Het is een toename van nuchtere plasmatriglyceriden boven 175 mg/dL. De meest voorkomende oorzaken zijn overgewicht/obesitas, overmatig alcoholgebruik, een dieet met veel koolhydraten (60% of meer van de totale calorieën), vooral als die geraffineerd zijn, en gebrek aan lichaamsbeweging. Zij kunnen echter ook door genetische oorzaken verhoogd zijn.
Genetische basis van hypertriglyceridemie
Historisch werd de fenotypische heterogeniteit van hypertriglyceridemie gedefinieerd aan de hand van kwalitatieve en kwantitatieve verschillen in plasmalipoproteïnen aan de hand van de classificatie van hyperlipoproteïnemiefenotypen. Het is bekend dat hypertriglyceridemie de neiging heeft in families te clusteren, wat een genetische component impliceert. Recente genetische kennis wijst er echter op dat er in meer dan 95% van de gevallen een polygene basis is voor deze vatbaarheid. De fenotypische heterogeniteit van hypertriglyceridemie weerspiegelt de cumulatieve belasting die samenhangt met gewone genetische varianten die een klein effect hebben op het triglyceridengehalte, alsook met zeldzame varianten met een groter effect op de triglyceriden.
Monogene hypertriglyceridemie
Monogene hypertriglyceridemie is zeldzaam en zou bij één of twee op een miljoen mensen voorkomen. Deze mensen hebben een zeer hoog triglyceridengehalte (>900 mg/dL), meestal al op jonge leeftijd. In veel gevallen zijn deze personen homozygoot of samengestelde heterozygoot (d.w.z. met twee recessieve allelen voor hetzelfde gen, maar met die twee allelen verschillend van elkaar) met verlies van functioneel effect in mutaties van verschillende genen die het triglyceridenkatabolisme reguleren.
Polygene Hypertriglyceridemie
De meeste gevallen van hypertriglyceridemie zijn polygeen, d.w.z. dat het fenotype de cumulatieve belasting weerspiegelt van gewone of zeldzame varianten van genen die betrokken zijn bij de regulering van de triglycerideproductie of het katabolisme (of beide). Een verhoogde last van varianten geassocieerd met verhoogde triglyceriden vertaalt zich in verhoogde vatbaarheid voor hypertriglyceridemie. Bovendien wordt de gevoeligheid voor verhoogde triglyceriden ook beïnvloed door secundaire oorzaken van hypertriglyceridemie (zie tabel 1), die op hun beurt worden beïnvloed door een genetische vatbaarheidscomponent, die tot familiale clustering leidt. Met name zwaarlijvigheid, het metabool syndroom, niet-alcoholische vette leverziekte en diabetes hebben hun eigen vatbaarheidscomponent.
Ten slotte moet worden opgemerkt dat zelfs bij personen met sterk verhoogde triglyceriden (>900 mg/dL), de onderliggende genetische basis polygeen kan zijn, geassocieerd met secundaire factoren, indien geen monogene oorzaak wordt vastgesteld.
- Obesitas
- Metaboolsyndroom
- Dieet (hoge calorie-inname, diëten met veel vet of enkelvoudige koolhydraten)
- Verhoogde alcoholinname ( >40 gram per dag)
- Diabetes (vooral type 2)
- Hypothyreoïdie
- Nieraandoeningen (proteïnurie, glomerulonefritis)
- Zwangerschap (vooral in het derde trimester)
- Systemische lupus erythematosus en auto-immuunziekten
- Drugs (corticosteroïden, orale oestrogenen, tamoxifen, thiaziden, galzuursequestreerders, cyclofosfamide, proteaseremmers en antipsychotica van de tweede generatie)
- Milde tot matige hypertriglyceridemie: 175-885 mg/dL
- Een polygene basis verklaart de fenotypische heterogeniteit van het triglyceridengehalte
- Genetisch onderzoek wordt niet aanbevolen
- Severe hypertriglyceridemie: >885 mg/dL
- Het heeft waarschijnlijk een monogene basis
- Behalve bij kinderen en adolescenten worden genetische tests niet aanbevolen
Behandeling van hypertriglyceridemie
Er zijn twee belangrijke doelstellingen:
- Preventie van acute pancreatitis bij patiënten met ernstig HTG (>885 mg/dL);
Fibraten als initiële behandeling en omega-3 vetzuren - Algehele verlaging van het risico op hart- en vaatziekten
Gezonde leefgewoonten: gewichtsvermindering, verbeterde voeding, verminderd of vermeden alcoholgebruik en meer aerobe lichamelijke activiteit.
Vervang verzadigde vetten en transvetzuren door enkelvoudig onverzadigde vetten (olijfolie). Verminder de inname van suikers en eenvoudige koolhydraten.
In aanwezigheid van ernstige HTG; verminder de vetinname tot 20% van de totale calorieën.
In aanwezigheid van milde tot matige HTG en als er sprake is van een toename van LDL-cholesterol, kunnen statines alleen worden gebruikt (kunnen triglyceriden met maximaal 30% verminderen) of in combinatie met fibraten.
Familiair Chylomicronemie Syndroom
Een zeldzame genetische aandoening die leidt tot ernstige hypertriglyceridemie (nuchtere plasmatriglyceriden >900 mg/dL) die vaak gepaard gaat met recidiverende episoden van pancreatitis. Herkenning en juiste diagnose van de ziekte is een uitdaging vanwege de zeldzaamheid en het gebrek aan specificiteit van tekenen en symptomen. Daarom is samenwerking tussen deskundigen en een beter begrip van deze aandoening essentieel om de diagnose te verbeteren.
Familiair chylomicronemie syndroom is een zeldzame autosomaal recessieve monogene aandoening, die bij één tot twee mensen per miljoen personen voorkomt. Het wordt veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor sleutelmoleculen in de lipidencascade. Kenmerkend voor de ziekte is de abnormale persistentie van circulerende chylomicronen na een vastenperiode van 12-14 uur.
Meer dan 80% van de in de literatuur gerapporteerde gevallen is te wijten aan mutaties in het lipoproteïne lipase (LPL)-gen. Deze specifieke vorm van SCF is beschreven bij alle etnische groepen, maar er zijn bepaalde gebieden in de wereld waar het veel vaker voorkomt als gevolg van een “founder effect”. De pathofysiologie van deze aandoening is gebaseerd op het ontbreken van een sleutelenzym (LPL) in het katabolisme van triglyceriderijke lipoproteïnen, met name chylomicronen en lipoproteïnen met zeer lage dichtheid (VLDL), na vetinname.
Chylomicronophoping is duidelijk in bloedmonsters van patiënten met LPL-deficiëntie, die zich presenteren als een melkachtig serum. Om de aanwezigheid van chylomicronen vast te stellen, kan de “koelkasttest” worden uitgevoerd: nadat een bloedmonster een nacht in de koelkast is bewaard, drijven de chylomicronen in het bloedmonster en verschijnt er een romig supernatans. Hoge niveaus van circulerende chylomicronen kunnen zich ophopen op specifieke plaatsen in het lichaam, zoals in de huid, waardoor eruptieve xanthomen ontstaan, of in de bloedvaten van het netvlies, een manifestatie die lipemia retinalis wordt genoemd.
De ernstigste complicatie van SCF is ernstige, steeds terugkerende episoden van pancreatitis. Pancreatitis wordt geassocieerd met een sterftecijfer van 5%, dat kan oplopen tot 30% in subgroepen die complicaties ontwikkelen (pancreasnecrose in combinatie met abcessen of aanhoudend meervoudig orgaanfalen).
Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan het verhoogde risico op pancreatitis bij patiënten met SCF wordt in verband gebracht met de ophoping van chylomicronen in de pancreascapillairen, wat resulteert in lipolyse door het enzym pancreaslipase. En de daaropvolgende accumulatie van vrije vetzuren in pancreascellen kan cytotoxiciteit veroorzaken en acute pancreatitis uitlokken.
Huidige en toekomstige therapeutische opties
De steunpilaar voor de behandeling van familiair chylomicronemie-syndroom is een dieet met zeer weinig vet (20 tot 25 g/dag). Het langdurig volgen van een dergelijk dieet is zeer moeilijk vol te houden, kan een negatieve invloed hebben op de levenskwaliteit van de patiënten en vermindert niet bij alle personen het risico op pancreatitis. Het wordt gewoonlijk aangevuld met preparaten van vetzuren met een korte keten. Triglyceridenverlagende middelen zoals fibraten en omega-3-vetzuren zijn over het algemeen niet effectief bij deze patiënten.
Volanesorsen bij de behandeling van het Familiair Chylomicronemie Syndroom:
Volanesorsen, een biotechnologisch product, is een antisense oligonucleotide dat zich richt tegen APOC3 RNA. In klinische proeven heeft het een duidelijke daling van 71% van de triglyceriden aangetoond. Het toonde ook een significante daling van pancreatitisaanvallen.
Het is het eerste geneesmiddel dat is goedgekeurd voor patiënten met het Familiair Chylomicronemie Syndroom. En het is in de Europese Unie toegelaten als voedingssupplement bij volwassen patiënten met genetisch bevestigde FCHS met een hoog risico op pancreatitis, bij wie de reactie op een dieet en een triglyceridenverlagende behandeling onvoldoende is geweest.
Het is het eerste geneesmiddel dat is goedgekeurd voor patiënten met het Familiair Chylomicronemie Syndroom.