NEUROTRANSMITTER RECEPTOR AND TRANSPORTERS IN SCHIZOPHRENIA
Um dos principais componentes dos estudos usando tecido do SNC post-mortem tem sido direcionado para a compreensão do papel dos receptores neurotransmissores e transportadores na patologia da esquizofrenia. Isso porque esses locais são passíveis de manipulação por agentes terapêuticos e, em muitos casos, são os locais de ação de drogas com atividade antipsicótica comprovada.1 Além disso, são principalmente as observações neurofarmacológicas com uso de drogas que visam receptores neurotransmissores e transportadores que têm sustentado a formulação de hipóteses sobre a patologia da esquizofrenia.2 Essas hipóteses têm implicado os sistemas dopaminérgico, serotonérgico, colinérgico, glutamatérgico ou ácido gama-aminobutírico (GABA)ergico na patologia da esquizofrenia.
Estudos sobre os sistemas dopaminérgicos
Os achados de que drogas antipsicóticas são antagonistas dos receptores de dopamina D2 e que os agonistas dos receptores de dopamina podem causar ou exacerbar psicoses têm sustentado a hipótese de longo prazo da dopamina da esquizofrenia.2 Esta hipótese propõe que as vias dopaminérgicas hiperactivas no SNC são centrais para a patologia da doença. Trabalhos recentes sobre os sistemas dopaminérgicos, usando tecido pós-morte, têm focado principalmente os níveis de mRNA para os diferentes receptores dopaminérgicos no córtex dos sujeitos com esquizofrenia. Assim, um estudo relatou um aumento do mRNA para o receptor de dopamina D2 no córtex frontal de sujeitos com esquizofrenia3. Esse achado, juntamente com o relato de um aumento do mRNA para o receptor de dopamina D4 no córtex mas não caudado de sujeitos com esquizofrenia4, sugere que pode haver anormalidades na expressão dos receptores corticais de dopamina associados à doença. Infelizmente, a falta de radioligandas específicas para os receptores de dopamina D4 e D2longer significa que não é possível determinar se essas alterações nos níveis de expressão resultaram em alterações na proteína receptora no córtex de sujeitos com esquizofrenia. Isso é importante, pois parece não haver alteração na densidade dos receptores globais de dopamina D2 ou dopamina D1 no córtex frontal de sujeitos com esquizofrenia.5
Estudos sobre os sistemas serotonérgicos
Tem havido uma aceitação crescente de que drogas antipsicóticas que se ligam tanto à família de receptores do tipo dopamina D2 quanto ao receptor de serotonina (5HT)2A têm melhorado os resultados clínicos.6 Isso significa que uma atenção crescente tem sido dada ao status dos marcadores serotonérgicos no tecido postmortem de sujeitos com esquizofrenia. Há agora vários relatos de uma diminuição da densidade dos receptores corticais 5HT2A na esquizofrenia (para revisão veja Dean7), uma alteração que não é parte de uma alteração generalizada dos marcadores serotonérgicos no córtex frontal dos sujeitos com esquizofrenia.8 Cada vez mais, evidências sugerem que a diminuição dos receptores corticais 5HT2A na esquizofrenia está relacionada, pelo menos em parte, à patologia da doença, ao invés de um efeito do tratamento medicamentoso durante a vida. Essas evidências incluem o fato de que as alterações nos receptores 5HT2A no córtex a partir de humanos e ratos tratados com os mesmos medicamentos antipsicóticos não se casam,9 que os níveis de mRNA para os receptores 5HT2A só diminuem no córtex pré-frontal a partir de indivíduos não tratados com medicamentos antipsicóticos durante seis meses antes da morte10 e que os receptores corticais 5HT2A não são alterados em indivíduos com distúrbio bipolar recebendo medicamentos antipsicóticos até a morte.11 Entretanto, concluindo que todas as alterações nos receptores 5HT2A no tecido pós-morte de sujeitos com esquizofrenia estão relacionadas com a patologia da doença, é necessário temperar pela observação de que, no planum temporale, alterações complexas na densidade dos receptores 5HT2A parecem ter surgido devido aos efeitos tanto patológicos quanto antipsicóticos das drogas.12
Seria previsível que se o receptor 5HT2A fosse central para a patologia da esquizofrenia haveria uma associação entre uma mutação específica no gene para o receptor 5HT2A e a doença. Usando DNA do tecido periférico, vários estudos sugeriram que mutações no gene para o receptor 5HT2A estão associadas à esquizofrenia.13 Em contraste, estudos usando tecido obtido após a morte não mostraram associação entre mutações específicas no gene para o receptor 5HT2A com esquizofrenia ou com a densidade do receptor no córtex.14,15 Portanto, os dados do tecido postmortem não favorecem o argumento de que as mutações no receptor 5HT2A estão associadas à esquizofrenia ou modulam os níveis do receptor no córtex humano. Portanto, esforços adicionais são necessários para identificar o mecanismo que reduziu a densidade dos receptores 5HT2A corticais na esquizofrenia.
Estudos sobre os sistemas colinérgicos
Um crescente entendimento de que aberrações nas funções do SNC que são moduladas pelo sistema colinérgico podem causar alguns dos sintomas da esquizofrenia levou à sugestão de que mudanças neste sistema devem envolver a patologia da doença.16 Em particular, estudos recentes têm focado os receptores através dos quais a acetilcolina pode exercer seus efeitos no SNC, que estão divididos em duas grandes famílias, os receptores nicotínicos e os receptores muscarínicos.17 Os receptores podem ser delineados pela sua capacidade de ligar a nicotina e a muscarina respectivamente e têm modos de ação diferentes; os receptores nicotínicos são canais de íons fechados e os receptores muscarínicos são ligados à proteína G.
As questões fundamentais que afetam o estudo dos receptores nicotínicos no tecido pós-morte são que a inalação de nicotina aumenta os níveis dos receptores nicotínicos18 e há um aumento do nível de autoadministração de nicotina na esquizofrenia.19 No entanto, níveis menores de receptores nicotínicos têm sido relatados no hipocampo, córtex e caudato de sujeitos com esquizofrenia,18 o que parece ser, portanto, um efeito independente da autoadministração de nicotina. Em outro estudo do caudato, uma diminuição nos receptores nicotínicos foi relatada na esquizofrenia, apesar dos níveis aumentados dos receptores estarem presentes nos tecidos de indivíduos controle que tinham histórico de tabagismo.20 Um estudo relatou níveis de receptores nicotínicos no estriato de um grupo de idosos esquizofrênicos que receberam tratamento de longo prazo com drogas antipsicóticas para estarem acima dos níveis nos tecidos do grupo controle como um todo, e membros desse grupo que tinham histórico de tabagismo.21 Os dados deste estudo podem indicar que o tratamento com drogas antipsicóticas a longo prazo aumenta os níveis de receptores de nicotina, ou que pode haver um efeito do aumento do fumo em sujeitos com esquizofrenia. A ausência de um aumento nos receptores nicotínicos nos tecidos de ratos tratados por seis semanas com o haloperidol da droga antipsicótica argumentaria contra tais tratamentos aumentando os mesmos receptores no tecido humano.18 Em resumo, enquanto o peso dos dados atuais apóia o argumento de que há uma diminuição nos receptores nicotínicos no SNC de sujeitos com esquizofrenia, o significado patológico do achado precisa ser elucidado. Entretanto, este achado adicionaria credibilidade à sugestão de que sujeitos com esquizofrenia podem se auto medicar com nicotina para aliviar sintomas causados por anormalidades nas vias relacionadas à nicotina associadas à doença.
Um dos maiores impedimentos ao estudo dos receptores muscarínicos no SNC humano tem sido a falta de radioligandas específicas dos receptores. Entretanto, com o uso de radioligandas seletivas e agentes de deslocamento é agora possível estudar a densidade de combinações de receptores muscarínicos no tecido pós-morte do SNC. Usando esta abordagem, uma diminuição nos receptores muscarínicos1/4 (M1/4) tem sido relatada nos putamen22 e hipocampo23 caudados de sujeitos com esquizofrenia. A mudança nos receptores M1/4 no caudato não foi acompanhada por uma mudança no mRNA codificando o receptor M1 no tecido dos mesmos doadores.24 Isso poderia indicar que a diminuição da ligação radioligandria foi devida a uma mudança na densidade apenas do receptor M4 ou que a diminuição da proteína receptora não foi acompanhada por uma mudança nos níveis de mRNA daquele receptor.
Usando uma abordagem semelhante, uma diminuição dos receptores M2/4 também foi relatada no caudato-putamen na esquizofrenia.25 Significativamente, o mRNA para o receptor M2 estava ausente, ou presente em níveis muito baixos, no caudato-putamen dos indivíduos usados no estudo M2/4 radioligand.24 Uma conclusão que pode ser tirada desses dados é que não há receptores M2 no caudato-putamen humano e, portanto, a diminuição na ligação radioligand foi apenas devido a uma diminuição nos receptores M4. Esta proposta estaria de acordo com um possível resultado do estudo da ligação dos receptores M1/4 no caudato-putamen. Alternativamente, os receptores M2 poderiam estar presentes em neurônios inervantes (daí a ausência do mRNA, pois os corpos celulares contendo o mRNA não estariam presentes no caudato-putamen). Se este for o caso, então isto seria uma evidência para apoiar o argumento de que os receptores M2 atuam como autorreceptores no caudato-putamen e que os receptores M2 ou M4 poderiam ser diminuídos no caudato-putamen de sujeitos com esquizofrenia.
Estudos sobre os sistemas glutamátricos
A capacidade da fencyclidina, um bloqueador de canal iônico receptor de glutamato, de induzir ou exacerbar uma psicoses tipo esquizofrênica, tem sido central para as hipóteses de que a função glutamátrica alterada está envolvida na patologia da esquizofrenia.26 Isso levou a uma extensa investigação de marcadores glutamato-estratégicos no tecido pós-morte do SNC de sujeitos com esquizofrenia. Existem duas grandes famílias de receptores de glutamato. Uma família é um grupo de receptores de glutamato ionotrópicos composto pelo N-metil-d-aspartato (NMDA), o α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA) e os receptores de kainato. Todos estes receptores são compostos por uma combinação de subunidades específicas,27 que se montam na membrana para formar canais condutores de catiões. As outras famílias de receptores são conhecidas como os receptores metabótropicos e são receptores acoplados à proteína G.28
Devido à ausência de radioligandas para os receptores metabótropicos de glutamato, os estudos têm focado até agora os níveis de codificação de mRNA para os oito diferentes receptores metabótropicos de glutamato (mGluR 1-8).29 Um estudo não relatou nenhuma alteração nos níveis de codificação de mRNA dos oito receptores metabótropicos de glutamato no tálamo de sujeitos com esquizofrenia.29 Outro estudo não relatou nenhuma alteração nos níveis de mRNA codificando os mGluR 3 e 5 nas áreas 9 e 10 de Brodmann, mas mostrou uma diminuição no mRNA para o mGluR 5, mas não para o mGluR 3, na área 11 de Brodmann, de sujeitos com esquizofrenia.28 Esses achados iniciais sugerem que pode haver diferenças regionais discretas nos níveis de receptores metabótropicos no SNC de sujeitos com esquizofrenia.
Como a fencyclidina bloqueia o canal iônico do receptor NMDA, é significativo que esse receptor tenha sido relatado como diminuído na região cornu Ammonis (CA) 3 do hipocampo a partir de sujeitos com esquizofrenia.30 Entretanto, esse achado não foi replicado em um estudo que também falhou em mostrar qualquer alteração importante nos receptores AMPA ou kainato no hipocampo de indivíduos com esquizofrenia.31 O receptor NMDA contém uma série de domínios de ligação funcional e foi sugerido que um desses domínios, o local de ligação da glicina, está diminuído no tálamo de indivíduos com esquizofrenia sem uma alteração na densidade geral do receptor NMDA naquela região.32 Somando-se ao argumento de que o local de ligação da glicina no receptor NMDA pode ser alterado na esquizofrenia, é relatado que o local é aumentado no putamen, mas não caudado ou acumbido do núcleo, a partir de sujeitos com esquizofrenia.33 Como a apresentação diferencial desses sítios de ligação é uma função da montagem da subunidade, esses dados podem sugerir que receptores NMDA contendo diferentes montagens de subunidades estão presentes no SNC de sujeitos com esquizofrenia.
No presente, radioligandas específicas da subunidade receptora do glutamato não estão disponíveis e, portanto, abordagens de ligação não-radioligandas devem ser usadas para abordar a hipótese de desregulação da subunidade receptora do glutamato na esquizofrenia. No estudo que não relatou grandes alterações na densidade dos receptores ionotrópicos no hipocampo de sujeitos com esquizofrenia31, verificou-se que os níveis de mRNA para a subunidade NR1 do receptor NMDA estavam diminuídos no giro dentado de sujeitos com esquizofrenia e tendiam a ser menores (-25%) na região CA3. Em contraste, o mRNA da subunidade NR2B do receptor NMDA foi maior na região CA2 dos sujeitos esquizofrênicos. Estudos no tálamo também relataram níveis menores de mRNA para a subunidade NR1 do receptor NMDA nos núcleos medial dorsomedial e central.32 Além disso, o mRNA para a subunidade NR2B foi menor no núcleo medial central e o mRNA para a subunidade NR2C foi menor nos núcleos medial anterior, dorsomedial, medial lateral e medial central. Este estudo também relatou níveis inferiores de mRNA para a subunidade gluR1 do receptor AMPA no núcleo dorsomedial, sendo detectados níveis inferiores das subunidades gluR1 e gluR3 nos núcleos mediais centrais dos indivíduos com esquizofrenia. Finalmente, o mRNA da subunidade KA2 do receptor de kainato foi diminuído nos núcleos anterior, dorsomedial, dorsal lateral, medial central e ventral do tálamo de sujeitos com esquizofrenia.
Em conclusão, dados atuais sobre receptores ionotrópicos sugerem que há mudanças regionalmente específicas na expressão da subunidade receptora em indivíduos com esquizofrenia. Entretanto, uma questão confusa são os dados de um estudo que sugerem que os níveis de mRNA codificadores das subunidades receptoras do glutamato ionotrópico podem ser afetados pelo tratamento com drogas antipsicóticas.35 Além disso, as alterações nos níveis de codificação de mRNA da subunidade de codificação dos receptores ionotrópicos não estão necessariamente associadas a alterações na ligação de radioligand a esses receptores. Isso levanta a possibilidade de que as mudanças nas taxas de expressão das subunidades receptoras não afetem a densidade dos receptores completamente montados e funcionais e, portanto, podem ser de mínima ou nenhuma conseqüência fisiológica. Estudos adicionais precisarão ser completados para tentar resolver essa hipótese.
Estudos sobre os sistemas GABAergic
Linhas de evidência siderais implicaram o sistema GABAergic na patologia da esquizofrenia, não sendo a menor delas os relatórios que mostram mudanças no receptor GABAA em várias regiões do SNC de sujeitos com esquizofrenia.7 O receptor GABAA pertence aos receptores de canal de íons ligados que são compostos de múltiplas subunidades. O estudo do mRNA codificando as diferentes subunidades ampliou os achados originais sobre a ligação radioligand para mostrar um aumento nos níveis de mRNA codificando a subunidade α-1 do receptor GABAA nas áreas 9 e 10 de Brodmann de sujeitos com esquizofrenia.36 Este estudo também relatou uma diminuição na concentração de GABA e um aumento nos níveis de mRNA codificando o transportador GABA-1. Essas duas descobertas levantam a possibilidade de que um aumento no transportador GABA possa estar resultando em mudanças nos níveis de GABA extracelular e uma subseqüente mudança na expressão do receptor GABAA. Contra esse argumento está o achado de que os níveis absolutos de mRNA para o GABA transporter-1 não foram alterados nas áreas de Brodmann 9 e 10 dos sujeitos com esquizofrenia.37 Entretanto, este estudo encontrou uma diminuição no número de neurônios contendo o GABA transporter-1 nas camadas 1 a 5 no tecido dos sujeitos com esquizofrenia. A consequência de uma perda de neurônios contendo GABA transporter-1 ainda não foi elucidada.
Outros dados para apoiar o argumento de que há mudanças na expressão da subunidade receptora GABAA na esquizofrenia são a constatação de que há uma diminuição acentuada nos níveis de codificação de mRNA para a forma curta da subunidade γ2 do receptor GABAA no córtex pré-frontal da esquizofrenia.38 Esta diminuição não foi acompanhada por uma mudança na codificação do mRNA na forma longa da subunidade receptora. Esses dados parecem acrescentar peso ao argumento de que a expressão e montagem da subunidade receptora GABAA alterada pode ser importante na patologia da esquizofrenia.
Estudos sobre os sistemas canabinoides
O argumento de que os sujeitos podem se auto-medicar com vários compostos pode ser relevante para os achados de um estudo dos receptores de cannabis1 no tecido post-mortem de sujeitos com esquizofrenia.39 Este estudo relatou que os receptores de cannabis1 estavam aumentados no córtex frontal de sujeitos com esquizofrenia, quer os sujeitos tivessem ou não usado cannabis perto da morte. Em contraste, os receptores de cannabis1 foram aumentados no caudato-putamen de indivíduos que usaram cannabis perto da morte, independentemente de terem ou não esquizofrenia. Estes achados podem ser interpretados como dados preliminares para sugerir que o uso de cannabis associado à esquizofrenia pode representar uma forma de auto-medicação. Entretanto, um estudo muito mais extenso do sistema canabinoide no SNC de sujeitos com esquizofrenia é necessário antes que um peso significativo possa ser dado a tal argumento.