Free Press

FARMACOLOGIA CLÍNICA

Mecanismo de Ação

mlodipina

Amlodipina é um bloqueador do canal de cálcio dihidropiridina que inibe o influxo transmembrana de íons de cálcio no músculo liso vascular e no músculo cardíaco. Os dados experimentais sugerem que aamlodipina se liga tanto à dihidropiridina como a locais de ligação da dihidropiridina. Os processos contráteis do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento dos íons de cálcio extracelulares para esses canais de íons específicos. A amlodipina inibe seletivamente o influxo de íons de cálcio nas membranas acrosscelulares, com um efeito maior nas células musculares lisas vasculares do que nas células musculares cardíacas. Efeitos inotrópicos negativos podem ser detectados invitro, mas tais efeitos não têm sido observados em animais intactos nas doses terapêuticas. A concentração sérica de cálcio não é afectada pela amlodipina. Dentro da faixa de pH fisiológico, a amlodipina é um composto ionizado (pKa=8,6), e sua interação cinética com o receptor do canal de cálcio é caracterizada por uma taxa agradável de associação e dissociação com o local de ligação do receptor, resultando em um início gradual do efeito.

Amlodipina é um vasodilatador periféricoarterial que atua diretamente na musculatura lisa vascular para causar indução de resistência vascular periférica e redução da pressão arterial.

Valsartan

Angiotensina II é formada a partir da angiotensina I em uma reação catalisada pela enzima conversora da angiotensina (ACE,kinininase II). A angiotensina II é o principal agente de pressão do sistema terenina-angiotensina, com efeitos que incluem vasoconstrição, estimulação da síntese e liberação de aldosterona, estimulação cardíaca e reabsorção renal de sódio. Valsartan bloqueia o vasoconstritor e os efeitos profiláticos da angiotensina II, bloqueando seletivamente a ligação da angiotensina II ao receptor AT1 em muitos tecidos, como o músculo liso vascular e a glândula adrenal. Sua ação é portanto independente das vias de síntese da angiotensina II.

Existe também um receptor AT2 encontrado em muitos tecidos, mas sabe-se que o AT2 não está associado à homeostase cardiovascular. Valsartanhas tem uma afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para o receptor AT1 do que para o receptorAT2. O aumento dos níveis plasmáticos de angiotensina após o bloco receptor AT1 com valsartan pode estimular o receptor AT2 desbloqueado. Ometabolito primário de valsartan é essencialmente inativo com uma afinidade para o receptor AT1 cerca de um200º do próprio valsartan.

Bloqueio do sistema renina-angiotensina com inibidores da ACE, que inibe a biossíntese da angiotensina II a partir da angiotensina I, é amplamente utilizado no tratamento da hipertensão. Os inibidores da ECA também inibem a degradação da bradicinina, uma reação também catalisada pela ECA. Por não inibir a ECA (cininase II), ela não afeta a resposta à bradicinina. Se esta diferença tem relevância clínica ainda não é conhecida.Valsartan não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais iônicos conhecidos como importantes na regulação cardiovascular.

Bloqueio do receptor de angiotensina II inibe o feedback regulatório então negativo da angiotensina II na secreção de renina, mas o aumento da atividade plasmática de renina e os níveis circulantes de angiotensina II não superam o efeito do valsartan na pressão sanguínea.

Farmacodinâmica

mlodipina

A administração subsequente de doses terapêuticas a pacientes com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação resultando em uma redução da pressão arterial supina e em pé. Estas diminuições da pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa da frequência cardíaca ou dos níveis de catecolaminas plasmáticas com dosagem crónica. Embora a administração intravenosa aguda de amlodipina diminua a pressão arterial e aumente os estudos inhemodinâmicos da freqüência cardíaca de pacientes com angina crônica estável, a administração oral crônica de amlodipina em ensaios clínicos não levou a alterações clinicamente significativas na freqüência cardíaca ou na pressão arterial em pacientes normotensos com angina.

Com a administração crônica, uma vez por dia, a eficácia anti-hipertensiva é mantida por pelo menos 24 horas. Concentração plasmática – correlacionar com efeito tanto em pacientes jovens como idosos. A magnitude da redução da pressão arterial com amlodipina também está correlacionada com a elevação da altura do pré-tratamento; assim, indivíduos com hipertensão moderada (pressão diastólica 105-114 mmHg) tiveram uma resposta cerca de 50% maior que os pacientes com hipertensão leve (pressão diastólica 90-104 mmHg). Os sujeitos normotensivos não apresentaram alteração clinicamente significativa na pressão arterial (+1/-2mmHg).

Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram em diminuição da resistência vascular renal e aumento da taxa de filtração glomerular e do fluxo efetivo de renalplasma sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.

As com outros bloqueadores dos canais de cálcio, medidas hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou estimulação) em pacientes com função ventricular normal tratados com amlodipina demonstraram de forma geral um pequeno aumento no índice cardíaco sem influência significativa na pressão ou volume diastólico final do ventrículo esquerdo. Estudos inhemodinâmicos, a amlodipina não tem sido associada a um efeito negativoinotrópico quando administrada na faixa de dose terapêutica a animais e homens intactos, mesmo quando coadministrada com beta-bloqueadores ao homem. Descobertas similares, entretanto, têm sido observadas em pacientes normais ou bem compensados com insuficiência cardíaca com agentes que possuem significativos efeitos inotrópicos negativos.

Amlodipina não altera a função nodal sinoatrial ou a condução atrioventricular (AV) em animais intactos ou no homem. Em pacientes com angina estável cronicamente, a administração intravenosa de 10 mg não alterou significativamente a condução A-H e H-V e o tempo de recuperação do nó sinusal após a estimulação. Resultados semelhantes foram obtidos em pacientes que receberam amlodipina e beta-bloqueadores concomitantes. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada incombinação com beta-bloqueadores em pacientes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos dos parâmetros eletrocardiográficos (ECG). Estudos clínicos com pacientes anginosos sozinhos, a amlodipina não alterou os intervalos eletrocardiográficos ou produziu graus mais altos de bloqueio AV.

Amlodipina tem outras indicações além da hipertensão que podem ser encontradas na bula Norvasc*.

>

Interacções com a droga

Sildenafil

Quando amlodipina e sildenafil foram usadas em combinação, cada agente exerceu independentemente o seu próprio efeito de redução da pressão arterial .

>

Valsartan

Valsartan inibe o efeito pressor da angiotensina IIinfusões. Uma dose oral de 80 mg inibe o efeito pressórico em cerca de 80% no pico com aproximadamente 30% de inibição persistindo por 24 horas. Não há informações sobre o efeito de doses maiores.

Remoção do feedback negativo da angiotensina II causa aumento de 2 a 3 vezes na renina plasmática e conseqüente aumento na concentração de angiotensina IIplasma em pacientes hipertensos. Foram observadas diminuições mínimas na dosagem plasmáticos após a administração de valsartan; muito pouco efeito sobre o potássio sérico foi observado.

Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos com insuficiência renal estável e pacientes com hipertensão renovascular, valsartan não teve efeito clinicamente significativo na taxa de filtração glomerular, fração de filtração, clearance de creatinina ou fluxo plasmático renal.

A administração de valsartan a pacientes com hipertensão essencial resulta em uma redução significativa da pressão arterial sistólica sentada, supina e estável, geralmente com pouca ou nenhuma mudança ortostática.Valsartan tem outras indicações além da hipertensão que podem ser encontradas na bulaDiovan.

Exforge

Exforge tem se mostrado eficaz na redução da pressão arterial. Tanto amlodipina quanto valsartan reduzem a pressão sanguínea, reduzindo a resistência periférica, mas o bloqueio do fluxo de cálcio e a redução da vasoconstrição da angiotensinaII são mecanismos complementares.

Farmacocinética

mlodipina

As concentrações plasmáticas de amlodipina são alcançadas 6 a 12 horas após a administração da amlodipina sozinha. A biodisponibilidade absoluta tem sido estimada entre 64% e 90%. A biodisponibilidade da amlodipina não é alterada pela presença de alimentos.

O volume aparente de distribuição de amlodipina é de 21L/kg. Aproximadamente 93% da amlodipina circulante está ligada a pacientes hipertensos a proteínas plasmáticas.

Amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) convertida para metabólitosinoativos via metabolismo hepático com 10% do composto parental e 60% dos metabólitos excretados na urina.

Aliminação da amlodipina do plasma é bifásica com uma semi-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Os níveis de amlodipina em estado estacionário são alcançados após 7 a 8 dias de dailidificação consecutiva.

Valsartan

A administração oral de picoplasma de valsartan sozinho é alcançada em 2 a 4 horas. A disponibilidade absoluta de bioatividade é de cerca de 25% (variação de 10% a 35%). O alimento diminui a exposição (medida pela AUC) ao valsartan em cerca de 40% e o pico de concentração plasmática (Cmax) em cerca de 50%.

O volume de distribuição de valsartana em estado estacionário após a administração intravenosa é de 17 L indicando que o valsartan não distribui extensamente nos tecidos. Valsartan é altamente ligado a serumproteínas (95%), principalmente albumina sérica.

Valsartan mostra cinética de decadência biexponencial após administração intravenosa com uma meia-vida média de eliminação de cerca de 6 horas. A recuperação é principalmente tão inalterada, com apenas cerca de 20% de dose-cobertos como metabólitos. O metabólito primário, responsável por cerca de 9% da dose, é valeril 4-hidroxi valsartan. Estudos in vitro de metabolismo envolvendo enzimas recombinantes CYP 450 indicaram que a isoenzima CYP 2C9 é responsável pela formação de valeril-4-hidroxi valsartan. Valsartan não inibe o CYP 450 isoenzimas em concentrações clinicamente relevantes. A interação mediada do CYP 450 entre valsartan e drogas coadministradas é improvável porque a baixa extensão do metabolismo.

Valsartan, quando administrado como solução oral, épriprivamente recuperado nas fezes (cerca de 83% da dose) e na urina (cerca de 13% da dose).Após administração intravenosa, a depuração plasmática de Valsartan é de cerca de 2L/h e sua depuração renal é de 0,62 L/h (cerca de 30% da depuração total).

Exforge

Administração oral de Exforge em adultos normais e saudáveis, pico de concentrações plasmáticas de Valsartan e amlodipina alcançado em 3 e 6 a 8 horas, respectivamente. A taxa e extensão de absorção de valsartan e amlodipina de Exforge são as mesmas que quando administradas como comprimidos individuais. A biodisponibilidade da amlodipina e do valsartan não é alterada pela coadministração dos alimentos.

Populações especiais

Geriatria

Amlodipina: Pacientes idosos diminuíram a liberação de amlodipina com um aumento resultante no pico de níveis plasmáticos, meia-vida de eliminação e AUC.

Valsartan: A exposição (medida pela AUC) tovalsartan é maior em 70% e a meia-vida é maior em 35% nos idosos do que nos jovens. Não é necessário ajuste da dosagem.

Gênero

Valsartan: A farmacocinética do valsartan não difere significativamente entre homens e mulheres.

Insuficiência renal

Amlodipina: A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo comprometimento renal.

Valsartan: Não há correlação aparente entre função renal (medida pelo clearance de creatinina) e exposição (medida pela AUC) ao valsartan em pacientes com diferentes graus de comprometimento renal. Consequentemente, o ajuste da dose não é necessário em pacientes com disfunção leve aoderrenal. Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 10 mL/min). Valsartan não é removido do plasma por hemodiálise. No caso de renaldisease grave, cuidados de exercício com dosagem de valsartan.

Insuficiência hepática

Amlodipina: Pacientes com insuficiência hepática têm diminuição da depuração da amlodipina, resultando em aumento da AUC de aproximadamente 40% a 60%.

Valsartan: Em média, os pacientes com doença hepática crônica com doença hepática crônica com o dobro da exposição (medida pelos valores da AUC) a valsartan de voluntários saudáveis (correspondendo por idade, sexo e peso). Em geral, não é necessário ajustar a dosagem em pacientes com doença hepática leve a moderada. O cuidado deve ser exercido em pacientes com doença hepática.

Interacções de Drogas

Dados in vitro no plasma humano indicam que a amlodipinehase não tem efeito na ligação protéica da digoxina, fenitoína, warfarina eindometacina.

Impacto de outros medicamentos na amlodipina

A cimetidina, magnésio e antiácidos de hidróxido de alumínio, sildenafil e suco de toranja não têm impacto na exposição à amlodipina.

Inibidores de CYP3A: Co-administração de uma dose diária de 180 mg de diltiazem com 5 mg de amlodipina em pacientes idosos hipertensosresultados em um aumento de 60% na exposição sistêmica à amlodipina. A coadministração de eritromicina em voluntários saudáveis não alterou significativamente a exposição amlodipinesistémica. Contudo, inibidores fortes do CYP3A (por exemplo itraconazol,claritromicina) podem aumentar as concentrações plasmáticas de amlodipina a uma extensão maior .

Impacto da amlodipina em outras drogas

A amlodipina administrada não afecta a exposição à atorvastatina, digoxina, etanol e o tempo de resposta da protrombina warfarina.

Simvastatina: A co-administração de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição à sinvastatina em comparação à sinvastatina sozinha .

Cyclosporine: Um estudo prospectivo em pacientes com transplantação renal (N=11) mostrou em média 40% de aumento nos níveis de creatinoclosporina quando tratados concomitantemente com amlodipina .

Tacrolimus: Um estudo prospectivo em chinesesevoluntários saudáveis (N=9) com expressores CYP3A5 mostrou um aumento de 2,5 a 4 vezes na exposição ao ingestrolimus quando administrado concomitantemente com amlodipina em comparação com otacrolimus sozinho. Este achado não foi observado nos não-expressores de CYP3A5 (N=6). Entretanto, um aumento de 3 vezes na exposição plasmática ao tacrolimus em um paciente de transplante renal (CYP3A5 não-expressor) no início da amlodipina para o tratamento da hipertensão pós-transplante, resultando na redução da tacrolimusdose. Independentemente do genótipo do CYP3A5, não se pode excluir a possibilidade de uma interacção com estes medicamentos.

Estudos de Toxicidade do Desenvolvimento

mlodipina

Não foi encontrada evidência de teratogenicidade ou outra toxicidade embrionária/fetalógica quando ratos e coelhos grávidos foram tratados oralmente com maleato de amlodipina em doses de até 10 mg de amlodipina/kg/dia (respectivamente,cerca de 10 e 20 vezes o MRHD de 10 mg de amlodipina em uma base mg/m²)durante seus respectivos períodos de organogênese maior. (Cálculos baseados em um peso do paciente de 60 kg.) Entretanto, o tamanho da cama foi significativamente reduzido (em cerca de 50%) e o número de mortes intra-uterinas foi significativamente aumentado (cerca de 5 vezes) para ratos que receberam maleato de amlodipina em uma dose-quivalente a 10 mg de amlodipina/kg/dia durante 14 dias antes do acasalamento e durante o período de carência e gestação. Foi demonstrado que o maleato de amlodipina prolonga tanto o período de gestação quanto a duração do trabalho de parto em ratos nesta dose. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Amlodipina só deve ser usada durante a gestação se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Valsartan

Não foram observados efeitos teratogênicos quando o valsartan foi administrado a ratos e ratos grávidos em doses orais de até 600 mg/kg/dia e a coelhos grávidos em doses orais de até 10 mg/kg/dia. Entretanto, foram observadas diminuições significativas no peso fetal, no peso ao nascer do filhote, na taxa de sobrevivência do filhote, e leves atrasos nos marcos de desenvolvimento, em estudos nos quais os ratos parentais foram tratados com valsartan em doses de 600 mg/kg/dia durante a organogênese ou na gestação tardia e lactação, nas doses de toxicidade oral, materna (redução no ganho de peso corporal e consumo de alimentos). Em coelhos, foi observada fetotoxicidade (ou seja, reabsorções, perda de cama, abortos e baixo peso corporal) associada à toxicidade materna (mortalidade) nas doses de 5 e 10 mg/kg/dia. As doses sem efeitos adversos observadas de 600, 200 e 2 mg/kg/dia em ratos, ratos e coelhos, respectivamente, são cerca de 9, 6 e 0,1 vezes o MRHD de 320 mg/dia em uma base mg/m². (Cálculos baseados em um peso do paciente de 60 kg.)

mlodipina besilato e Valsartan

No estudo do desenvolvimento embrionário oral em ratos usandoamlodipina besilato mais valsartan em doses equivalentes a 5 mg/kg/diaamlodipina mais 80 mg/kg/dia valsartan, 10 mg/kg/dia amlodipina mais 160mg/kg/dia valsartan, e 20 mg/kg/dia de amlodipina mais 320 mg/kg/dia de valsartan, efeitos materno e fetal relacionados ao tratamento (atrasos de desenvolvimento e alterações observadas na presença de toxicidade materna significativa) foram observados com a alta dosecombinação. O nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) para efeitos embriofetalúrgicos foi de 10 mg/kg/dia de amlodipina mais 160 mg/kg/dia de valsartan. Com base na exposição sistêmica, essas doses são, respectivamente, 4,3 e 2,7 vezes a exposição sistêmica em humanos que receberam o MRHD(10/320 mg/60 kg).

Estudos Clínicos

Exforge foi estudada em 2 ensaios controlados por placebo e 4 ensaios controlados por atividade em pacientes hipertensos. Em um estudo duplo-cego, placebo-controlado, um total de 1012 pacientes com hipertensão leve a moderada receberam tratamentos de 3 combinações de amlodipina e valsartan(5/80, 5/160, 5/320 mg) ou amlodipina sozinha (5 mg), valsartan sozinha (80, 160, ou 320 mg) ou placebo. Todas as doses, com exceção da dose de 5/320 mg, foram iniciadas na dose aleatória. A dose elevada foi titulada para essa dose após a semana a uma dose de 5/160 mg. Na semana 8, os tratamentos combinados foram significativamente superiores aos seus componentes monoterapêuticos na redução da pressão arterial diastólica e sistólica.

Tabela 1: Efeito da Exforge na Pressão Sanguínea Diastólica Sentada

>

Tabela 2: Efeito do Exforgeon Sistólico Sentado na Pressão Arterial Sistólica

Num estudo duplo-cego, placebo-controlado, um total de 1246 pacientes com hipertensão leve a moderada receberam tratamentos de 2 combinações de amlodipina e valsartan(10/160, 10/320 mg), ou amlodipina sozinha (10 mg), valsartan sozinha (160 ou 320mg) ou placebo. Com exceção da dose de 10/320 mg, o tratamento foi iniciado com a dose aleatória. A dose elevada foi iniciada com uma dose de 5/160 mg e ligada à dose aleatória após 1 semana. Na semana 8, os tratamentos combinados foram estatisticamente significativamente superiores aos seus monoterapicoscomponentes na redução da pressão arterial diastólica e sistólica.

Tabela 3: Efeito da pressão arterial diastólica sentada do Exforgeon

>

Tabela 4: Efeito da Pressão Arterial Sistólica do Exforgeon Sentado
>

Num estudo duplo-cego, controlado activamente, um total de 947 pacientes com hipertensão leve a moderada que não foram adequadamente controlados em valsartan 160 mg receberam tratamentos de 2 combinações de amlodipina e valsartan (10/160, 5/160 mg) orvalsartan sozinho (160 mg). Na 8ª semana, os tratamentos combinados foram estatisticamente superiores ao componente monoterápico na redução da pressão arterial diastólica e sistólica.

Tabela 5: Efeito do Exforgeon Sitting Diastolic/Systolic Blood Pressure

Em um estudo duplo-cego, ativo-controlado, um total de 944 pacientes com hipertensão leve a moderada que não foram adequadamente controlados com amlodipina 10 mg receberam uma combinação de amlodipina e valsartan (10/160 mg) ou amlodipina sozinhos (10 mg). Na semana 8, o tratamento de combinação foi estatisticamente superior ao componente de redução da pressão arterial diastólica e sistólica.

Quadro 6: Efeito do Exforgeon Sentado Pressão Sistólica/Diostólica

Exforge também foi avaliado para segurança em um ensaio de 6 semanas, duplo-cego, controlado ativamente, de 130 pacientes hipertensos com hipertensão arterial severa (PA basal média de 171/113 mmHg). Os eventos adversos foram semelhantes em pacientes com hipertensão grave e hipertensão leve/moderada tratados com Exforge.

Foi estudada uma ampla faixa etária da população adulta, incluindo os idosos (faixa de 19 a 92 anos, média de 54,7 anos). As mulheres constituíram quase metade da população estudada (47,3%). Dos pacientes do grupo estudado Exforge, 87,6% eram caucasianas. Os pacientes negros e asiáticos representaram, cada um, aproximadamente 4% da população do grupo estudadoExforge.

Foram realizados dois estudos adicionais duplo-cegos, controlados ativamente, nos quais o Exforge foi administrado como terapia inicial. Em 1 estudo, um total de 572 pacientes negros com hipertensão tosevere moderada foram randomizados para receberem monoterapia combinada amlodipina/valsartanor amlodipina durante 12 semanas. A dose inicial de amlodipina/valsartanor foi de 5/160 mg por 2 semanas com titulação forçada a 10/160 mg por 2 semanas, seguida de titulação opcional a 10/320 mg por 4 semanas e adição opcional de HCTZ 12,5 mg por 4 semanas. A dose inicial de amlodipinew foi de 5 mg por 2 semanas com titulação forçada para 10 mg por 2 semanas, seguida de titulação opcional para 10 mg por 4 semanas e adição opcional de HCTZ 12,5 mg por 4 semanas. No desfecho primário de 8 semanas, a diferença de tratamento entre amlodipina/valsartan e amlodipina foi de 6,7/2,8 mmHg.

No outro estudo de similardesign, um total de 646 pacientes com hipertensão moderada a grave (MSSBP de ≥ 160 mmHg e < 200 mmHg) foram randomizados para receberem monoterapia combinada amlodipina/valsartan ou amlodipina durante 8 semanas. A dose inicial de amlodipina/valsartan foi de 5/160 mg durante 2 semanas com titulação forçada a 10/160 mg durante 2 semanas, seguida da adição opcional de HCTZ 12,5 mg durante 4 semanas. A dose inicial de amlodipina foi de 5 mg durante 2 semanas com titulação forçada a 10 mg durante 2 semanas, seguida da adição opcional de HCTZ 12,5 mg durante 4 semanas. No desfecho primário de 4 semanas, a diferença de tratamento entre amlodipina/valsartan e amlodipina foi de 6,6/3,9 mmHg.

Não há ensaios da combinação de Exforge que demonstrem reduções no risco cardiovascular em pacientes com hipertensão, mas o componente amlodipina e várias ARBs, que são da mesma classe farmacológica que o componente valsartan, demonstraram tais benefícios.