De milenii, crescătorii de câini au împerecheat în mod intenționat rude ca o modalitate de a fixa trăsături într-o linie genealogică, recunoscând că există o reducere a fitness-ului la descendenții rudelor apropiate. Cu toate acestea, acest lucru nu a fost cu siguranță întotdeauna intenționat, așa cum se poate vedea din această postare despre buza de Habsburg. Cu un secol în urmă, Sewall Wright a conceput coeficientul de consangvinizare (COI) ca modalitate de măsurare a consangvinității, o statistică populară și astăzi. În mod convenabil, cu testul ADN pentru câini de la Embark, raportăm automat COI pentru fiecare câine, așa că haideți să explorăm ce înseamnă acesta!
Înrudirea 101
Ca și oamenii, câinii tind să fie 99,8-99,9% asemănători din punct de vedere genetic cu alți membri ai speciei lor. Chiar și alte specii pot prezenta asemănări – câinii și oamenii sunt 64% asemănători la nivelul perechilor de baze. Dar variația genetică este condimentul vieții, iar cei 0,1-0,2% din genom care diferă codifică o miriadă de variații. Unele dintre acestea le-am perpetuat în mod intenționat, cum ar fi forma corpului, culoarea blănii sau comportamentul. Din nefericire, alte variante mai puțin dezirabile conferă efecte potențial dăunătoare asupra sănătății, longevității și succesului reproductiv.
Mutațiile dăunătoare vin în trei varietăți principale: recesive, dominante și aditive. Aceste mutații dăunătoare dominante și aditive sunt eliminate rapid în populațiile mari de rasă. Acest lucru se întâmplă deoarece individul purtător al acestor mutații are o fitness redusă. Mutațiile recesive, pe de altă parte, sunt diferite. O mutație recesivă dăunătoare poate „rupe” o genă. Acest lucru are consecințe mici sau nu are nicio consecință dacă un individ are o copie funcțională a genei de la celălalt părinte. Cu toate acestea, acest lucru poate avea consecințe dezastruoase atunci când un individ moștenește două copii rupte. Indivizii care nu sunt consangvinizați aproape niciodată nu moștenesc două copii rupte. Prin urmare, selecția naturală sau crescătorii nu pot selecta eficient împotriva lor decât dacă există un test genetic pentru mutație. De exemplu, dacă o mutație are o frecvență de 1% într-o populație de câini de rasă, orice câine are o șansă de 0,01% de a moșteni două copii ale mutației – în mod clar o șansă foarte mică.
Probleme de consangvinizare
Ca atare, fiecare populație de câini – sau în contextul câinilor de rasă pură, fiecare rasă de câini – conține o abundență de mutații recesive rare care fie au fost prezente la un individ fondator, fie au apărut spontan în populația de câini la un moment dat. Aceste mutații rare nu sunt aproape niciodată problematice pentru indivizii de rasă, deoarece aceștia moștenesc aproape întotdeauna cel puțin o copie funcțională; cu toate acestea, ele pot cauza probleme reale pentru indivizii consangvinizați – animale care provin din împerecherea unor părinți strâns înrudiți.
Să luăm în considerare ce se întâmplă cu câinii în cazul unei împerecheri mamă-fiu. O mamă transmite 50% din genomul său fiecărui pui, astfel încât fiecare mutație recesivă rară (<1% frecvență) purtată de mamă are o șansă de 50% de a fi transmisă unui fiu. Prin urmare, descendenții dintr-o împerechere mamă-fiu ar avea o șansă de 25% de a moșteni două copii rele ale mutațiilor care au fost transmise fiului. Acesta este un risc de peste 100 de ori mai mare în comparație cu un câine de rasă!”
Înmulțirea consangvină la câini are consecințe reale. Cercetările efectuate în laboratorul Boyko au arătat că o creștere de 10% a consangvinității poate duce la o reducere de 6% a dimensiunii la vârsta adultă (creștere slabă) și la o reducere de șase până la zece luni a duratei de viață. De asemenea, este probabilă o reducere a dimensiunii și a fertilitații puilor. Aceste riscuri apar atât din cauza consangvinizării clasice, cât și din cauza derivării în populațiile mici, unde fiecare individ este o rudă nu foarte îndepărtată. Evaluarea acestor riscuri depinde de cuantificarea precisă a probabilității ca mutațiile să fie identice prin descendență sau să fie moștenite de la același strămoș.
Calcularea COI
Există trei moduri de a cuantifica coeficientul de înrudire (COI): (1) Folosind un pedigree, (2) Încercarea unui set mic de markeri polimorfici sau (3) Testarea unui panel de markeri la nivelul întregului genom. Cum puteți afla cu ușurință?
COI bazat pe pedigree
Aceste estimări se bazează pe înrudirea indivizilor dintr-un pedigree. 25 % este valoarea rezultată din împerecherea mamă-fiu sau între frați și surori; 12,5 % este valoarea rezultată din împerecherea între bunici și nepoți sau între jumătăți de frați și 6,25 % este valoarea rezultată din împerecherea între verișori primari. Aceste valori se acumulează. În mod logic, toți indivizii au COI-uri cuprinse între 0% (complet înrudiți) și 100% (complet consangvinizați). Astfel, trei generații de împerecheri între frați și surori complete ar duce la un COI de 50%.
În mod normal, pedigree-ul este complet până la fondarea rasei. Cu toate acestea, în realitate, cele mai multe pedigree-uri merg înapoi doar poate 5 până la 10 generații. Majoritatea calculatoarelor COI presupun că strămoșii inițiali din pedigree nu sunt înrudiți. Prin urmare, un COI calculat pe baza unui pedigree de 5 generații ar putea fi mult mai mic decât cel calculat pe baza unui pedigree de 10 generații. Acesta este probabil mult mai mic decât adevăratul COI dacă ar fi cunoscut pedigree-ul complet până la fondatorii rasei. Din acest motiv, nu există un răspuns unic pentru ceea ce înseamnă un COI „bun”; totul depinde de cât de complet este pedigree-ul. În plus, din cauza principiului de segregare, doi indivizi cu COI-uri identice așteptate dintr-un pedigree pot avea niveluri foarte diferite de consangvinizare. Acest lucru depinde de ce indivizi moștenesc ce segmente cromozomiale.
Înrudirea bazată pe markeri
Aceste estimări utilizează zeci sau sute de markeri foarte distanțați pentru a estima înrudirea. Fiecare marker poate fi heterozigot sau homozigot (identic prin stare). Heterozigozitatea globală a locusului (HL) din panel este, în general, corelată cu consangvinitatea. Cu toate acestea, valorile absolute ale HL depind de markerii care sunt aleși. Deoarece un marker rar care este homozigot este o dovadă mai puternică de consangvinizare (identitate prin descendență) decât un marker comun care este homozigot, pot fi utilizate diferite ponderări pentru a calcula statistici precum înrudirea internă (IR). Aceasta variază de la -1 la 1. Cu toate acestea, cea mai mare parte a genomului nu este legată de niciun marker. Prin urmare, estimatorii nu detectează majoritatea traiectelor de consangvinizare. Ca urmare, aceasta face ca estimatorii bazați pe markeri să fie puțin potriviți pentru a diferenția între indivizi cu COI-uri similare (cu mai puțin de 5-10% diferență).
Genome-wide COI
Această estimare este standardul de aur pentru măsurarea înrudirii consangvine. Ea necesită cel puțin zeci de mii de markeri răspândiți pe tot genomul. Aceasta este ceea ce facem noi aici, la Embark. Cu această rezoluție, traiectele reale de consangvinizare pot fi observate direct ca urme de markeri homozigoți. Peste o anumită dimensiune, aceste trasee reprezintă aproape întotdeauna identitate prin descendență și, astfel, putem calcula cu ușurință coeficientul de consangvinizare (proporția din genom care este identică prin descendență). La Embark, folosim aproximativ 1 milion de perechi de baze, cunoscut sub numele de 1 centimorgan, ca dimensiune minimă a fiecărei piste. Acest lucru se datorează faptului că suntem interesați de consangvinizare până la fondarea rasei; Amintiți-vă că, pentru majoritatea raselor de câini domestici, acest lucru se întâmplă de obicei cu 50-100 de generații în urmă.
Calcularea COI direct folosind datele la nivel de genom are mai multe avantaje. Nu necesită un pedigree. De asemenea, nu depinde de frecvențele markerilor și nici nu necesită statistici complicate pentru a corecta markerii rari/comuni. Și, în sfârșit, este direct comparabil între studii, deoarece nu depinde de specificul markerilor utilizați sau de populațiile studiate. Luați în considerare cele două situații din figura de mai jos: În timp ce cele două pedigree-uri au același COI calculat la nivelul pedigree-ului (inset), calculul la nivelul întregului genom oferă două COI-uri drastic diferite.
Traiectele de consangvinizare sunt evidente folosind datele la nivelul întregului genom, după cum puteți vedea în figura de mai jos. Estimatoarele bazate pe pedigree și pe markeri ratează adesea aceste traiecte. Compararea unui individ cu distribuția COI pentru rasă vă permite să știți dacă un câine este mai mult sau mai puțin consangvinizat decât se așteaptă pentru rasa sa. Puteți vizualiza traiectele de consangvinizare pentru a vedea unde se găsesc în genom.
Determinarea exactă a traiectelor de consangvinizare este crucială pentru identificarea mutațiilor bolilor recesive prin cartografierea homozigozității. Este, de asemenea, pentru înțelegerea mai precisă a riscurilor de consangvinizare în cadrul și între rase. Deși un anumit nivel de consangvinizare nu poate fi evitat în cazul majorității raselor de câini de rasă pură, iar riscul de consangvinizare nu ar trebui să fie singurul aspect luat în considerare la selecția partenerilor, reducerea încărcăturii de consangvinizare într-o populație este un obiectiv valoros. În următorul blog, vom discuta despre modul în care Embark ajută crescătorii să evalueze potențialele perechi de reproducători. Vom discuta, de asemenea, despre modul în care acest lucru poate contribui la sănătatea pe termen lung a populației de reproducere.
Pentru a afla COI-ul câinelui dumneavoastră, faceți testul ADN pentru câini de la Embark, învățând în același timp informații importante despre rasă și sănătate.
Acesta este primul episod al unei serii de bloguri despre consangvinizare. Scrisă de către Adam Boyko, PhD, Chief Science Officer de la Embark, și Aaron Sams, PhD, cercetător științific.
.