Jedná se o zvýšení plazmatických triglyceridů nalačno nad 175 mg/dl. Nejčastějšími příčinami jsou nadváha/obezita, nadměrná konzumace alkoholu, strava s vysokým obsahem sacharidů (60 % a více celkových kalorií), zejména rafinovaná, a nedostatek fyzické aktivity. Mohou však být zvýšeny i z genetických příčin.
Genetický základ hypertriglyceridémie
Historicky byla fenotypová heterogenita hypertriglyceridémie definována podle kvalitativních a kvantitativních rozdílů v plazmatických lipoproteinech pomocí klasifikace fenotypů hyperlipoproteinémie. Je známo, že hypertriglyceridémie má tendenci se sdružovat v rodinách, což naznačuje genetickou složku. Nejnovější genetické poznatky však ukazují, že ve více než 95 % případů je tato náchylnost založena na polygenním podkladu. Fenotypová heterogenita hypertriglyceridémie odráží kumulativní zátěž spojenou s běžnými genetickými variantami, které mají malý vliv na hladinu triglyceridů, a také se vzácnými variantami s větším vlivem na triglyceridy.
Monogenní hypertriglyceridémie
Monogenní hypertriglyceridémie je vzácná a předpokládá se, že postihuje jednu nebo dvě osoby z milionu. Tito jedinci mají velmi vysoké hladiny triglyceridů (>900 mg/dl), obvykle již od mladého věku. V mnoha případech jsou tito jedinci homozygoti nebo složení heterozygoti (tj. se dvěma recesivními alelami pro stejný gen, ale tyto dvě alely se od sebe liší) se ztrátou funkčního účinku mutací různých genů, které regulují katabolismus triglyceridů.
Polygenní hypertriglyceridémie
Většina případů hypertriglyceridémie je polygenní, tj. fenotyp odráží kumulativní zátěž běžných nebo vzácných variant genů zapojených do regulace produkce nebo katabolismu triglyceridů (nebo obou). Zvýšená zátěž variantami spojenými se zvýšením triglyceridů se promítá do zvýšené náchylnosti k hypertriglyceridémii. Kromě toho je náchylnost ke zvýšené hladině triglyceridů ovlivněna také sekundárními příčinami hypertriglyceridémie (viz tabulka 1), které jsou zase ovlivněny genetickou složkou náchylnosti, což vede k rodinnému shlukování. Zejména obezita, metabolický syndrom, nealkoholické ztukovatění jater a diabetes mají svou vlastní složku náchylnosti.
Nakonec je třeba poznamenat, že i u jedinců s výrazně zvýšenými triglyceridy (>900 mg/dl) může být základní genetický podklad polygenní, spojený se sekundárními faktory, pokud není zjištěna monogenní příčina.
- Obezita
- Metabolický syndrom
- Strava (vysoký příjem kalorií, strava s vysokým obsahem tuků nebo jednoduchých sacharidů)
- Zvýšený příjem alkoholu ( >40 gramů denně)
- Diabetes (zejména 2. typu)
- Hypothyreóza
- Onemocnění ledvin (proteinurie, glomerulonefritida)
- Těhotenství (zejména ve třetím trimestru)
- Systémový lupus erythematodes a autoimunitní onemocnění
- Léky (kortikosteroidy, perorální estrogeny, tamoxifen, thiazidy, sekvestranty žlučových kyselin, cyklofosfamid, inhibitory proteáz a antipsychotika druhé generace)
- Mírná až střední hypertriglyceridémie: 175-885 mg/dl
- Fenotypovou heterogenitu hladin triglyceridů vysvětluje polygenní základ
- Genetické vyšetření se nedoporučuje
- Těžká hypertriglyceridémie: >885 mg/dl
- Má pravděpodobně monogenní základ
- S výjimkou dětí a dospívajících se genetické testování nedoporučuje
Léčba hypertriglyceridémie
Existují dva hlavní cíle:
- Prevence akutní pankreatitidy u pacientů s těžkou HTG (>885 mg/dl);
Fibráty jako počáteční léčba a omega-3 mastné kyseliny - Celkové snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění
Zdravý životní styl: snížení hmotnosti, zlepšení stravy, snížení nebo vyloučení konzumace alkoholu a zvýšení aerobní fyzické aktivity.
Nahraďte nasycené tuky a transmastné kyseliny mononenasycenými tuky (olivový olej). Snižte příjem cukrů a jednoduchých sacharidů.
Při těžké HTG snižte příjem tuků na 20 % celkových kalorií.
Při mírné až středně těžké HTG a při zvýšení LDL-cholesterolu lze použít statiny samostatně (mohou snížit triglyceridy až o 30 %) nebo v kombinaci s fibráty.
Syndrom familiární chylomikronémie
Vzácné genetické onemocnění vedoucí k těžké hypertriglyceridémii (triglyceridy v plazmě nalačno >900 mg/dl) často spojené s opakovanými epizodami pankreatitidy. Rozpoznání a správná diagnóza onemocnění je náročná vzhledem k jeho vzácnosti a nedostatečné specifičnosti příznaků a symptomů. Proto je pro zlepšení diagnostiky nezbytná spolupráce odborníků a lepší pochopení této poruchy.
Syndrom familiární chylomikronemie je vzácná autozomálně recesivní monogenní porucha, která postihuje jednu až dvě osoby na milion subjektů. Příčinou jsou mutace v genech kódujících klíčové molekuly lipidové kaskády. Charakteristickým rysem onemocnění je abnormální přetrvávání cirkulujících chylomikronů po 12-14hodinovém lačnění.
Více než 80 % případů popsaných v literatuře je způsobeno mutacemi v genu pro lipoproteinovou lipázu (LPL). Tato specifická forma SCF byla popsána u všech etnik, ale v některých oblastech světa je mnohem častější v důsledku efektu zakladatele. Patofyziologie této poruchy je založena na nedostatku klíčového enzymu (LPL) v katabolismu lipoproteinů bohatých na triglyceridy, zejména chylomikronů a lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), po příjmu tuků.
Hromadění chylomikronů je patrné ve vzorcích krve pacientů s deficitem LPL a projevuje se mléčným sérem. K diagnostice přítomnosti chylomikronů lze provést „chladničkový test“: po uložení vzorku krve přes noc do chladničky se ve vzorku krve vznášejí chylomikrony a objeví se krémový supernatant. Vysoké hladiny cirkulujících chylomikronů se mohou hromadit na určitých místech v těle, například v kůži, kde vznikají eruptivní xantomy, nebo v cévách sítnice, což se projevuje jako lipemia retinalis.
Nejzávažnější komplikací SCF jsou závažné, opakující se epizody pankreatitidy. Pankreatitida je spojena s úmrtností 5 %, která se může zvýšit až na 30 % u podskupin, u nichž dojde k rozvoji komplikací (pankreatická nekróza ve spojení s abscesy nebo přetrvávající multiorgánové selhání).
Metodika, která je základem zvýšeného rizika pankreatitidy u pacientů s SCF, souvisí s hromaděním chylomikronů v pankreatických kapilárách, což vede k lipolýze enzymem pankreatickou lipázou. A následná akumulace volných mastných kyselin v buňkách pankreatu může způsobit cytotoxicitu a vyvolat akutní pankreatitidu.
Současné a budoucí terapeutické možnosti
Základem léčby syndromu familiární chylomikronémie je dieta s velmi nízkým obsahem tuků (20 až 25 g/den). Dlouhodobé dodržování takové diety je velmi obtížné, může mít negativní dopad na kvalitu života pacientů a nesnižuje riziko pankreatitidy u všech osob. Obvykle se doplňuje přípravky mastných kyselin s krátkým řetězcem. Látky snižující hladinu triglyceridů, jako jsou fibráty a omega-3 mastné kyseliny, jsou u těchto pacientů obecně neúčinné.
Volanesorsen v léčbě syndromu familiární chylomikronémie:
Volanesorsen, biotechnologický produkt, je antisense oligonukleotid zaměřený na RNA APOC3. V klinických studiích prokázal výrazný pokles triglyceridů o 71 %. Vykázal také významný pokles záchvatů pankreatitidy.
Jedná se o první lék schválený pro pacienty se syndromem familiární chylomikronemie. A v Evropské unii je schválen jako doplněk stravy u dospělých pacientů s geneticky potvrzeným FCHS s vysokým rizikem pankreatitidy, u nichž byla odpověď na dietu a léčbu snižující hladinu triglyceridů nedostatečná.
Jedná se o první lék schválený pro pacienty se syndromem familiární chylomikronémie.