DISCUSSÃO
O primeiro 46,XX paciente do sexo masculino com DSP foi relatado em 1964 por de la Chapelle et al (3). Embora 46,XX DSP masculina seja frequentemente esporádica (4), casos familiares também têm sido relatados (5). O presente caso foi considerado esporádico por não ter história familiar.
Foram sugeridos pelo menos três mecanismos para a etiologia do 46,XX DSD masculino: (i) Translocação do cromossomo Y incluindo o gene SRY no cromossomo X ou em cromossomos autossômicos, (ii) mutação/sobreexpressão ligada ao X nos genes que causam diferenciação dos testículos ou mutação/sobreexpressão nos genes autossômicos em homens SRY negativos XX, e (iii) mosaicismo Y secreto encontrado apenas nas gônadas (1).
46,XX pacientes do sexo masculino podem ser classificados em dois grupos de acordo com a presença (90% dos casos) ou ausência (10% dos casos) do gene SRY (1,6). A translocação do cromossomo Y incluindo o locus SRY no cromossomo X, que ocorre devido à recombinação durante a meiose paterna, pode ser facilmente demonstrada através de análises moleculares (FISH e PCR) em 90% dos 46,XX casos de DSD do sexo masculino (4,7,8,9). No presente caso, a demonstração do locus SRY translocado no braço curto do cromossoma X através do método FISH suporta a visão de que o SRY é um fator importante para a diferenciação masculina. A aparência da genitália externa e a masculinização são normalmente normais em 46,XX homens SRY-positivos (2).
Antes da puberdade não há sinal clínico exceto para os testículos não descidos e, portanto, 46,XX machos SRY-positivos são geralmente diagnosticados no final da adolescência ou na idade adulta através de análises cromossômicas realizadas para infertilidade e/ou pequenos testículos (10). No presente caso, os genitais externos eram completamente masculinos, os pêlos púbicos e o tamanho do pênis eram normais. O tamanho dos pequenos testículos foi a queixa apresentada.
46,XX Os homens SRY-negativos podem ser diagnosticados logo após o nascimento devido à virilização inadequada dos órgãos genitais externos (2). Embora a virilização incompleta dos órgãos genitais externos seja comum em 46,XX homens SRY-negativos, também pode ser observada masculinização completa e aparência masculina normal dos órgãos genitais externos (5). SOX9 normalmente funciona na diferenciação dos testículos juntamente com SRY, e a duplicação deste gene pode levar ao desenvolvimento do SRY-negativo 46,XX masculino. Recentemente, a duplicação e triplicação da SOX9 e a duplicação do gene SOX3 que leva ao 46,XX SRY-negativo masculino (11,12,13). Além disso, mutações na codificação da R-spondin1 (RSPO1) levam a uma síndrome clínica extremamente rara que combina a reversão do sexo masculino SRY-negativo XX com hiperqueratose palmo-plantar, e uma predisposição ao carcinoma espinocelular da pele (14). Também tem sido relatado que o mosaicismo Y nos casos SRY-negativos também pode ser outra causa do desenvolvimento do XX sexo masculino (15). Como o presente caso teve positividade SRY, não foram realizadas análises adicionais para os genes SOX9, SOX3 e RSPO1 ou para o mosaicismo Y.
Embora os níveis de testosterona de 46,XX casos de DSD masculino sejam normais na puberdade, a síntese de testosterona é prejudicada na idade adulta. Os níveis de Gonadotropina excedem os limites normais na puberdade média resultando em hipergonadonadismo hipergonadotrópico, que é um achado típico de laboratório na idade adulta (2,16). Os volumes testiculares são geralmente inferiores a 5 mL nestes casos. Enquanto a morfologia dos testículos é normal na infância, a hialinização dos túbulos seminíferos na primeira infância causa perda de espermatogonia (7,16). Ergun-Longmire et al (2) relataram níveis apropriados de gonadotropina e testosterona em 4 casos pré-púbitos XX masculinos no período da mini-puberdade (2). A virilização normal e o nível de testosterona do caso presente na puberdade são coerentes com relatos anteriores e sugerem que tais casos têm função gônada adequada de modo a iniciar a puberdade. A reposição de testosterona deve ser dada aos casos que apresentam sinais clínicos e/ou laboratoriais de deficiência de androgênio na puberdade. Desde que a orientação fisiológica seja importante para evitar problemas sociais e sexuais, a reparação cirúrgica é recomendada o mais cedo possível nos casos com anomalia genital externa (1). No presente caso, a reposição de testosterona foi iniciada para tratamento do hipogonadismo hipergonadotrópico.
Em conclusão, 46,XX DSD masculina também devem ser considerados no diagnóstico diferencial dos casos cujos volumes testiculares não aumentam na puberdade e/ou que apresentam genitália ambígua na primeira infância.