Summary
Dois antagonistas dos receptores de leucotrieno, montelukast e zafirlukast, foram aprovados para uso na Austrália. Estes medicamentos oferecem um grau de protecção contra o desafio dos antigénios e o broncoespasmo induzido pelo exercício. Eles são particularmente eficazes para pacientes com asma que são sensíveis à aspirina. Embora o uso regular possa controlar a asma, não são mais eficazes do que 400 microgramas/dia de dipropionato de beclomethasona. Montelukast e zafirlukast são preparações orais. Podem ser úteis para pacientes que preferem comprimidos ou não toleram a beclometasona inalada devido aos efeitos adversos locais.
Introdução
A descoberta de uma substância de reacção lenta (SRS) foi feita no Walter and Eliza Hall Institute em Melbourne em 1938. Foram necessários 60 anos de investigação, desenvolvimento de medicamentos e ensaios clínicos para identificar medicamentos anti-leucotrienos clinicamente úteis. Duas dessas drogas (montelukast e zafirlukast) foram recentemente aprovadas para uso na Austrália.
Tipos de drogas anti-leucotrieno
Quatro classes de drogas que interferem com a síntese ou atividade do leucotrieno foram desenvolvidas. Até o momento, não foram observadas diferenças clínicas significativas entre as drogas dessas classes, portanto o termo antileucotrieno foi cunhado para esses compostos.
Os inibidores da 5-lipoxigenase bloqueiam a atividade da 5-lipoxigenase. Os inibidores da proteína ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) deslocam o ácido araquidônico do seu local de ligação na molécula FLAP e impedem que este substrato seja apresentado à 5-lipoxigenase. Estas duas classes de drogas bloqueiam a síntese tanto de cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) como de LTB4. A terceira classe de drogas (à qual pertencem as drogas atualmente disponíveis na Austrália) são os antagonistas dos receptores de cisteinil leucotrieno. A quarta classe são os antagonistas dos receptores LTB4.
Eficácia no desafio agudo
Broncoconstrição induzida por LTD4
Em um estudo de asmáticos leves, um desvio de 10 vezes na curva dose-resposta do LTD4 foi evidente 12 horas após uma dose oral de 40 mg de zafirlukast. Ou seja, doses maiores de LTD4 foram necessárias para induzir broncoespasmo porque o zafirlukast bloqueou a resposta broncoconstritora ao LTD4. Os pacientes que tinham maiores concentrações plasmáticas do medicamento às 12 horas tiveram maiores deslocamentos nas curvas dose-resposta do que os pacientes com menores concentrações plasmáticas. Uma resposta similar foi observada em estudos de montelukast.
Desafio do exercício
Asma induzida pelo exercício é parcialmente inibida por drogas anti-leucotrieno. Zafirlukast, 20 mg tomados oralmente duas horas antes do exercício, teve eficácia variável, variando de proteção completa em alguns indivíduos até pouca ou nenhuma proteção em outros. A média máxima de queda no VEF1 após o exercício foi de 36% para placebo e 21,6% para zafirlukast. Montelukast (10-50 mg) melhorou a asma quando o desafio do exercício foi realizado no final do intervalo de dosagem uma vez por dia, imediatamente antes da dose seguinte. O efeito protetor dos antileucotrienos é menor que o dos beta agonistas inalados, que abolem a asma induzida pelo exercício na maioria dos pacientes.
Desafio com antígenos
Um desafio com antígenos inalados causa uma resposta asmática precoce, atingindo um pico de 15 minutos com recuperação na hora seguinte ou assim. Em cerca de 50% dos pacientes, esta resposta asmática precoce é seguida após 6-8 horas por uma resposta asmática tardia. Esta reacção tardia é acompanhada por inchaço da parede das vias aéreas e infiltração por células inflamatórias, juntamente com o aumento da resposta das vias aéreas à metacolina e à histamina (ou seja, aumento da reactividade das vias aéreas).
Zafirlukast (40 mg) dado duas horas antes do desafio antigénico atenua a resposta precoce em 80% e a resposta tardia em 50%. Reduz parcialmente o aumento associado da reatividade das vias aéreas 6 horas após o desafio. Em outro estudo, uma única dose oral de 40 mg de zafirlukast reduziu a resposta ao alergênio inalado do gato em comparação ao placebo.
Existiu uma variabilidade considerável entre os pacientes nestes estudos. Esta variabilidade na eficácia provavelmente não se deve a diferenças farmacocinéticas. Pode haver heterogeneidade na importância relativa dos leucotrienos na patogénese da asma em diferentes pessoas.
alguns estudos utilizaram um broncoscópio para fornecer um desafio alergénico a um segmento pulmonar. Os pacientes tomaram zafirlukast 20 mg duas vezes ao dia durante 5 dias antes do desafio. O líquido brônquico foi então recolhido 5 minutos e 48 horas após o desafio do antígeno. Após 5 minutos, não houve diferenças estatisticamente significativas, na contagem de células no fluido de lavagem bronco-alveolar, entre o zafirlukast e o placebo. Em 48 horas, as contagens de basófilos e linfócitos e as concentrações de histamina foram reduzidas nos pacientes aos quais foi administrado zafirlukast. Estudos deste tipo fornecem evidência direta de que a administração oral de drogas anti-leucotrieno reduz a magnitude da resposta inflamatória do pulmão a um desafio antigênico.
Hiper reatividade aérea
Hiper reatividade induzida por alergênio pode ser um mecanismo importante na continuação dos sintomas e na progressão da doença. A capacidade dos medicamentos para prevenir este efeito seria um componente importante da terapia medicamentosa a longo prazo. Zafirlukast foi encontrado para atenuar o aumento da hiper-reactividade induzida pelo antígeno, mas estudos semelhantes com montelukast não foram relatados. O tratamento oral com pranlukast (não disponível na Austrália) durante 5 dias também atenua a hiper-reactividade induzida pelo alergénio sugerindo que este é um efeito de classe.
Roteiros de administração
A maior parte das terapias da asma actualmente disponíveis são inaladas. Isto fornece os medicamentos de forma mais eficaz para os locais alvo no pulmão e reduz o risco de actividade sistémica. A via inalatória de administração tem alguns problemas, particularmente com o não cumprimento ou a técnica inalatória deficiente. Montelukast e zafirlukast foram desenvolvidos como formulações orais, em grande parte devido à preferência dos pacientes por este tipo de medicamento nos dois maiores mercados mundiais de asma, os EUA e o Japão. Enquanto os comprimidos eliminam o problema da administração de dose variável devido à técnica inalatória deficiente, sua biodisponibilidade sistêmica pode aumentar o risco de eventos adversos.
Farmacocinética
Zafirlukast é bem absorvido com uma biodisponibilidade oral média de 80%. O pico de concentração plasmática é atingido em 2-3 horas e a meia-vida plasmática é de aproximadamente 10 horas. Montelukast tem uma biodisponibilidade oral média de aproximadamente 65%. O pico de concentração plasmática é alcançado por 2-3 horas e a meia-vida plasmática é de 5-6 horas. Ambos os medicamentos sofrem metabolismo hepático a vários produtos que se pensa estarem inactivos.
Uso em asma crónica
Testes clínicos em larga escala estudaram zafirlukast (20 mg duas vezes por dia) em doentes com asma ligeira que requerem tratamento apenas com agonistas beta. Em comparação com placebo, os desfechos relatados pelos pacientes, como escores diurnos de asma, despertares noturnos e uso de beta agonistas, melhoraram com zafirlukast.
Em outro grande ensaio clínico, montelukast 10 mg diários foi comparado com placebo em pacientes que normalmente usavam apenas beta agonistas para a sua asma leve. Neste estudo, houve um aumento no VEF1, qualidade de vida e avaliação global dos pais. Nestes estudos, montelukast diminuiu a contagem de eosinófilos no sangue e na expectoração.
Comparação com outras drogas
Em um estudo comparativo de 13 semanas entre zafirlukast 20 mg duas vezes ao dia e cromoglicato de sódio (1600 microgramas diários), ambas as drogas reduziram a pontuação dos sintomas e melhoraram a função pulmonar em comparação com placebo. A comparação directa com corticosteróides inalatórios mostra que tanto o zafirlukast como o montelukast não são mais potentes que o dipropionato de beclomethasona 400 microgramas diariamente.
A 6 semanas de estudo duplo-cego aleatório em pacientes com asma leve a moderada para tomar dipropionato de beclomethasona 200-250 microgramas ou zafirlukast 20 mg ou 80 mg. Cada medicamento foi tomado duas vezes por dia. Nenhuma das doses de zafirlukast foi tão eficaz como a de dipropionato de beclomethasona. O achado mais revelador neste estudo foi o fato de haver uma proporção significativa de pacientes que não responderam aos corticosteróides inalados e uma proporção semelhante que não respondeu ao zafirlukast. Como havia 3 grupos de tratamento paralelo, não houve cruzamento para determinar se os pacientes que não responderam aos esteróides podem responder aos medicamentos anti-leucotrienos. Tais estudos serão importantes para determinar onde os fármacos anti-leucotrienos se encaixam no tratamento da asma.
Asma sensível à aspirina
Uma pequena minoria de pacientes asmáticos (2-5%) não pode tolerar a aspirina. Pode induzir broncoespasmo, naso-ocular e reacções gastrointestinais. Estes pacientes têm uma produção anormalmente elevada de leucotrieno, medida pelo LTE urinário4. O desafio da aspirina aumenta ainda mais a concentração de LTE4. Vários estudos demonstraram que os medicamentos anti-leucotrienos diminuem a resposta broncoconstritora em pacientes com asma sensível à aspirina.
Efeito de sparing do esteróide
Num ensaio aleatório, duplo-cego e placebo-controlado de 79 pacientes com asma que requerem beclometasona inalada (1500 microgramas diários ou mais), a dose inalada de dipropionato de beclometasona foi reduzida pela metade. Os pacientes foram então randomizados para tomar pranlukast (não disponível na Austrália) ou placebo durante 6 semanas.1 No grupo de placebo, houve uma diminuição no VEF1 e nos picos de fluxo de manhã e à noite. Em contraste, estas medidas permaneceram acima dos valores de base (aqueles registrados antes da randomização) nos pacientes que tomaram pranlukast. O uso deste antagonista do receptor de leucotrieno permitiu uma redução nos corticosteróides inalatórios.
Em outro estudo, pacientes com asma estável tratados com 400-750 microgramas de dipropionato de beclomethasona foram randomizados para tratamento com zafirlukast 20 mg duas vezes ao dia ou placebo. Tanto o placebo como o grupo tratado foram capazes de reduzir a dose de corticosteróides inalados sem perda do controle da asma. Não houve diferença estatística entre os grupos em relação aos sintomas diurnos, uso diário de beta2 agonista ou fluxos máximos matinais no final do estudo.
Efeitos adversos
Montelukast tem sido geralmente bem tolerado em estudos clínicos. Os efeitos adversos que têm sido relatados com mais frequência do que placebo nestes ensaios clínicos incluem dor abdominal e dor de cabeça. O Zafirlukast pode causar interacções medicamentosas porque inibe o citocromo P450, por exemplo, doses de warfarina podem precisar de ser reduzidas. Tanto a eritromicina como a teofilina reduzem as concentrações plasmáticas de zafirlukast em aproximadamente 30-40%.
Ocorreu uma doença rara chamada síndrome de Churg Strauss em 8 pacientes tratados com zafirlukast.2 Caracteriza-se por eosinofilia sanguínea e infiltração eosinofílica de vários órgãos, incluindo pele e pulmão. O mecanismo preciso para este fenômeno não é claro, mas foi proposto que os pacientes tinham uma desordem eosinofílica primária que foi desmascarada pela cessação (ou redução em um caso) dos corticosteróides quando os pacientes começaram o tratamento com zafirlukast. A vigilância é necessária para determinar se esta síndrome ocorre com outros medicamentos anti-leucotrienos.
Onde os medicamentos anti-leucotrienos se encaixam?
A maioria dos ensaios que demonstram a eficácia clínica dos medicamentos anti-leucotrienos tem estudado pacientes com asma leve, necessitando apenas de agonistas beta2. Nestes pacientes, os medicamentos não são mais eficazes do que 400 microgramas de dipropionato de beclomethasona.3 Os medicamentos anti-leucotrieno podem ter um papel em pacientes cuja asma seria controlada com doses modestas de corticosteróides inalados, se eles não fossem capazes de tolerar os efeitos adversos locais. Os medicamentos orais também podem ser úteis em pacientes que não cumpram com os dispositivos inalatórios ou que tenham dificuldade em usar um inalador. Os medicamentos orais também podem ser úteis em crianças, embora nem o montelukast nem o zafirlukast estejam actualmente aprovados na Austrália para uso em crianças com menos de 6 anos de idade. As evidências atuais sugerem que as drogas anti-leucotrieno são provavelmente eficazes em alguns indivíduos cuja asma é muito mais dependente da geração de leucotrieno do que outros, por exemplo, asma sensível à aspirina.
É prematuro afirmar que as drogas anti-leucotrieno são genuinamente “poupadores de esteróides”. Se os ensaios clínicos para abordar especificamente esta questão mostram que este é o caso, então estas drogas poderiam ser utilizadas de uma forma semelhante aos agonistas beta de acção prolongada para limitar a dose de corticosteróides inalados.
Na Austrália, temos uma tradição de prescrever medicamentos inalados para o tratamento da asma. Com o advento dos medicamentos anti-leucotrienos oralmente eficazes, temos agora uma abordagem alternativa para prescrever terapia regular. Ao prescrever estes medicamentos, devemos estar atentos à possibilidade de interacções medicamentosas porque o zafirlukast tem o potencial de afectar (ou ser afectado por) o metabolismo hepático de vários outros medicamentos.
Pontos-chave
Antagonistas do receptor de leucotrieno são:
- não mais eficaz que a beclomethasona 400 microgramas por dia
- não mais eficaz que os beta-agonistas na prevenção da asma induzida pelo exercício
- provavelmente útil na asma sensível à aspirina
- indicado para pacientes que não podem tomar esteróides inalados