Free Press

Tratamentul hipertensiunii arteriale severe este adesea dificil și sunt deseori necesari mai mulți agenți antihipertensivi12. Studiile sugerează că monoterapia antihipertensivă controlează, în general, tensiunea arterială (TA) doar la 50% până la 60% dintre pacienți.3

Antagoniștii receptorilor de tip 1 ai angiotensinei II sunt o clasă relativ nouă de agenți antihipertensivi. La pacienții cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată, s-a demonstrat că antagoniștii angiotensinei II scad TA la fel de eficient ca și inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei.4 Cu toate acestea, rolul și eficacitatea lor în hipertensiunea arterială mai severă nu au fost evaluate în mod corespunzător. Deși mai multe studii au arătat rezultate promițătoare cu antagoniști ai angiotensinei II în acest context,56 acestea nu au fost studii controlate cu placebo; prin urmare, este imposibil să fim siguri că scăderea TA care apare este legată de activitatea medicamentului în sine și nu de alte medicamente care au fost adăugate ulterior.

Candesartanul este un antagonist selectiv cu acțiune prelungită al receptorilor de tip 1 ai angiotensinei II. Medicamentul se administrează pe cale orală sub formă de candesartan cilexetil, un promedicament ester care este rapid și complet transformat în fracțiunea activă în timpul absorbției gastrointestinale.7 Studiile dublu-orb controlate cu placebo au arătat că candesartanul cilexetil este eficient și bine tolerat la pacienții cu hipertensiune esențială ușoară până la moderată.89 Medicamentul a demonstrat efecte antihipertensive aditive atunci când este combinat cu diureticul tiazidic, hidroclorotiazida.10

Studiul de față, cu mai multe faze, a investigat eficacitatea candesartanului la pacienții cu hipertensiune arterială esențială moderată până la severă care fie nu primiseră tratament anterior, fie aveau un tratament anterior care nu le controla tensiunea arterială. Candesartanul a fost utilizat inițial singur; apoi, dacă a fost necesar, s-a adăugat amlodipină, urmată de adăugarea unui diuretic. Atunci când TA a fost controlată, contribuția candesartanului la controlul TA a fost evaluată prin retragerea dublu-orb a candesartanului.

Metode

În prezentul studiu au fost incluși pacienți de sex masculin și feminin cu hipertensiune arterială esențială moderată până la severă bine documentată (TA diastolică în poziție șezândă >100 mm Hg) care erau fie netratați, fie tratați nesatisfăcător. Au fost excluse din studiu femeile cu potențial fertil și pacienții cu hipertensiune malignă, hipertensiune secundară, boli cardiace, hepatice, renale sau cerebrovasculare semnificative, diabet zaharat insulino-dependent sau alte boli grave. Protocolul a fost aprobat de către comitetele locale de etică medicală din fiecare centru. Consimțământul scris în cunoștință de cauză a fost obținut de la fiecare pacient.

Designul studiului

Studiul de față a fost un studiu prospectiv multicentric desfășurat în 14 centre din Marea Britanie și 4 centre din Israel. Studiul a constat în 3 perioade (figura 1). În primul rând, pacienții eligibili au intrat într-o perioadă de rodaj placebo cu un singur orb de până la 2 săptămâni. Pacienții care îndeplineau definiția hipertensiunii moderate spre severe în timpul și la sfârșitul acestei perioade au intrat într-o perioadă de dozare în regim deschis, în funcție de răspuns, de până la 12 săptămâni. În cazul în care DBP a atins ≥110 mm Hg în orice moment în timpul perioadei de rodaj, investigatorul putea începe perioada de dozare, cu condiția ca pacientul să fi primit cel puțin 3 zile de tratament cu placebo. Era obligatoriu să se înceapă tratamentul activ dacă DBP depășea 115 mm Hg. Doza de candesartan a fost titrată în funcție de răspunsurile individuale. Au existat 5 trepte de titrare la intervale de 2 săptămâni (figura 1), scopul fiind acela de a controla DBP în șezut la <95 mm Hg. Toți pacienții au primit inițial candesartan (8 mg o dată pe zi). Acesta a fost mărit la 16 mg o dată pe zi dacă nu s-a obținut controlul TA. Dacă a fost necesar, s-a adăugat apoi amlodipină (5 mg o dată pe zi), urmată de hidroclorotiazidă (25 mg o dată pe zi). În cazul în care DBP a fost ≥110 mm Hg în orice moment în timpul perioadei de titrare, pacienții au trecut la următoarea etapă de titrare (cu condiția să fi primit cel puțin 3 zile de tratament la un regim de dozare specificat). Odată ce DBP a fost controlată (adică <95 mm Hg), pacienții au rămas cu aceeași doză de întreținere pentru restul perioadei de titrare a dozei. Pacienții a căror DBP nu a putut fi controlată prin titrarea dozei la <95 mm Hg sau a căror DBP a devenit ulterior instabilă (≥100 mm Hg) în timpul tratamentului de întreținere au fost, la discreția investigatorului, fie retrași din studiu, fie li s-a administrat medicație antihipertensivă suplimentară. În această din urmă circumstanță, toate celelalte proceduri de studiu au fost neîntrerupte, iar candesartanul cilexetil a fost administrat continuu. Acești pacienți au fost denumiți grupul special (sau S), iar rezultatele lor sunt prezentate separat.

Pacienții care au finalizat perioada de administrare a dozelor și a căror DBP a fost controlată la <95 mm Hg și nu a depășit 99 mm Hg în timpul perioadei de tratament de întreținere au intrat într-o perioadă de retragere de 4 săptămâni, randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo. Pacienții din grupul S au intrat în perioada de retragere dacă DBP-ul lor era ≤99 mm Hg la sfârșitul perioadei de menținere. Pacienții au fost randomizați, cu ajutorul unui cod generat pe calculator, pentru a primi fie doza lor de candesartan de întreținere, fie un placebo corespunzător. Amlodipina și hidroclorotiazida concomitente au continuat neschimbate. Conformitatea cu medicația studiului a fost verificată prin numărarea comprimatelor returnate.

Măsurătorile BP

Pacienții au fost evaluați la 2 vizite clinice săptămânale pe parcursul studiului. Măsurătorile TA au fost efectuate după ce pacienții au avut cel puțin 10 minute de repaus și imediat înainte de administrarea medicației de studiu; pentru măsurători s-a folosit dispozitivul oscilometric semiautomat validat OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd).11 Toate măsurătorile pentru un individ au fost efectuate pe tot parcursul studiului de la brațul în care s-a constatat cea mai mare DBP în poziție șezândă la screening. Trei măsurători ale TA în poziție șezândă și 2 în picioare au fost obținute la intervale de 2 minute. Media aritmetică a ultimelor 2 măsurători în poziție șezândă a fost utilizată ca valoare de referință. Frecvența pulsului a fost măsurată cu pacienții în poziție șezândă și în picioare. Monitorizarea continuă a TA ambulatorie pe 24 de ore (ABPM) a fost efectuată la începutul și la sfârșitul perioadei de retragere dublu-orb cu ajutorul dispozitivului validat AccuTracker II (Sun Tech Medical Instruments, Carolina de Nord).12

Teste de laborator

S-au obținut probe de sânge și urină la momente selectate pe parcursul studiului. Variabilele măsurate au fost electroliții serici, ureea, creatinina, acidul uric, glucoza, colesterolul total, trigliceridele și hemograma completă. Activitatea reninei plasmatice (PRA) și aldosteronul au fost măsurate prin radioimunodozare. Toate experiențele adverse care au fost raportate de către pacienți sau observate de către investigator au fost înregistrate, indiferent de relația lor cauzală cu medicamentul studiat.

Analiză statistică

Datele din perioada de administrare a dozelor au fost analizate pe baza principiului intenției de a trata. Datele din perioada de retragere au fost analizate pe baza principiului intenției de a trata și pe baza protocolului (care a inclus finalizarea acestei perioade de către pacienții fără încălcări majore ale protocolului). Datele din grupul S au fost prezentate separat. Toate rezultatele sunt prezentate ca medie±SEM.

Rata globală de răspuns la sfârșitul perioadei de administrare a dozelor a fost calculată ca proporție de pacienți cu DBP<95 mm Hg. Au fost prezentate, de asemenea, modificările DBP și ale TA sistolice (TAS) față de valorile inițiale. Ambele analize au fost stratificate în funcție de tratamentul administrat la finalul acestei perioade. În timpul perioadei de retragere dublu-orb, datele continue au fost analizate prin testul t nepereche sau împerecheat cu 2 cozi, atunci când a fost cazul. Modificările medii ajustate ale DBP și SBP de la valoarea inițială (sfârșitul perioadei de administrare a dozelor) până la punctul final (ultima evaluare disponibilă) au fost comparate între grupurile candesartan cilexetil și placebo prin ANCOVA în două direcții. Tratamentul, centrul și PA inițială au fost utilizate ca și covariate. ANCOVA a fost utilizată, de asemenea, pentru a analiza diferențele dintre aceste grupuri în ceea ce privește modificarea DBP și SBP ambulatorii. Testul χ2 a fost utilizat pentru a compara datele demografice categorice și datele privind evenimentele adverse. Regresia multiplă a fost utilizată pentru a examina asocierea dintre modificările BP și PRA. Toate analizele statistice au fost efectuate cu ajutorul pachetului statistic pentru științe sociale al Universităților Northwestern (SPSS Inc).

Rezultate

Un total de 216 pacienți au intrat în perioada de run-in. Treizeci și unu au fost retrași la sfârșitul acestei perioade, în majoritatea cazurilor deoarece DBP-ul lor era <100 mm Hg. Prin urmare, 185 de pacienți au intrat în perioada de administrare a dozelor, iar 162 au finalizat-o. Douăzeci și șase de pacienți au fost retrași în timpul sau la sfârșitul acestei perioade din cauza evenimentelor adverse (n=7), a lipsei de eficacitate (n=6, toți din grupul S), a retragerii consimțământului (n=6), a decesului (n=1) și din alte motive (n=3) sau pentru că au fost pierduți la urmărire (n=3). Restul de 159 de pacienți (dintre care 28 au fost pacienți din grupul S) au fost randomizați pentru a continua tratamentul cu candesartan cilexetil (n=77) sau pentru a primi placebo (n=82). Cinci pacienți s-au retras ulterior în această perioadă: 3 din grupul candesartan cilexetil (toți din cauza evenimentelor adverse) și 2 din grupul placebo (din cauza lipsei de eficacitate sau din alte motive). Astfel, 154 de pacienți (74 candesartan cilexetil, 80 placebo) au finalizat studiul. Tabelul 1 prezintă caracteristicile de bază ale tuturor pacienților din studiu. Caracteristicile demografice ale pacienților au rămas similare în fiecare etapă a studiului și nu au prezentat diferențe importante între grupurile de tratament de retragere randomizată. Cei 185 de pacienți (130 bărbați, 55 femei) care au început perioada de retragere a dozelor au avut o vârstă medie de 54,7 ani. Durata medie a hipertensiunii arteriale a fost de 9,7 ani.

Analiza eficacității

Perioada de titrare a dozei

La sfârșitul perioadei de titrare a dozei, 31 de pacienți (19,1% din cei 162 de pacienți care au finalizat această perioadă) au fost tratați cu candesartan cilexetil (8 mg); 25 (15.4%), cu candesartan (16 mg); 47 (29,0%), cu candesartan cilexetil (16 mg) plus amlodipină (5 mg); și 29 (17,9%), cu candesartan cilexetil (16 mg) plus amlodipină (5 mg) și hidroclorotiazidă (25 mg). Restului de 30 (18,5%) li s-a administrat un tratament suplimentar și au fost clasificați ca pacienți din grupul S.

Media generală a DBP în poziție șezândă a fost redusă în această parte deschisă a studiului cu 19,8 mm Hg, de la 107,8±0,4 mm Hg la momentul inițial la 88,0±0,6 mm Hg la sfârșitul perioadei de administrare a dozelor (figura 2). Tensiunea arterială medie globală în poziție șezândă a fost redusă cu 32,9 mm Hg, de la 174,4±1,3 mm Hg la momentul inițial la 141,5±1,2 mm Hg. Un model comparabil a fost observat la nivelul subgrupurilor. Atât pentru DBP, cât și pentru SBP, modificările în măsurătorile în picioare au prezentat un model similar cu cel al măsurătorilor în poziție șezândă, cu valori absolute ușor mai mari.

Perioada de retragere

Cu excluderea grupului S, 131 de pacienți au fost randomizați pentru a continua tratamentul cu candesartan cilexetil (n=64) sau pentru a primi placebo (n=67). La sfârșitul perioadei de retragere dublu-orb, valoarea medie a DBP în poziție șezândă a crescut semnificativ (cu 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) în grupul placebo (tabelul 2, figura 2). În schimb, nu a existat nicio modificare semnificativă în grupul candesartan cilexetil (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). ANCOVA a arătat că diferența dintre grupurile de tratament a fost semnificativă din punct de vedere statistic (P<0,0001). Diferențele dintre candesartan cilexetil și placebo au fost, de asemenea, semnificative din punct de vedere statistic în subgrupurile de pacienți tratați cu 8 mg candesartan cilexetil și cei care au primit 16 mg candesartan cilexetil plus 5 mg amlodipină (tabelul 2). Pacienții la care placebo a fost înlocuit cu monoterapia cu candesartan cilexetil (8 mg sau 16 mg) au prezentat o creștere medie de 9,5±1,8 mm Hg a DBP, în timp ce cei care au continuat monoterapia activă au prezentat o creștere de numai 1,3±1,6 mm Hg. Modificările medii ale TAS în poziție șezândă au prezentat un tipar comparabil cu modificările medii ale DBP. A existat o creștere medie de 12,5±2,8 mm Hg a TAS în grupul placebo (metoda celor mai mici pătrate, P<0,0001) și o scădere de 1,1±2,2 mm Hg în grupul candesartan cilexetil (P=0,7104); diferența dintre grupuri a fost semnificativă din punct de vedere statistic (ANCOVA, P<0,0001). Analiza populației per protocol, sau includerea pacienților din grupul S, nu a arătat diferențe importante față de analiza prin intenție de tratament în ceea ce privește modificările DBP și SBP.

Monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale

ABPM a fost efectuată la începutul și la sfârșitul perioadei de retragere pentru 106 pacienți, dintre care 86 au răspuns la titrarea dozei și 20 au aparținut grupului S. Excluzând grupul S, media inițială a DBP în 24 de ore a fost de 78,8±1,1 mm Hg în grupul placebo (n=48) și de 81,7±1,2 mm Hg în grupul candesartan cilexetil (n=38). Patru săptămâni mai târziu, nu a existat nicio modificare a DBP medie în grupul candesartan cilexetil, comparativ cu o creștere de 6,4±0,92 mm Hg în grupul placebo (Figura 3). Diferența dintre grupuri a fost semnificativă din punct de vedere statistic (P=0,0001) și a rămas astfel dacă grupul S a fost inclus în analiză. Diferența dintre tratamentul cu candesartan cilexetil și cel cu placebo în perioada de retragere a fost, de asemenea, semnificativă din punct de vedere statistic în grupurile tratate cu 8 mg candesartan cilexetil (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg candesartan cilexetil (+7,6 mm Hg, P=0,0063) sau tripla terapie (+7,2 mm Hg, P=0,0205) în timpul titrării dozelor. Un model similar de rezultate a fost observat în ceea ce privește modificările TAS, cu creșteri semnificativ mai mari care au avut loc la cei care au primit placebo decât la cei care au continuat tratamentul cu 8 mg candesartan cilexetil sau tripla terapie (P<0,05).

PRA și aldosteron

După 4 săptămâni de retragere a candesartan cilexetil, s-a înregistrat o scădere de 1,94 ng/mL pe oră a PRA medie la beneficiarii de placebo, comparativ cu nicio modificare la pacienții care au continuat tratamentul cu candesartan cilexetil (P=0,017 între grupuri, figura 2). Nivelurile plasmatice medii de aldosteron au crescut în grupul placebo (cu 68 pmol/L) și în grupul cu tratament activ (cu 31 pmol/L), dar diferența nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic între grupuri. În grupul placebo, a existat o corelație semnificativă între nivelul PRA la sfârșitul retragerii candesartan cilexetil și creșterea DBP (r=0,21, P=0,06) și SBP (r=0,29, P<0,05; figura 4) care a avut loc la întreruperea tratamentului cu candesartan. Prin analiza multivariată, nivelul PRA la sfârșitul retragerii a fost în continuare un predictor semnificativ al creșterii TAS în grupul placebo după ajustarea pentru vârstă, sex, rasă și indicele de masă corporală. Nu a fost găsită o corelație similară pentru modificarea nivelurilor plasmatice de aldosteron.

Tolerabilitate

Un total de 87 (47.0%) din 185 de pacienți au prezentat un total de 219 evenimente adverse în timpul perioadei de administrare a dozelor. Evenimentul advers cel mai frecvent observat în această perioadă a fost cefaleea, urmată de infecții ale căilor respiratorii superioare, oboseală, creșterea nivelului plasmatic al creatinin-kinazei, amețeli, letargie și tuse. Doar 13 evenimente adverse (5,9%) au fost clasificate ca fiind probabil sau sigur legate de tratamentul studiat. În timpul perioadei de retragere dublu-orb, 41 (25,8%) din 159 de pacienți au prezentat un total de 71 de evenimente adverse. Nu a existat nicio diferență semnificativă din punct de vedere statistic în ceea ce privește proporția de pacienți care au prezentat evenimente adverse în timpul tratamentului cu candesartan cilexetil (24 din 77, 31,2%) sau placebo (17 din 82, 20,7%; P=0,1327). Din nou, cefaleea a fost cel mai frecvent eveniment advers. Doar 4 (5,6%) din cele 71 de evenimente adverse au fost clasificate ca fiind probabil sau sigur legate de tratamentul studiat. Evenimentele adverse au fost cauza principală a retragerii din studiu a 10 pacienți și o cauză secundară a retragerii altor 5.

Discuție

Studiul de față demonstrează că candesartanul cilexetil este o monoterapie antihipertensivă eficientă la mulți pacienți cu hipertensiune esențială moderată până la severă. Mai mult decât atât, medicamentul este, de asemenea, eficient în asociere fie cu amlodipină, fie cu hidroclorotiazidă la pacienții care nu răspund la monoterapie.

Utilizarea unui studiu de retragere dublu-orb, odată ce TA a fost controlată la acești pacienți mai rezistenți, a fost utilizată rar în trecut, dar are mai multe avantaje, deoarece permite evaluarea eficacității unui singur tratament atât prin el însuși, cât și în asociere cu alte terapii. Majoritatea studiilor anterioare de dozare a altor antagoniști ai receptorilor de angiotensină II de tip 1 în hipertensiunea arterială moderată până la severă au utilizat un design deschis necontrolat.56 Astfel de studii nu pot exclude posibilitatea ca reducerile TA să se datoreze măsurătorilor repetate sau altor medicamente adăugate în cadrul regimurilor de asociere. În schimb, studiul de față s-a încheiat cu o perioadă de retragere randomizată, dublu-orb, controlată cu placebo, pentru a permite o evaluare nepărtinitoare a efectului candesartan cilexetilului în controlul TA. Contribuția antihipertensivă a candesartan cilexetilului este clar demonstrată de datele din perioada de retragere, în care medicamentul a menținut în mod eficient controlul TA obținut după titrarea dozei, în timp ce placebo nu a făcut acest lucru. În general, înlocuirea cu un placebo a candesartan cilexetilului în monoterapie sau în asociere a dus la creșteri semnificative din punct de vedere statistic ale valorilor medii ale DBP și SBP după 4 săptămâni, în timp ce la pacienții care au continuat tratamentul cu candesartan cilexetil nu au apărut modificări semnificative. Înlocuirea cu placebo a monoterapiei cu candesartan cilexetil a dus la o creștere a DBP de 9,5 mm Hg, comparativ cu o creștere de doar 1,3 mm Hg la pacienții care au rămas sub tratament activ. Cu toate acestea, înlocuirea placebo cu candesartan cilexetil în cadrul regimurilor de asociere a dus la creșteri mai mici. Acest lucru poate fi explicat prin faptul că pacienții din grupurile cu regimuri combinate nu au răspuns suficient de adecvat la monoterapia cu candesartan în primul rând.

Datele ABPM obținute în studiul de față susțin alte dovezi care indică faptul că candesartanul cilexetil are o durată de acțiune de 24 de ore.13

Căderea ARP în grupul la care candesartanul a fost retras este inversă față de creșterea ARP observată la începerea tratamentului cu un antagonist al receptorului de tip 1 al angiotensinei II. Acest lucru rezultă din inhibarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra eliberării de renină. Relația semnificativă dintre nivelul PRA după retragerea candesartanului și creșterea TA care a avut loc la oprirea candesartanului susține conceptul că activitatea sistemului renină-angiotensină este predictivă pentru răspunsul antihipertensiv al candesartanului. Într-adevăr, nivelul PRA la sfârșitul retragerii a fost încă un predictor semnificativ al creșterii TA sistolice în grupul la care a fost retras candesartanul după ajustarea pentru vârstă, sex, rasă și indicele de masă corporală. Aceasta este prima observație a unei astfel de relații la un număr relativ mare de subiecți hipertensivi. Lipsa unei modificări semnificative a nivelurilor plasmatice de aldosteron la retragerea candesartanului concordă cu alte observații conform cărora antagoniștii receptorilor de angiotensină II de tip 1 nu par să afecteze nivelurile de aldosteron.14 În schimb, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei scad de obicei nivelurile de aldosteron.15 Explicația acestei diferențe este neclară, deoarece receptorul suprarenal al angiotensinei II de tip 1 este legat de antagoniștii săi16 și se crede că este important în reglarea secreției de aldosteron.

În concluzie, candesartanul cilexetil este eficient în tratamentul hipertensiunii esențiale moderate până la severe. Medicamentul poate fi combinat în mod eficient cu blocante ale canalelor de calciu și/sau diuretice la pacienții a căror hipertensiune arterială este rezistentă la monoterapie.

Anexa A1

În afară de autori, Grupul de investigare a candesartanului din Marea Britanie și Israel include următoarele persoane și instituții. Din Israel: Prof. Shmuel Oren, Universitatea din Tel-Aviv, Institutul de Cardiologie Preventivă; Prof. Joseph B. Rosenfeld și Dr. G Bott-Kanner, Universitatea din Tel-Aviv, Institutul de Epidemiologie Clinică; și Prof. Reuven Zimlichman și Dr. Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medical Center, Departamentul de Medicină. Din Regatul Unit: Dr. Henry L. Elliott, Universitatea din Glasgow, Departamentul de Medicină și Terapie; Prof. G. Dennis Johnston, Universitatea Queens din Belfast, Departamentul de Terapie și Farmacologie; Prof. Michael Joy, Spitalul St. Peter’s, Departamentul de Cardiologie; Dr. Philip S. Lewis, Spitalul Stepping Hill, Centrul de Cercetare a Tensiunii Arteriale și a Inimii; Dr. Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Departamentul de Cardiologie; Dr. Jorg E.F. Pohl, Spitalul General din Leicester, Departamentul de Medicină; Prof. Peter C. Rubin, Universitatea din Nottingham, Departamentul de Terapie; Dr. Peter R. Jackson și Dr. Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, Farmacologie clinică și terapeutică; Prof. Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; Prof. David J. Webb, Universitatea din Edinburgh, Departamentul de Științe Medicale; Dr. John Webster, Universitatea din Aberdeen, Departamentul de Medicină și Terapeutică; și Prof. Robert Wilkinson, Spitalul Freeman, Departamentul de Farmacologie.

Notele de subsol

.