DMD é a forma mais comum de distrofia muscular, uma doença que leva à fraqueza progressiva e eventual perda dos músculos esqueléticos e cardíacos. Ocorre em 16 dos 100.000 nascimentos masculinos nos EUA. As pessoas com a doença exibem falta de jeito e fraqueza na primeira infância e tipicamente precisam de cadeiras de rodas quando chegam à adolescência. A esperança média de vida é de 26,
Apesar de pesquisas anteriores terem revelado o papel crucial desempenhado por uma enzima chamada MKP5 no desenvolvimento da DMD, tornando-a um alvo promissor para um possível tratamento, os cientistas durante décadas foram incapazes de perturbar esta família de enzimas, conhecidas como proteínas tirosina fosfatases, no local “ativo” das enzimas onde ocorrem as reações químicas.
No novo estudo, Anton Bennett, o Professor de Farmacologia Dorys McConnell Duberg e professor de medicina comparativa, e a sua equipa examinou mais de 162.000 compostos. Eles identificaram um composto molecular que bloqueou a atividade da enzima ligando-se a um local alérgico previamente desconhecido — um ponto próximo ao local ativo da enzima.
“Houve muitas tentativas de projetar inibidores para esta família de enzimas, mas esses compostos falharam em produzir as propriedades certas”, disse Bennett. “Até agora, a família de enzimas tem sido considerada ‘não combatível'”.
Ao visar o local alostérico do MKP5 em vez disso, ele disse: “Descobrimos um excelente ponto de partida para o desenvolvimento de drogas que contornaram os problemas anteriores”.
Os pesquisadores testaram seu composto em células musculares e descobriram que ele inibiu com sucesso a atividade do MKP5, sugerindo uma nova e promissora estratégia terapêutica para o tratamento da DMD.
A pesquisa foi apoiada por uma bolsa dos Institutos Nacionais de Saúde através do Instituto Nacional de Artrite e Doenças Musculoesqueléticas e Cutâneas, bem como pelo Fundo Blavatnik para Inovação em Yale, que anualmente apresenta prêmios para apoiar as descobertas mais promissoras da ciência da vida da faculdade de Yale.
Bennett disse que o financiamento da Blavatnik, que é administrado pelo Escritório de Pesquisa Cooperativa de Yale, foi fundamental para fazer avançar a pesquisa. “Isso resultou em uma licença com uma grande empresa farmacêutica”, disse ele, “e esperamos que eles avancem rapidamente com o desenvolvimento do novo tratamento”.
A descoberta tem implicações muito além da distrofia muscular, acrescentou ele. Os pesquisadores demonstraram que a enzima MKP5 está amplamente implicada na fibrose, ou acúmulo de tecido cicatricial, uma condição que contribui para quase um terço das mortes naturais em todo o mundo.
“A fibrose está envolvida no estágio final da morte de muitos tecidos, incluindo fígado, pulmão e músculo”, disse Bennett. “Acreditamos que esta enzima poderia ser um alvo mais amplo para a doença do tecido fibrótico”.”
A equipe de pesquisa de Yale incluiu Naftali Kaminski, o professor de medicina interna da Boehringer-Ingelheim e chefe de medicina pulmonar, cuidados críticos e do sono; Jonathan Ellman, o professor Eugene Higgins de química e professor de farmacologia; Karen Anderson, professora de farmacologia e de biofísica molecular e bioquímica; Elias Lolis, professor de farmacologia; Zachary Gannam, estudante de pós-graduação em farmacologia; Kisuk Min, pós-doutorando; Shanelle Shillingford, estudante de pós-graduação em química; Lei Zhang, associada de pesquisa em farmacologia; e o Centro Yale para a Descoberta Molecular.