Free Press

Behandlingen av svår hypertoni är ofta svår och det krävs ofta flera olika antihypertensiva medel.12 Studier tyder på att antihypertensiv monoterapi i allmänhet kontrollerar blodtrycket (BP) hos endast 50 % till 60 % av patienterna.3

Angiotensin II typ 1-receptorantagonister är en relativt ny klass av antihypertensiva medel. Hos patienter med lätt till måttlig hypertoni har angiotensin II-antagonister visat sig sänka blodtrycket lika effektivt som angiotensinkonverterande enzymhämmare.4 Deras roll och effekt vid allvarligare hypertoni har dock inte bedömts ordentligt. Även om flera studier har visat lovande resultat med angiotensin II-antagonister i denna miljö,56 var dessa studier inte placebokontrollerade; därför är det omöjligt att vara säker på att den sänkning av blodtrycket som inträffar är relaterad till själva läkemedlets aktivitet och inte relaterad till andra läkemedel som senare har lagts till.

Kandesartan är en selektiv långtidsverkande antagonist av angiotensin II typ 1-receptorn. Läkemedlet administreras oralt som kandesartan cilexetil, en esterprodrug som snabbt och fullständigt omvandlas till den aktiva delen under den gastrointestinala absorptionen.7 Dubbelblinda placebokontrollerade studier har visat att kandesartan cilexetil är effektivt och tolereras väl hos patienter med lätt till måttlig essentiell hypertoni89 . Läkemedlet har visat additiva antihypertensiva effekter när det kombineras med thiaziddiuretikumet hydroklortiazid.10

Denna flerstegsstudie undersökte effekten av kandesartan hos patienter med måttlig till svår essentiell hypertoni som antingen inte hade fått någon tidigare behandling eller hade tidigare behandling som inte kontrollerade deras blodtryck. Kandesartan användes inledningsvis ensamt; därefter lades vid behov amlodipin till, följt av tillägg av ett diuretikum. När blodtrycket kontrollerades bedömdes kandesartans bidrag till blodtryckskontrollen genom att kandesartan drogs ut i dubbelblind form.

Metoder

Manliga och kvinnliga patienter med väldokumenterad måttlig till svår essentiell hypertoni (diastoliskt blodtryck i sittande ställning >100 mm Hg) som antingen var obehandlade eller otillfredsställande behandlade ingick i den aktuella studien. Kvinnor i fertil ålder och patienter med malign hypertoni, sekundär hypertoni, betydande hjärt-, lever-, njur- eller cerebrovaskulär sjukdom, insulinberoende diabetes mellitus eller annan allvarlig sjukdom uteslöts från studien. Protokollet godkändes av de lokala medicinska etikkommittéerna vid varje center. Informerat skriftligt samtycke inhämtades från varje patient.

Studieutformning

Denna studie var en prospektiv multicenterstudie som genomfördes vid 14 centra i Storbritannien och 4 centra i Israel. Studien bestod av tre perioder (figur 1). Först gick berättigade patienter in i en enkelblind placebo-inkörningsperiod på upp till 2 veckor. Patienter som uppfyllde definitionen av måttlig till svår hypertoni under och i slutet av denna period gick in i en öppen, responsberoende, dostitreringsperiod på upp till 12 veckor. Om DBP nådde ≥110 mm Hg vid någon tidpunkt under inkörningsperioden kunde prövaren påbörja dostitreringsperioden, förutsatt att patienten hade fått minst 3 dagars placebobehandling. Det var obligatoriskt att påbörja aktiv behandling om DBP översteg 115 mm Hg. Kandesartandosen titrerades i enlighet med individuella svar. Det fanns 5 titreringssteg med 2 veckors mellanrum (figur 1), med målet att kontrollera DBP i sittande läge till <95 mm Hg. Alla patienter fick inledningsvis kandesartan (8 mg en gång dagligen). Detta ökades till 16 mg en gång dagligen om BP-kontroll inte uppnåddes. Vid behov lades sedan amlodipin (5 mg en gång dagligen) till, följt av hydroklortiazid (25 mg en gång dagligen). Om DBP var ≥110 mm Hg vid någon tidpunkt under titreringsperioden gick patienterna vidare till nästa titreringssteg (under förutsättning att de fick minst tre dagars behandling med en specificerad doseringsregim). När DBP var kontrollerat (dvs. <95 mm Hg) förblev patienterna på samma underhållsdos under resten av dostitreringsperioden. Patienter vars DBP inte kunde kontrolleras genom dostitrering till <95 mm Hg eller vars DBP därefter blev instabilt (≥100 mm Hg) under underhållsbehandlingen, drogs enligt prövarens gottfinnande antingen ut ur studien eller gavs ytterligare antihypertensiv medicinering. Under den sistnämnda omständigheten var alla andra studieprocedurer oavbrutna och kandesartan cilexetil administrerades kontinuerligt. Dessa patienter kallades specialgruppen (eller S-gruppen) och deras resultat presenteras separat.

Patienter som avslutade dostitreringsperioden och vars DBP kontrollerades till <95 mm Hg och inte hade överskridit 99 mm Hg under underhållsbehandlingsperioden gick in i en 4-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad uttagsperiod. Patienter i S-gruppen gick in i uttagsperioden om deras DBP var ≤99 mm Hg i slutet av underhållsperioden. Patienterna randomiserades, med hjälp av en datorgenererad kod, till att få antingen sin underhållsdos av kandesartan eller en matchande placebo. Samtidig behandling med amlodipin och hydroklortiazid fortsatte oförändrat. Följsamheten till studiens medicinering kontrollerades genom att räkna returnerade tabletter.

BP-mätningar

Patienterna bedömdes vid två klinikbesök varje vecka under hela studien. Blodtrycksmätningar utfördes efter att patienterna haft minst 10 minuters vila och omedelbart före administrering av studieläkemedlet; den validerade halvautomatiska oscillometriska enheten OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd) användes för mätningarna.11 Alla mätningar för en individ togs under hela studien från den arm där det högsta DBP i sittande ställning konstaterades vid screening. Tre sittande och två stående blodtrycksmätningar gjordes med 2 minuters mellanrum. Det aritmetiska medelvärdet av de två sista sittande mätningarna användes som referensvärde. Pulsen mättes med patienterna i sittande och stående ställning. Kontinuerlig 24-timmars ambulatorisk blodtrycksmätning (ABPM) utfördes i början och i slutet av den dubbelblinda uttagsperioden med hjälp av den validerade AccuTracker II-enheten (Sun Tech Medical Instruments, North Carolina).12

Laboratorietester

Blod- och urinprover togs vid utvalda tidpunkter under hela studien. Variabler som mättes var serumelektrolyter, urea, kreatinin, urinsyra, glukos, totalt kolesterol, triglycerider och fullständig blodstatus. Plasma reninaktivitet (PRA) och aldosteron mättes med radioimmunoassay. Alla biverkningar som rapporterades av patienterna eller observerades av prövaren registrerades oberoende av deras orsakssamband med studieläkemedlet.

Statistisk analys

Data från dostitreringsperioden analyserades på intent-to-treat-basis. Data från avdragsperioden analyserades på intent-to-treat-basis och enligt protokoll (vilket innebar att patienterna avslutade denna period utan några större protokollsbrott). Data från S-gruppen presenterades separat. Alla resultat anges som medelvärde±SEM.

Den totala svarsfrekvensen i slutet av dostitreringsperioden beräknades som andelen patienter med DBP<95 mm Hg. DBP och systoliskt blodtryck (SBP) förändringar från baslinjen presenterades också. Båda dessa analyser stratifierades enligt den behandling som togs i slutet av denna period. Under den dubbelblinda avvänjningsperioden analyserades kontinuerliga data i förekommande fall med 2-sidig oparat eller parat t-test. Justerade medelförändringar i DBP och SBP från baslinjen (slutet av dostitreringsperioden) till slutpunkten (senast tillgängliga bedömning) jämfördes mellan kandesartan cilexetil- och placebogrupperna med hjälp av 2-vägs ANCOVA. Behandling, centrum och baslinje-BP användes som kovariater. ANCOVA användes också för att analysera skillnader mellan dessa grupper i förändringen av ambulerande DBP och SBP. χ2-testet användes för att jämföra kategoriska demografiska data och data om biverkningar. Multipel regression användes för att undersöka sambandet mellan förändringar i BP och PRA. Alla statistiska analyser utfördes med hjälp av Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc).

Resultat

Totalt 216 patienter gick in i inkörningsperioden. Trettioen drogs tillbaka i slutet av denna period, i de flesta fall på grund av att deras DBP var <100 mm Hg. Därför gick 185 patienter in i dostitreringsperioden och 162 slutförde den. Tjugosex patienter drogs tillbaka under eller i slutet av denna period på grund av biverkningar (n=7), bristande effekt (n=6, alla i S-gruppen), återkallat samtycke (n=6), dödsfall (n=1) och andra orsaker (n=3) eller på grund av att de inte längre följdes upp (n=3). De återstående 159 patienterna (varav 28 var patienter i S-gruppen) randomiserades till fortsatt behandling med kandesartan cilexetil (n=77) eller till placebo (n=82). Fem patienter drog sig därefter tillbaka under denna period: 3 från kandesartan cilexetil-gruppen (alla på grund av biverkningar) och 2 från placebogruppen (på grund av bristande effekt eller av andra skäl). Således slutförde 154 patienter (74 kandesartan cilexetil, 80 placebo) studien. I tabell 1 visas baslinjegenskaper för alla studiepatienter. Patienternas demografiska egenskaper förblev likartade i varje skede av studien och skilde sig inte nämnvärt åt mellan de randomiserade grupperna med uttagsbehandling. De 185 patienter (130 män, 55 kvinnor) som inledde dostitreringsperioden hade en medelålder på 54,7 år. Den genomsnittliga varaktigheten av hypertoni var 9,7 år.

Analys av effekt

Dosjusteringsperiod

I slutet av dosjusteringsperioden behandlades 31 patienter (19,1 % av de 162 patienter som fullföljde denna period) med kandesartan cilexetil (8 mg); 25 (15.4 %), med kandesartan (16 mg); 47 (29,0 %), med kandesartan cilexetil (16 mg) plus amlodipin (5 mg); och 29 (17,9 %), med kandesartan cilexetil (16 mg) plus amlodipin (5 mg) och hydroklorothiazid (25 mg). De återstående 30 (18,5 %) fick ytterligare behandling och klassificerades som patienter i S-gruppen.

Det totala genomsnittliga sittande DBP minskade i denna öppna del av studien med 19,8 mm Hg, från 107,8±0,4 mm Hg vid baslinjen till 88,0±0,6 mm Hg i slutet av dostitreringsperioden (figur 2). Det totala genomsnittliga sittande SBP minskade med 32,9 mm Hg, från 174,4±1,3 mm Hg vid baslinjen till 141,5±1,2 mm Hg. Ett jämförbart mönster observerades i alla undergrupper. För både DBP och SBP visade förändringar i stående mätningar ett mönster som liknade det för sittande mätningar, med något högre absoluta värden.

Uttagsperioden

Med uteslutning av S-gruppen randomiserades 131 patienter till att antingen fortsätta behandlingen med kandesartan cilexetil (n=64) eller få placebo (n=67). I slutet av den dubbelblinda uttagsperioden ökade det genomsnittliga sittande DBP signifikant (med 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) i placebogruppen (tabell 2, figur 2). Däremot fanns det ingen signifikant förändring i kandesartan cilexetilgruppen (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). ANCOVA visade att skillnaden mellan behandlingsgrupperna var statistiskt signifikant (P<0,0001). Skillnaderna mellan kandesartan cilexetil och placebo var också statistiskt signifikanta i undergrupperna av patienter som behandlades med 8 mg kandesartan cilexetil och de som fick 16 mg kandesartan cilexetil plus 5 mg amlodipin (tabell 2). Patienter hos vilka placebo ersattes av monoterapi med kandesartan cilexetil (8 mg eller 16 mg) uppvisade en genomsnittlig ökning av DBP med 9,5±1,8 mm Hg, medan de som fortsatte den aktiva monoterapin uppvisade en ökning på endast 1,3±1,6 mm Hg. Medelförändringar i sittande SBP visade ett mönster som var jämförbart med medelförändringarna i DBP. Det fanns en genomsnittlig ökning på 12,5±2,8 mm Hg i SBP i placebogruppen (minsta kvadratmetoden, P<0,0001) och en minskning på 1,1±2,2 mm Hg i kandesartan cilexetilgruppen (P=0,7104); skillnaden mellan grupperna var statistiskt signifikant (ANCOVA, P<0,0001). Analys av populationen enligt protokollet, eller inkludering av patienterna i S-gruppen, visade inga viktiga skillnader mot analysen med avsikt att behandla med avseende på förändringarna i DBP och SBP.

Ambulatorisk blodtrycksmätning

ABPM utfördes i början och slutet av karensperioden för 106 patienter, varav 86 hade svarat på dostitreringen och 20 tillhörde S-gruppen. Om man exkluderar S-gruppen var genomsnittligt DBP vid baslinjen 24 timmar 78,8±1,1 mm Hg i placebogruppen (n=48) och 81,7±1,2 mm Hg i kandesartan cilexetil-gruppen (n=38). Fyra veckor senare fanns det ingen förändring i genomsnittligt DBP i kandesartan cilexetilgruppen jämfört med en ökning på 6,4±0,92 mm Hg i placebogruppen (figur 3). Skillnaden mellan grupperna var statistiskt signifikant (P=0,0001) och förblev så om S-gruppen inkluderades i analysen. Skillnaden mellan behandling med kandesartan cilexetil och placebo under karenstiden var också statistiskt signifikant i de grupper som behandlades med 8 mg kandesartan cilexetil (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg kandesartan cilexetil (+7,6 mm Hg, P=0,0063) eller trippelbehandling (+7,2 mm Hg, P=0,0205) under dostitrering. Ett liknande resultatmönster observerades i förändringarna av SBP, med signifikant större ökningar hos placebomottagare än hos dem som fortsatte behandlingen med 8 mg kandesartan cilexetil eller trippelbehandling (P<0,05).

PRA och aldosteron

Efter 4 veckors utsättande av kandesartan cilexetil, skedde en minskning av medel-PRA med 1,94 ng/mL per timme hos placebo-mottagarna jämfört med ingen förändring hos de patienter som fortsatte behandlingen med kandesartan cilexetil (P=0,017 mellan grupperna, figur 2). De genomsnittliga aldosteronnivåerna i plasma ökade i placebogruppen (med 68 pmol/L) och i gruppen med aktiv behandling (med 31 pmol/L), men skillnaden var inte statistiskt signifikant mellan grupperna. I placebogruppen fanns det en signifikant korrelation mellan nivån av PRA i slutet av avvänjningen av kandesartan cilexetil och ökningen av DBP (r=0,21, P=0,06) och SBP (r=0,29, P<0,05; figur 4) som inträffade vid avvänjningen av kandesartan. Vid multivariat analys var PRA-nivån i slutet av utsättning fortfarande en signifikant prediktor för ökningen av SBP i placebogruppen efter justering för ålder, kön, ras och kroppsmasseindex. Ingen liknande korrelation hittades för förändringen i plasmaaldosteronnivåerna.

Tolerabilitet

Totalt 87 (47.0 %) av 185 patienter upplevde totalt 219 biverkningar under dostitreringsperioden. Den mest frekvent observerade biverkningen under denna period var huvudvärk, följt av övre luftvägsinfektion, trötthet, ökning av plasmakreatininkinasnivåerna, yrsel, letargi och hosta. Endast 13 biverkningar (5,9 %) klassificerades som sannolikt eller definitivt relaterade till studiens behandling. Under den dubbelblinda uttagsperioden drabbades 41 (25,8 %) av 159 patienter av totalt 71 biverkningar. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i andelen patienter som upplevde biverkningar under behandling med kandesartan cilexetil (24 av 77, 31,2 %) eller placebo (17 av 82, 20,7 %; P=0,1327). Återigen var huvudvärk den vanligaste biverkningen. Endast 4 (5,6 %) av de 71 biverkningarna klassificerades som sannolikt eller definitivt relaterade till studiens behandling. Biverkningar var den primära orsaken till att 10 patienter drog sig ur studien och en sekundär orsak till att 5 andra patienter drog sig ur studien.

Diskussion

Denna studie visar att kandesartan cilexetil är en effektiv antihypertensiv monoterapi hos många patienter med måttlig till svår essentiell hypertoni. Dessutom är läkemedlet också effektivt i kombination med antingen amlodipin eller hydroklortiazid hos patienter som inte svarar på monoterapi.

Användningen av en dubbelblind uttagsstudie, när blodtrycket har kontrollerats hos dessa mer motståndskraftiga patienter, har använts sällan tidigare, men har flera fördelar i och med att den gör det möjligt att utvärdera effekten av en enskild behandling i sig självt och i kombination med annan behandling. De flesta tidigare dostitreringsstudier av andra angiotensin II typ 1-receptorantagonister vid måttlig till svår hypertoni har använt en okontrollerad öppen design.56 Sådana studier kan inte utesluta möjligheten att minskningar av blodtrycket kan bero på upprepade mätningar eller på andra läkemedel som tillsätts inom kombinationsbehandlingar. Däremot avslutades den aktuella studien med en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad uttagsperiod för att möjliggöra en opartisk bedömning av effekten av kandesartan cilexetil vid kontroll av BP. Det antihypertensiva bidraget från kandesartan cilexetil framgår tydligt av data från karensperioden, där läkemedlet effektivt upprätthöll den blodtryckskontroll som uppnåtts efter dostitrering, medan placebo inte gjorde det. Sammantaget resulterade utbyte av placebo mot kandesartan cilexetil i monoterapi eller kombinationsbehandling i statistiskt signifikanta ökningar av genomsnittligt DBP och SBP efter 4 veckor, medan inga signifikanta förändringar inträffade hos patienter som fortsatte behandlingen med kandesartan cilexetil. Ersättning av placebo för kandesartan cilexetil monoterapi resulterade i en ökning av DBP på 9,5 mm Hg jämfört med en ökning på endast 1,3 mm Hg hos patienter som fortsatte med aktiv behandling. Ersättning av placebo för kandesartan cilexetil inom kombinationsbehandlingarna resulterade dock i mindre ökningar. Detta kan förklaras av att patienterna i grupperna med kombinationsregimer inte svarade tillräckligt adekvat på kandesartans monoterapi från början.

De ABPM-data som erhölls i den aktuella studien stödjer andra bevis som tyder på att kandesartan cilexetil har en 24-timmars verkningstid.13

Sänkningen av PRA i den grupp där kandesartan drogs tillbaka är det omvända av den ökning av PRA som man ser när man börjar med en angiotensin II typ 1-receptorantagonist. Detta beror på att angiotensin II:s negativa återkoppling på reninfrisättning hämmas. Det signifikanta sambandet mellan nivån av PRA efter indragning av kandesartan och den blodtrycksökning som inträffade när man slutade med kandesartan stöder konceptet att aktiviteten hos renin-angiotensinsystemet är förutsägande för det antihypertensiva svaret på kandesartan. Faktum är att PRA-nivån i slutet av avdraget fortfarande var en signifikant prediktor för ökningen av det systoliska blodtrycket i den grupp där kandesartan avbröts efter justering för ålder, kön, ras och kroppsmasseindex. Detta är den första observationen av ett sådant samband i ett relativt stort antal hypertoniska försökspersoner. Avsaknaden av en signifikant förändring av aldosteronnivåerna i plasma vid indragning av kandesartan stämmer överens med andra observationer att angiotensin II typ 1-receptorantagonister inte tycks påverka aldosteronnivåerna.14 Däremot sänker angiotensin-omvandlande enzymhämmare vanligen aldosteronnivåerna.15 Förklaringen till denna skillnad är oklar, eftersom angiotensin II typ 1-receptorn i binjuren är bunden av dess antagonister16 och tros vara viktig för att reglera aldosteronutsöndringen.

Slutsatsen är att kandesartan cilexetil är effektivt vid behandling av måttlig till svår essentiell hypertoni. Läkemedlet kan effektivt kombineras med kalciumkanalblockerare och/eller diuretika hos patienter vars hypertoni är resistent mot monoterapi.

Bilaga A1

Förutom författarna omfattar UK and Israel Candesartan Investigator Group följande personer och institutioner. Från Israel: Prof Shmuel Oren, University of Tel-Aviv, Institute of Preventive Cardiology; Prof Joseph B. Rosenfeld och Dr G Bott-Kanner, University of Tel-Aviv, Institute of Clinical Epidemiology; och Prof Reuven Zimlichman och Dr Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medical Center, Department of Medicine. Från Förenade kungariket: Henry L. Elliott, University of Glasgow, Department of Medicine and Therapeutics, professor G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, Department of Therapeutics and Pharmacology, professor Michael Joy, St Peter’s Hospital, Department of Cardiology, doktor Philip S. Lewis, Stepping Hill Hospital, Blood Pressure and Heart Research Center, doktor Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Cardiology Department, doktor Jorg E.F. Pohl, Leicester General Hospital, Department of Medicine, professor Peter C. Rubin, University of Nottingham, Therapeutics Department; Dr Peter R. Jackson och Dr Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, Clinical Pharmacology and Therapeutics; Prof Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; Prof David J. Webb, University of Edinburgh, Department of Medical Sciences; Dr John Webster, University of Aberdeen, Department of Medicine and Therapeutics; och Prof Robert Wilkinson, Freeman Hospital, Department of Pharmacology.

Fotnoter