontwikkeld, werd in 1955 toegelaten voor gebruik. Dit vaccin bestaat uit de drie serotypes van het poliovirus waarvan de infectiviteit, maar niet de immunogeniciteit, wordt vernietigd door behandeling met formaline. Wanneer het op de juiste wijze is bereid, veroorzaakt IPV geen poliomyelitis (vroege partijen IPV waren niet voldoende geïnactiveerd, wat leidde tot door vaccinatie veroorzaakte uitbraken van polio, het zogenaamde Cutter-incident). Van 1955 tot 1960 daalde het aantal gevallen van paralytische poliomyelitis in de Verenigde Staten van 20.000 per jaar tot 2.500.
Terwijl het vaccin van Salk in ontwikkeling was, streefden verschillende onderzoekers de productie van besmettelijke, verzwakte vaccins na als een alternatief. De doeltreffendheid van deze aanpak werd aangetoond door Max Theiler, die in 1937 een verzwakt vaccin tegen het gele-koortsvirus had gemaakt door het virulente virus in laboratoriummuizen te laten passeren. Na vele passages veroorzaakte het virus geen ziekte meer bij de mens, maar het vermenigvuldigde zich voldoende om een beschermende immuniteit teweeg te brengen. Albert Sabin maakte gebruik van deze waarnemingen en ontwikkelde verzwakte versies van de drie serotypes van het poliovirus door virulente virussen in verschillende dieren en cellen te laten passeren. In tegenstelling tot het vaccin tegen gele koorts van Theiler, dat werd geïnjecteerd, waren de poliovirusvaccins van Sabin ontworpen om oraal te worden ingenomen – vandaar de naam oraal poliovirusvaccin (OPV). Net als bij een natuurlijke poliovirusinfectie zouden Sabins vaccins zich in het darmkanaal vermenigvuldigen en daar en in de bloedbaan een beschermende immuniteit opwekken.
Sabin begon in 1954 met het testen van zijn verzwakte vaccins op mensen. Tegen 1957 waren er aanwijzingen dat het virus dat aan vrijwilligers werd gevoerd, niet hetzelfde was als het virus dat in de feces werd uitgescheiden. Zoals Sabin schrijft:
Het was echter duidelijk dat, net als bij de jongvolwassen vrijwilligers, het virus in sommige ontlastingmonsters een grotere neurovirulentie had dan het virus dat oorspronkelijk was ingeslikt bij proeven met apen.
Wat Sabin niet wist, was of de verandering in neurovirulentie van zijn vaccinstammen een bedreiging vormde voor de ontvangers van het vaccin en hun contacten, een vraag die alleen kon worden beantwoord door het uitvoeren van grotere klinische proeven. Velen waren van mening dat dergelijke studies niet gerechtvaardigd waren, vooral gezien het succes van IPV bij het terugdringen van het aantal gevallen van paralytica. Sabin merkt op dat zijn vriend Tom Rivers, vaak de vader van de Amerikaanse virologie genoemd, hem zei ‘de grote partijen OPV die ik had klaargemaakt in een geschikt riool te gooien’.
Ondanks het verzet tegen het verder testen van OPV in de VS, hadden anderen een andere mening. Een internationaal comité van de Wereldgezondheidsorganisatie beval in 1957 aan om grotere proeven met OPV in verschillende landen uit te voeren. Sabins vaccin type 2 werd aan 200.000 kinderen toegediend tijdens een uitbraak van polio in Singapore in 1958, en vervolgonderzoek bracht geen veiligheidsproblemen aan het licht. In Tsjechoslowakije kregen 140.000 kinderen OPV en latere studies toonden aan dat het virus zich verspreidde onder niet-geïmminiseerde contacten maar geen ziekte veroorzaakte.
Misschien wel de belangrijkste cijfers kwamen van proeven met OPV in de Sovjet-Unie. Sabin was in Rusland geboren en had nauwe contacten met Sovjet virologen, waaronder Mikhail Chumakov, directeur van het Poliomyelitis Onderzoeksinstituut in Moskou. Chumakov was niet tevreden met de resultaten van de IPV-proeven in zijn land en vroeg Sabin om hem OPV te sturen om te testen. Tegen het einde van 1959 hadden bijna 15.000.000 mensen OPV gekregen in verschillende delen van de Sovjet-Unie zonder duidelijke neveneffecten. Dorothy Horstmann, een bekende viroloog aan de Yale Universiteit, werd naar de Sovjet Unie gestuurd om de resultaten van de proeven te evalueren. Horstmann schrijft:
Het was duidelijk dat de proeven zorgvuldig waren uitgevoerd, en de resultaten werden nauwgezet gevolgd in het laboratorium en in het veld. Tegen medio 1960 hadden ongeveer 100 miljoen mensen in de Sovjet-Unie, Tsjecho-Slowakije en Oost-Duitsland de Sabin-stammen gekregen. Van groot belang was de demonstratie dat het vaccin veilig was, niet alleen voor de ontvangers, maar ook voor de grote aantallen ongevaccineerde vatbaren die als contacten van de vaccins blootgesteld moeten zijn geweest.
De resultaten van deze proeven in de Sovjet-Unie overtuigden functionarissen in de VS en andere landen om klinische proeven met OPV uit te voeren. In Japan, Israël, Chili en andere landen bleek OPV zeer effectief te zijn bij het beëindigen van epidemieën van poliomyelitis. In het licht van deze bevindingen werden alle drie de OPV-stammen van Sabin goedgekeurd voor gebruik in de VS, en in 1961-62 vervingen zij IPV voor routine-immunisatie tegen poliomyelitis.
Zodra OPV werd gebruikt in massa-immunisaties in de VS, werden gevallen van met het vaccin geassocieerde verlamming beschreven. Aanvankelijk keurde Sabin deze bevindingen af, met het argument dat de tijdelijke associatie van verlamming met de toediening van het vaccin niet voldoende was om OPV te beschuldigen. Hij suggereerde dat de waargenomen verlamming werd veroorzaakt door wild-type virussen, niet door zijn vaccinstammen.
Een doorbraak in ons begrip van vaccin-geassocieerde verlamming kwam in het begin van de jaren ’80 toen de recent ontwikkelde DNA-sequencing methoden werden gebruikt om de nucleotide-sequenties te bepalen van de genomen van het Sabin type 3 vaccin, het neurovirulente virus waarvan het was afgeleid, en een virus dat was geïsoleerd uit een kind dat verlamming had ontwikkeld na toediening van OPV. De resultaten gaven voor het eerst een opsomming van de mutaties die het Sabin-vaccin onderscheiden van zijn neurovirulente ouder. Belangrijker is dat de genoomsequentie van het vaccin-geassocieerde isolaat aantoonde dat het was afgeleid van het Sabin-vaccin en geen wild-type poliovirus was.
We begrijpen nu dat iedere ontvanger van OPV binnen enkele dagen virussen uitscheidt die neurovirulenter zijn dan de vaccinstammen. Deze evolutie vindt plaats omdat tijdens de replicatie van de OPV-stammen in de menselijke darm, het viraal genoom mutatie en recombinatie ondergaat die de verzwakkende mutaties elimineren die Sabin zo zorgvuldig selecteerde door passage in verschillende gastheren.
Van 1961 tot 1989 waren er in de Verenigde Staten gemiddeld 9 gevallen (range, 1-25 gevallen) van met vaccinatie geassocieerde paralytische poliomyelitis (VAPP) bij ontvangers van het vaccin of hun contacten, of 1 geval van VAPP per 2,9 miljoen verspreide doses OPV (geïllustreerd). Gezien deze ernstige bijwerking werd het gebruik van OPV verscheidene malen geëvalueerd door het Institute of Medicine, de Centers for Disease Control and Prevention en het Advisory Committee on Immunization Practices. Telkens werd besloten dat de risico’s verbonden aan het gebruik van OPV de gevallen van VAPP rechtvaardigden. Men geloofde dat een overschakeling op IPV zou leiden tot uitbraken van poliomyelitis, omdat: OPV was beter dan IPV in het beschermen van niet-geïmmuniseerde ontvangers; de noodzaak om IPV te injecteren zou leiden tot verminderde therapietrouw; en van IPV was bekend dat het minder beschermende mucosale immuniteit induceert dan OPV.
Nadat de WHO in 1988 begon met haar poliovirus uitroeiingsinitiatief, nam het risico van poliovirus import in de VS langzaam af totdat het erg moeilijk werd om routinematig gebruik van OPV te rechtvaardigen. In 1996 besloot de Adviescommissie voor immunisatiepraktijken dat de VS zouden overschakelen op IPV en tegen 2000 had IPV OPV vervangen voor de routinepreventie van poliomyelitis. Als gevolg daarvan is VAPP in de VS geëlimineerd.
OPV wordt nog steeds gebruikt in massa-immunisatiecampagnes voor het poliovirusuitroeiingsprogramma van de WHO, omdat het effectief is in het elimineren van wilde poliovirussen, en gemakkelijk toe te dienen is. Een gevolg hiervan is dat neurovirulente, van het vaccin afgeleide poliovirussen (VDPV) worden uitgescheiden door geïmmuniseerde kinderen. Deze VDPV’s hebben uitbraken van poliomyelitis veroorzaakt in gebieden waar de vaccinatiegraad is gedaald. Omdat VDPV’s een bedreiging vormen voor de uitroeiingscampagne, heeft de WHO een wereldwijde overgang naar OPV aanbevolen. Zodra het gebruik van OPV is geëlimineerd, moet zorgvuldige omgevingsbewaking worden voortgezet om ervoor te zorgen dat VDPV’s niet langer aanwezig zijn voordat de immunisatie wordt gestaakt, een doel na de uitroeiing van poliomyelitis.
Als viroloog die zich bezighoudt met poliovirus-neurovirulentie, heb ik het vaccinverhaal gevolgd sinds ik in 1979 in het veld kwam. Ik heb nooit begrepen waarom er geen gevallen van VAPP werden waargenomen in de enorme OPV-proeven die in de Sovjet-Unie werden uitgevoerd. Als er tijdens deze proeven VAPP was vastgesteld, zou OPV in de VS misschien geen vergunning hebben gekregen. Het wereldwijde gebruik van OPV heeft geleid tot een bijna wereldwijde uitroeiing van paralytische poliomyelitis. Zou het exclusieve gebruik van IPV ons op hetzelfde punt hebben gebracht, zonder de betreurenswaardige gevallen van verlamming als gevolg van het vaccin? Ik ben er niet zeker van dat we het antwoord ooit zullen weten.
Update: Nog in 1997 betoogde DA Henderson, architect van de pokkenuitroeiing, dat de ontwikkelde landen geen IPV zouden moeten gebruiken, omdat dit “impliceert dat men de mogelijkheid van aanzienlijke straffen aanvaardt, terwijl men een reeds uiterst gering risico van met vaccinatie geassocieerde paralytische ziekte vermindert, maar niet elimineert”.