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Indicazioni per i test

I test di laboratorio per la HIT sono appropriati per :

• Diagnosticare i pazienti con trombocitopenia dopo esposizione all’eparina, in particolare quelli con una probabilità intermedia o alta di HIT basata su un sistema di punteggio clinico o su fattori di rischio
• Guidare il processo decisionale clinico nei pazienti con una diagnosi attuale o precedente di HIT

Test di laboratorio

Diagnosi

La HIT è una diagnosi clinicopatologica che richiede una valutazione combinata di esami clinici e risultati di test di laboratorio. L’uso di un sistema di punteggio clinico, come il sistema 4Ts, è raccomandato per stabilire la necessità di test diagnostici di laboratorio nella HIT (vedi tabella sotto). Il punteggio clinico può determinare quali pazienti non hanno bisogno di ulteriori test, evitando così l’uso di anticoagulanti non eparinici costosi e potenzialmente rischiosi (come l’argatroban) in attesa dei risultati dei test per questi pazienti.

Sistema di punteggio 4Ts

Scorea	Categoria o variabile				Totale punteggio
	Trombocitopenia	Tempo di insorgenza	Trombosi	Altre cause di trombocitopenia
2	La conta delle piastrine diminuisce >50% Nadir piastrinico ≥20 x 109/L	5-10 giorni dopo l’inizio dell’eparina o ≤1 giorno (precedente esposizione all’eparina entro 30 giorni)	Nuova trombosi, o necrosi cutanea nei siti di iniezione dell’eparina, o reazione sistemica acuta dopo eparina endovena	Nessuna altra causa apparente	6-8 (alta)
1	La conta delle piastrine diminuisce del 30-50% Nadir piastrine 10-19 x 109/L	>10 giorni dopo l’inizio dell’eparina, o il tempo di insorgenza non è chiaro	Trombosi progressiva o ricorrente	Possibile altra causa	4-5 (intermedio)
0	La conta delle piastrine diminuisce <30% Nadir piastrinico <10 x 109/L	≤4 giorni dopo l’inizio dell’eparina, senza recente esposizione all’eparina	Nessuna trombosi	Definita altra causa	0-3 (bassa)
a Viene assegnato un punteggio per ogni categoria o variabile, e il punteggio totale 4Ts (colonna all’estrema destra) è la somma di tutti i punteggi. IV, intravenosa Fonti: Salter, 2016 ; Greinacher, 2015

Sia l’American College of Chest Physicians (ACCP) che l’American Society of Hematology (ASH) offrono indicazioni sul rischio in varie popolazioni:

ACCP Rischio di ITC per condizione medica sottostante per i pazienti che ricevono UFH
1-5%	Pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca o ortopedica
0.1-1%	Pazienti medici o ostetrici
ASH Rischio HIT per condizione medica sottostante e tipo di eparina
Alto rischio (>1.0%)	Pazienti trattati con UFH (o una combinazione di UFH e LMWH, o UFH e fondparinux) dopo un intervento chirurgico importante o un trauma importante
Rischio intermedio (0,1-1.0%)	Pazienti medici o ostetrici trattati con UFH Pazienti trattati con LMWH in seguito a chirurgia maggiore o trauma maggiore
Rischio basso (<0.1%)	Pazienti medici o ostetrici trattati con LMWH Pazienti trattati con LMWH dopo chirurgia minore o trauma minore Pazienti trattati con fondparinux
aIl rischio di HIT è 10 volte superiore con UFH che con LMWH. LMWH, eparina a basso peso molecolare; UFH, eparina non frazionata Fonti: Linkins, 2012 ; Cuker, 2018

Test iniziali

Conta delle piastrine

La conta piastrinica basale e seriale è raccomandata nei pazienti con un rischio di HIT di almeno 0,1% e viene utilizzata per determinare la probabilità clinica pre-test. L’ASH raccomanda la valutazione della HIT utilizzando la conta seriale delle piastrine ogni 2-3 giorni per i pazienti a rischio intermedio e almeno ogni due giorni per i pazienti ad alto rischio, a partire dal giorno di inizio dell’eparina se il paziente è stato trattato con eparina nei 30 giorni precedenti, o il giorno 4 dopo l’esposizione all’eparina nei pazienti che non hanno ricevuto eparina nei 30 giorni precedenti. Il monitoraggio della conta delle piastrine deve continuare fino al 14° giorno o fino alla cessazione del trattamento con eparina, a seconda di quale delle due condizioni si verifichi per prima. Per i pazienti che si ritiene abbiano un basso rischio di HIT, il monitoraggio della conta piastrinica non è raccomandato.

La diminuzione della conta piastrinica nella HIT si verifica generalmente in un periodo di 1-3 giorni e viene valutata in confronto alla più alta conta piastrinica ottenuta dopo l’inizio del trattamento con eparina. La trombocitopenia nella HIT si manifesta tipicamente 5-10 giorni dopo l’inizio dell’eparina, ma sono possibili anche presentazioni a insorgenza rapida e ritardata. L’insorgenza rapida della trombocitopenia può verificarsi in pazienti trattati con eparina negli ultimi 30 giorni.

Test specifici

Strategia raccomandata per i test diagnostici HIT

Nessun test HIT-Indicato	Indicato il test immunologico	Indicato il test funzionale
In pazienti con una bassa probabilità clinica di HIT sulla base del punteggio 4Ts (punteggio ≤3), non ordinare test di laboratorio Il test della HIT può essere giustificato in pazienti con un punteggio 4Ts a bassa probabilità se c’è incertezza sul punteggio (come nel caso di informazioni mancanti) o in pazienti in cui il punteggio 4Ts può essere non valido (come i pazienti con trombocitopenia dovuta a recente chemioterapia)	In pazienti con un punteggio 4Ts intermedio o alto (punteggio ≥4), interrompere l’eparina e iniziare un anticoagulante alternativo; ordinare un test immunologico	Nei pazienti con un test immunologico positivo, continuare l’anticoagulante alternativo e ordinare un test funzionale; Tuttavia, un test funzionale può non essere necessario nei pazienti con un alto punteggio 4Ts e un test immunologico fortemente positivo Nei pazienti con un test immunologico negativo, non ordinare un test funzionale e rivalutare la scelta dell’anticoagulante
aUn modello analitico sviluppato da ASH ha indicato che i pazienti con un alto punteggio 4Ts e un risultato del test immunologico fortemente positivo non avrebbero ricevuto una diagnosi errata di HIT (cioè, non ci sarebbero state diagnosi false-positive di HIT in questa popolazione), e quindi un test funzionale non è probabilmente necessario. Fonte: Cuker, 2018

Saggi immunologici

I test immunologici come gli ELISA sono altamente sensibili per gli anticorpi legati alla HIT e sono quindi utili per escludere una diagnosi di HIT insieme alla probabilità pre-test. Il test ELISA dell’immunoglobulina G (IgG) ha un alto valore predittivo negativo. La HIT è molto improbabile nei pazienti con un test anticorpale negativo. L’utilizzo di un ELISA che misura solo gli anticorpi IgG clinicamente rilevanti ma non gli anticorpi IgA e IgM può migliorare la specificità e il valore predittivo positivo del test. Valori più alti di densità ottica (OD) in un ELISA sono associati ad una maggiore probabilità di risultati positivi del test funzionale e di HIT clinica; tuttavia, i valori OD variano a seconda del test. Poiché non tutti i pazienti con un ELISA positivo avranno la HIT, i test funzionali sono utili per valutare ulteriormente alcuni campioni con risultati ELISA positivi.

Saggi funzionali

I test funzionali per la HIT includono test di attivazione piastrinica come gli SRA. Questi test sono generalmente usati come test di seconda linea dopo i test immunologici per la conferma di una diagnosi di HIT.

L’SRA è considerato il test gold standard per la diagnosi di HIT a causa della sua alta sensibilità e specificità. Il test misura la serotonina rilasciata dalle piastrine, che è correlata al grado di attivazione piastrinica indotta dal complesso anticorpale PF4-eparina. Gli SRA possono a volte essere falsamente positivi a causa di anticorpi attivatori piastrinici non correlati alla HIT; eseguire il test insieme ad un ELISA aiuta ad evitare risultati SRA falsamente positivi.

Monitoraggio

Monitoraggio della conta piastrinica

La conta piastrinica serve come misura surrogata dell’attivazione piastrinica in corso. Il monitoraggio della conta piastrinica è utile per guidare il processo decisionale clinico dopo una diagnosi confermata di HIT, sia per valutare i pazienti per il recupero della conta piastrinica sia perché gli antagonisti della vitamina K come il warfarin non dovrebbero essere dati fino a quando la conta piastrinica è >150.000/µL.

Test funzionali e immunologici

I test HIT (sia funzionali che immunologici) sono usati per valutare i pazienti con una storia di HIT che possono essere riesposti all’eparina (per esempio, quelli che devono essere sottoposti a chirurgia cardiaca); questi test possono essere usati per determinare se gli anticorpi HIT sono ancora presenti prima dell’uso di eparina. Tuttavia, l’esposizione all’eparina è generalmente da evitare nei pazienti con una storia di HIT a meno che non sia giustificata da una specifica situazione clinica in cui l’anticoagulazione alternativa è considerata inferiore all’eparina.