Jest to wzrost stężenia triglicerydów w osoczu na czczo powyżej 175 mg/dl. Najczęstsze przyczyny to nadwaga/otyłość, nadmiar alkoholu, dieta bogata w węglowodany (60% lub więcej całkowitej ilości kalorii), zwłaszcza rafinowane, oraz brak aktywności fizycznej. Jednakże, mogą one być również podwyższone z przyczyn genetycznych.
Genetyczne podstawy hipertriglicerydemii
Historycznie, fenotypowa heterogenność hipertriglicerydemii była definiowana zgodnie z jakościowymi i ilościowymi różnicami w lipoproteinach osocza przy użyciu klasyfikacji fenotypów hiperlipoproteinemii. Wiadomo, że hipertriglicerydemia występuje rodzinnie, co wskazuje na komponent genetyczny. Jednakże najnowsza wiedza genetyczna wskazuje, że w ponad 95% przypadków podatność ta ma podłoże poligenowe. Fenotypowa heterogenność hipertrójglicerydemii odzwierciedla skumulowane obciążenie związane z powszechnymi wariantami genetycznymi, które mają niewielki wpływ na poziom trójglicerydów, jak również rzadkimi wariantami o większym wpływie na poziom trójglicerydów.
Monogenna hipertrójglicerydemia
Monogenna hipertrójglicerydemia jest rzadka i uważa się, że dotyka jedną lub dwie na milion osób. Osoby te mają bardzo wysoki poziom triglicerydów (>900 mg/dl), zwykle od młodego wieku. W wielu przypadkach osoby te są homozygotami lub heterozygotami złożonymi (tj. z dwoma allelami recesywnymi dla tego samego genu, ale z tymi dwoma allelami różniącymi się od siebie) z utratą efektu funkcjonalnego w mutacjach różnych genów regulujących katabolizm triglicerydów.
Poligeniczna hipertriglicerydemia
Większość przypadków hipertriglicerydemii jest poligeniczna, tzn. fenotyp odzwierciedla skumulowany ładunek wspólnych lub rzadkich wariantów genów zaangażowanych w regulację produkcji lub katabolizmu triglicerydów (lub obu). Zwiększone obciążenie wariantami związanymi z podwyższonym stężeniem triglicerydów przekłada się na zwiększoną podatność na hipertriglicerydemię. Ponadto, na podatność na zwiększone stężenie triglicerydów wpływają również wtórne przyczyny hipertriglicerydemii (patrz tabela 1), na które z kolei wpływa genetyczny komponent podatności, prowadzący do rodzinnego klasteryzmu. W szczególności, otyłość, zespół metaboliczny, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby i cukrzyca, mają swój własny komponent podatności.
Na koniec, należy zauważyć, że nawet wśród osób z wyraźnie podwyższonym stężeniem triglicerydów (>900 mg/dl), podstawy genetyczne mogą być wielogenowe, związane z czynnikami wtórnymi, jeśli nie zidentyfikowano przyczyny monogenowej.
- Otyłość
- Zespół metaboliczny
- Dieta (wysokie spożycie kalorii, diety o wysokiej zawartości tłuszczu lub węglowodanów prostych)
- Zwiększone spożycie alkoholu ( >40 gramów dziennie)
- Cukrzyca (zwłaszcza typu 2)
- Niedoczynność tarczycy
- Choroby nerek (białkomocz, kłębuszkowe zapalenie nerek)
- Ciąża (szczególnie w trzecim trymestrze)
- Toczeń rumieniowaty układowy i choroby autoimmunologiczne
- Leki (kortykosteroidy, doustne estrogeny, tamoksyfen, tiazydy, sekwestranty kwasów żółciowych, cyklofosfamid, inhibitory proteazy i leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji)
- Łagodna do umiarkowanej hipertriglicerydemia: 175-885 mg/dl
- Podłoże poligeniczne wyjaśnia fenotypową heterogeniczność poziomów triglicerydów
- Badania genetyczne nie są zalecane
- Szerokie hipertriglicerydemie: >885 mg/dl
- Prawdopodobnie ma podłoże monogenowe
- Z wyjątkiem dzieci i młodzieży, badania genetyczne nie są zalecane
Terapia hipertriglicerydemii
Istnieją dwa kluczowe cele:
- Zapobieganie ostremu zapaleniu trzustki u pacjentów z ciężką HTG (>885 mg/dl);
Fibraty jako leczenie początkowe i kwasy tłuszczowe omega-3 - Ogólne zmniejszenie ryzyka Chorób Sercowo-Naczyniowych
Zachowanie zdrowego stylu życia: zmniejszenie masy ciała, poprawa diety, ograniczenie lub unikanie spożywania alkoholu i zwiększenie aerobowej aktywności fizycznej.
Zastąp tłuszcze nasycone i kwasy tłuszczowe trans tłuszczami jednonienasyconymi (oliwa z oliwek). Zmniejszyć spożycie cukrów i prostych węglowodanów.
W obecności ciężkiej HTG; zmniejszyć spożycie tłuszczu do 20% całkowitej kalorii.
W obecności łagodnej do umiarkowanej HTG i jeśli jest wzrost LDL-cholesterolu, statyny sam (może zmniejszyć trójglicerydy o 30%) lub w połączeniu z fibratów mogą być stosowane.
Rodzinny zespół chylomikronemii
Rzadka choroba genetyczna prowadząca do ciężkiej hipertriglicerydemii (stężenie triglicerydów w osoczu na czczo >900 mg/dl) często związana z nawracającymi epizodami zapalenia trzustki. Rozpoznanie i prawidłowa diagnoza choroby jest trudna ze względu na jej rzadkość oraz brak swoistości objawów. Dlatego też współpraca pomiędzy ekspertami i lepsze zrozumienie tego zaburzenia jest niezbędne do poprawy diagnostyki.
Zespół rodzinnej chylomikronemii jest rzadkim, dziedziczonym autosomalnie recesywnie zaburzeniem monogenowym, występującym u jednej do dwóch osób na milion badanych. Spowodowana jest mutacjami w genach kodujących kluczowe cząsteczki w kaskadzie lipidowej. Charakterystyczną cechą choroby jest nieprawidłowe utrzymywanie się krążących chylomikronów po okresie 12-14 godzin na czczo.
Ponad 80% przypadków opisywanych w literaturze jest spowodowanych mutacjami w genie lipazy lipoproteinowej (LPL). Ta specyficzna forma SCF została opisana u wszystkich grup etnicznych, ale w niektórych rejonach świata występuje znacznie częściej ze względu na efekt założyciela. Patofizjologia tego zaburzenia opiera się na braku kluczowego enzymu (LPL) w katabolizmie lipoprotein bogatych w triglicerydy, szczególnie chylomikronów i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), po spożyciu tłuszczu.
Nagromadzenie chylomikronów jest widoczne w próbkach krwi od pacjentów z niedoborem LPL, prezentując się jako mleczna surowica. Aby zdiagnozować obecność chylomikronów, można wykonać „test lodówkowy”: po przechowywaniu próbki krwi przez noc w lodówce, chylomikrony unoszą się w próbce krwi i pojawia się kremowy supernatant. Wysoki poziom krążących chylomikronów może gromadzić się w określonych miejscach w organizmie, takich jak skóra, powodując wybiórcze ksantomy, lub w naczyniach krwionośnych siatkówki, objaw zwany lipemia retinalis.
Najpoważniejszym powikłaniem SCF jest ciężkie, nawracające epizody zapalenia trzustki. Zapalenie trzustki wiąże się ze śmiertelnością 5%, która może wzrosnąć do 30% w podgrupach, w których rozwijają się powikłania (martwica trzustki w połączeniu z ropniami lub utrzymująca się niewydolność wielonarządowa).
Mechanizm leżący u podstaw zwiększonego ryzyka zapalenia trzustki u pacjentów z SCF jest związany z akumulacją chylomikronów w kapilarach trzustkowych, co powoduje lipolizę przez enzym lipazę trzustkową. A późniejsze nagromadzenie wolnych kwasów tłuszczowych w komórkach trzustki może spowodować cytotoksyczność i wywołać ostre zapalenie trzustki.
Obecne i przyszłe opcje terapeutyczne
Podstawą postępowania w rodzinnym zespole chylomikronemii jest dieta o bardzo niskiej zawartości tłuszczu (20 do 25 g/dobę). Długotrwałe przestrzeganie takiej diety jest bardzo trudne do utrzymania, może mieć negatywny wpływ na jakość życia pacjentów i nie zmniejsza ryzyka wystąpienia zapalenia trzustki u wszystkich badanych. Zwykle uzupełnia się ją preparatami krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Leki obniżające stężenie triglicerydów, takie jak fibraty i kwasy tłuszczowe omega-3, są na ogół nieskuteczne u tych pacjentów.
Wolanesorsen w leczeniu zespołu rodzinnej chylomikronemii:
Wolanesorsen, produkt biotechnologii, jest oligonukleotydem antysensownym skierowanym przeciwko RNA APOC3. W badaniach klinicznych wykazał wyraźny 71% spadek poziomu trójglicerydów. Wykazał również znaczne zmniejszenie liczby ataków zapalenia trzustki.
Jest to pierwszy lek zatwierdzony dla pacjentów z rodzinnym zespołem chylomikronemii. Jest on dopuszczony do obrotu w Unii Europejskiej jako suplement diety u dorosłych pacjentów z genetycznie potwierdzonym zespołem FCHS o wysokim ryzyku zapalenia trzustki, u których odpowiedź na dietę i leczenie obniżające stężenie triglicerydów była niewystarczająca.
Jest to pierwszy lek zatwierdzony dla pacjentów z rodzinnym zespołem chylomikronemii.