Det er en stigning i fasteplasma triglycerider på over 175 mg/dL. De mest almindelige årsager er overvægt/fedme, for meget alkohol, en kost med et højt indhold af kulhydrater (60 % eller mere af de samlede kalorier), især hvis de er raffinerede, og fysisk inaktivitet. De kan dog også være forhøjede på grund af genetiske årsager.
Genetisk grundlag for hypertriglyceridæmi
Historisk set blev den fænotypiske heterogenitet af hypertriglyceridæmi defineret i henhold til kvalitative og kvantitative forskelle i plasmalipoproteinerne ved hjælp af klassifikationen af hyperlipoproteinæmi-fænotyperne. Det er kendt, at hypertriglyceridæmi har tendens til at være familiært betinget, hvilket tyder på, at der er en genetisk komponent. Nyere genetisk viden viser imidlertid, at der i mere end 95 % af tilfældene er et polygenisk grundlag for denne modtagelighed. Den fænotypiske heterogenitet af hypertriglyceridæmi afspejler den kumulative byrde, der er forbundet med almindelige genetiske varianter, som har en lille effekt på triglyceridniveauet, samt sjældne varianter med en større effekt på triglyceridniveauet.
Monogen hypertriglyceridæmi
Monogen hypertriglyceridæmi er sjælden og menes at påvirke en eller to ud af en million mennesker. Disse personer har meget høje triglyceridniveauer (>900 mg/dL), som regel fra en ung alder. I mange tilfælde er disse personer homozygote eller sammensatte heterozygoter (dvs. med to recessive alleler for det samme gen, men med disse to alleler forskellige fra hinanden) med tab af funktionel effekt i mutationer af forskellige gener, der regulerer triglyceridkatabolismen.
Polygen hypertriglyceridæmi
De fleste tilfælde af hypertriglyceridæmi er polygene, dvs. at fænotypen afspejler den kumulative belastning af almindelige eller sjældne varianter af gener, der er involveret i reguleringen af triglyceridproduktion eller katabolisme (eller begge dele). En øget byrde af varianter, der er forbundet med øgede triglycerider, medfører en øget modtagelighed for hypertriglyceridæmi. Desuden påvirkes modtagelighed for forhøjede triglycerider også af sekundære årsager til hypertriglyceridæmi (se tabel 1), som igen påvirkes af en genetisk modtagelighedskomponent, hvilket fører til familiær klynge. Især fedme, metabolisk syndrom, ikke-alkoholisk fedtleversygdom og diabetes har deres egen modtagelighedskomponent.
Finalt bør det bemærkes, at selv blandt personer med markant forhøjede triglycerider (>900 mg/dL) kan det underliggende genetiske grundlag være polygenisk og forbundet med sekundære faktorer, hvis der ikke identificeres nogen monogen årsag.
- Fedme
- Metabolisk syndrom
- Diæt (højt kalorieindtag, kost med et højt indhold af fedt eller simple kulhydrater)
- Øget alkoholindtag ( >40 gram dagligt)
- Diabetes (især type 2)
- Hypothyroidisme
- Nyresygdom (proteinuri, glomerulonefritis)
- Graviditet (især i tredje trimester)
- Systemisk lupus erythematosus og autoimmune sygdomme
- Lægemidler (kortikosteroider, orale østrogener, tamoxifen, thiazider, galdesyre-sekvestranter, cyklofosfamid, proteasehæmmere og andengenerations-antipsykotika)
- Mild til moderat hypertriglyceridæmi: 175-885 mg/dL
- En polygen basis forklarer fænotypisk heterogenitet af triglyceridniveauer
- Genetisk testning anbefales ikke
- Svær hypertriglyceridæmi: >885 mg/dL
- Det er sandsynligt, at det har et monogent grundlag
- Med undtagelse af børn og unge anbefales det ikke at foretage genetiske test
Behandling af hypertriglyceridæmi
Der er to hovedmål:
- Forebyggelse af akut pancreatitis hos patienter med svær HTG (>885 mg/dL);
Fibrat som indledende behandling og omega-3-fedtsyrer - Gennemsnitlig reduktion af risikoen for hjerte-kar-sygdomme
Sunde livsstilsvaner: vægtreduktion, forbedret kost, reduceret eller undgået alkoholforbrug og øget aerob fysisk aktivitet.
Erstat mættet fedt og transfedtsyrer med enkeltumættet fedt (olivenolie). Reducer indtaget af sukker og simple kulhydrater.
Ved svær HTG; reducer fedtindtaget til 20 % af de samlede kalorier.
Ved let til moderat HTG og hvis der er en stigning i LDL-kolesterol, kan statiner anvendes alene (kan reducere triglyceriderne med op til 30 %) eller i kombination med fibrater.
Familiært chylomikronæmisyndrom
En sjælden genetisk sygdom, der fører til alvorlig hypertriglyceridæmi (fasteplasma triglycerider >900 mg/dL), ofte forbundet med tilbagevendende episoder af pancreatitis. Det er en udfordring at genkende og diagnosticere sygdommen korrekt på grund af dens sjældenhed og manglende specificitet af tegn og symptomer. Derfor er samarbejde mellem eksperter og en bedre forståelse af denne sygdom afgørende for at forbedre diagnosen.
Familiært chylomikronæmisyndrom er en sjælden autosomal recessiv monogen sygdom, der rammer en til to personer pr. million personer. Den forårsages af mutationer i gener, der koder for nøglemolekyler i lipidkaskaden. Et karakteristisk træk ved sygdommen er den unormale persistens af cirkulerende chylomikroner efter en fasteperiode på 12-14 timer.
Mere end 80 % af de tilfælde, der er rapporteret i litteraturen, skyldes mutationer i lipoproteinlipase (LPL)-genet. Denne specifikke form for SCF er blevet beskrevet i alle etniske grupper, men der er nogle områder i verden, hvor den er meget mere almindelig på grund af en grundlæggereffekt. Patofysiologien for denne lidelse er baseret på manglen på et nøgleenzym (LPL) i katabolismen af triglyceridrige lipoproteiner, især chylomikroner og lipoproteiner med meget lav densitet (VLDL), efter fedtindtag.
Chylomikronakkumulering er tydelig i blodprøver fra LPL-deficiente patienter og viser sig som et mælkeagtigt serum. For at diagnosticere tilstedeværelsen af chylomikroner kan man udføre “køleskabstesten”: Når en blodprøve opbevares natten over i køleskabet, flyder chylomikronerne i blodprøven, og der fremkommer en cremet supernatant. Høje niveauer af cirkulerende chylomikroner kan ophobes på specifikke steder i kroppen, f.eks. i huden, hvilket giver udbrud af xanthomer, eller i blodkarrene i nethinden, hvilket kaldes lipemia retinalis.
Den alvorligste komplikation ved SCF er alvorlige, tilbagevendende episoder af pancreatitis. Pancreatitis er forbundet med en dødelighed på 5 %, som kan stige til 30 % i undergrupper, der udvikler komplikationer (pancreasnekrose i forbindelse med abscesser eller vedvarende multipel organsvigt).
Mekanismen bag den øgede risiko for pancreatitis hos patienter med SCF er forbundet med ophobning af chylomikroner i pancreaskapillærer, hvilket resulterer i lipolyse af enzymet pancreaslipase. Og efterfølgende ophobning af frie fedtsyrer i pancreasceller kan forårsage cytotoksicitet og udløse akut pancreatitis.
Aktuelle og fremtidige behandlingsmuligheder
Den vigtigste behandling af familiært chylomikronæmi-syndrom er en meget fedtfattig diæt (20 til 25 g/dag). Langvarig overholdelse af en sådan diæt er meget vanskelig at opretholde, kan have negative konsekvenser for patienternes livskvalitet og reducerer ikke risikoen for pancreatitis hos alle personer. Det suppleres normalt med kortkædede fedtsyrepræparater. Triglyceridsænkende midler som fibrater og omega-3-fedtsyrer er generelt ineffektive hos disse patienter.
Volanesorsen til behandling af familiært chylomikronæmi-syndrom:
Volanesorsen, et bioteknologisk produkt, er et antisense-oligonukleotid, der er rettet mod APOC3 RNA. I kliniske forsøg har det vist et markant fald på 71% i triglycerider. Det viste også et betydeligt fald i antallet af pancreatitisanfald.
Det er det første lægemiddel, der er godkendt til patienter med familiært chylomikronæmisyndrom. Og det er godkendt i EU som kosttilskud til voksne patienter med genetisk bekræftet FCHS med høj risiko for pancreatitis, hvor svaret på diæt og triglyceridsænkende behandling har været utilstrækkeligt.
Det er det første lægemiddel, der er godkendt til patienter med familiært chylomikronæmi syndrom.