Es handelt sich um einen Anstieg der Nüchternplasma-Triglyceride über 175 mg/dL. Die häufigsten Ursachen sind Übergewicht/Fettleibigkeit, übermäßiger Alkoholkonsum, eine kohlenhydratreiche Ernährung (60 % oder mehr der Gesamtkalorien), insbesondere wenn sie raffiniert ist, und Bewegungsmangel. Sie können jedoch auch aufgrund genetischer Ursachen erhöht sein.
Genetische Grundlagen der Hypertriglyceridämie
Historisch wurde die phänotypische Heterogenität der Hypertriglyceridämie anhand qualitativer und quantitativer Unterschiede der Plasmalipoproteine unter Verwendung der Klassifikation der Hyperlipoproteinämie-Phänotypen definiert. Es ist bekannt, dass Hypertriglyceridämie in Familien gehäuft auftritt, was auf eine genetische Komponente schließen lässt. Jüngste genetische Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass in mehr als 95 % der Fälle eine polygene Grundlage für diese Anfälligkeit besteht. Die phänotypische Heterogenität der Hypertriglyceridämie spiegelt die kumulative Belastung wider, die mit häufigen genetischen Varianten, die eine geringe Auswirkung auf den Triglyceridspiegel haben, sowie mit seltenen Varianten, die eine größere Auswirkung auf die Triglyceride haben, verbunden ist.
Monogene Hypertriglyceridämie
Die monogene Hypertriglyceridämie ist selten und betrifft schätzungsweise ein oder zwei von einer Million Menschen. Diese Personen haben sehr hohe Triglyceridwerte (>900 mg/dL), meist schon in jungen Jahren. In vielen Fällen sind diese Personen homozygot oder compound heterozygot (d. h. mit zwei rezessiven Allelen für dasselbe Gen, wobei sich diese beiden Allele jedoch voneinander unterscheiden) mit Verlust der funktionellen Wirkung von Mutationen verschiedener Gene, die den Triglyceridkatabolismus regulieren.
Polygene Hypertriglyceridämie
Die meisten Fälle von Hypertriglyceridämie sind polygen, d. h. der Phänotyp spiegelt die kumulative Belastung durch häufige oder seltene Varianten von Genen wider, die an der Regulierung der Triglyceridproduktion oder des Triglyceridabbaus (oder beidem) beteiligt sind. Eine erhöhte Belastung durch Varianten, die mit erhöhten Triglyceriden assoziiert sind, bedeutet eine erhöhte Anfälligkeit für Hypertriglyceridämie. Darüber hinaus wird die Anfälligkeit für erhöhte Triglyceride auch durch sekundäre Ursachen der Hypertriglyceridämie beeinflusst (siehe Tabelle 1), die ihrerseits durch eine genetische Anfälligkeitskomponente beeinflusst werden, was zu einer familiären Häufung führt. Insbesondere Adipositas, das metabolische Syndrom, die nichtalkoholische Fettlebererkrankung und Diabetes haben ihre eigene Anfälligkeitskomponente.
Schließlich ist darauf hinzuweisen, dass selbst bei Personen mit deutlich erhöhten Triglyceriden (>900 mg/dL) die zugrunde liegende genetische Basis polygen sein kann, verbunden mit sekundären Faktoren, wenn keine monogene Ursache identifiziert wird.
- Adipositas
- Metabolisches Syndrom
- Ernährung (hohe Kalorienaufnahme, Ernährung mit viel Fett oder einfachen Kohlenhydraten)
- Erhöhter Alkoholkonsum ( >40 Gramm täglich)
- Diabetes (insbesondere Typ 2)
- Schilddrüsenunterfunktion
- Nierenerkrankungen (Proteinurie, Glomerulonephritis)
- Schwangerschaft (insbesondere im dritten Trimester)
- Systemischer Lupus erythematodes und Autoimmunerkrankungen
- Medikamente (Kortikosteroide, orale Östrogene, Tamoxifen, Thiazide, Gallensäuresequestratoren, Cyclophosphamid, Proteasehemmer und Antipsychotika der zweiten Generation)
- Milde bis mäßige Hypertriglyceridämie: 175-885 mg/dL
- Eine polygene Grundlage erklärt die phänotypische Heterogenität der Triglyceridwerte
- Genetische Tests werden nicht empfohlen
- Schwere Hypertriglyceridämie: >885 mg/dL
- Es ist wahrscheinlich, dass sie eine monogene Grundlage hat
- Außer bei Kindern und Jugendlichen wird ein Gentest nicht empfohlen
Behandlung der Hypertriglyceridämie
Es gibt zwei Hauptziele:
- Vorbeugung einer akuten Pankreatitis bei Patienten mit schwerem HTG (>885 mg/dL);
Fibrate als Erstbehandlung und Omega-3-Fettsäuren - Gesundheitliche Lebensgewohnheiten: Gewichtsreduktion, verbesserte Ernährung, reduzierter oder vermiedener Alkoholkonsum und erhöhte aerobe körperliche Aktivität.
Ersetzen Sie gesättigte Fette und Transfettsäuren durch einfach ungesättigte Fette (Olivenöl). Reduzieren Sie die Aufnahme von Zucker und einfachen Kohlenhydraten.
Beim Vorliegen einer schweren HTG; reduzieren Sie die Fettzufuhr auf 20 % der Gesamtkalorien.
Beim Vorliegen einer leichten bis mittelschweren HTG und bei einem Anstieg des LDL-Cholesterins können Statine allein (können die Triglyceride um bis zu 30 % senken) oder in Kombination mit Fibraten eingesetzt werden.
Familiäres Chylomikronämie-Syndrom
Eine seltene genetische Erkrankung, die zu einer schweren Hypertriglyceridämie (Nüchternplasmatriglyceride >900 mg/dL) führt, die häufig mit wiederkehrenden Episoden von Pankreatitis einhergeht. Die Erkennung und korrekte Diagnose der Krankheit ist aufgrund ihrer Seltenheit und der mangelnden Spezifität der Anzeichen und Symptome schwierig. Daher sind die Zusammenarbeit zwischen Experten und ein besseres Verständnis dieser Störung für eine bessere Diagnose unerlässlich.
Das familiäre Chylomikronämie-Syndrom ist eine seltene autosomal-rezessiv vererbte monogene Störung, von der ein bis zwei Personen pro Million Menschen betroffen sind. Sie wird durch Mutationen in Genen verursacht, die für Schlüsselmoleküle in der Lipidkaskade kodieren. Ein charakteristisches Merkmal der Krankheit ist die abnorme Persistenz zirkulierender Chylomikronen nach einer Nüchternperiode von 12-14 Stunden.
Mehr als 80 % der in der Literatur beschriebenen Fälle sind auf Mutationen im Lipoproteinlipase (LPL)-Gen zurückzuführen. Diese spezifische Form von SCF wurde bei allen Ethnien beschrieben, aber es gibt einige Regionen der Welt, in denen sie aufgrund eines Gründereffekts viel häufiger vorkommt. Die Pathophysiologie dieser Erkrankung beruht auf dem Fehlen eines Schlüsselenzyms (LPL) für den Abbau von triglyceridreichen Lipoproteinen, insbesondere von Chylomikronen und Lipoproteinen sehr geringer Dichte (VLDL), nach der Fettaufnahme.
In Blutproben von Patienten mit LPL-Mangel ist eine Anhäufung von Chylomikronen erkennbar, die sich als milchiges Serum zeigt. Um das Vorhandensein von Chylomikronen zu diagnostizieren, kann der „Kühlschranktest“ durchgeführt werden: Nachdem eine Blutprobe über Nacht im Kühlschrank gelagert wurde, schwimmen die Chylomikronen in der Blutprobe und ein cremiger Überstand erscheint. Hohe Konzentrationen zirkulierender Chylomikronen können sich an bestimmten Stellen im Körper ansammeln, z. B. in der Haut, was zu eruptiven Xanthomen führt, oder in den Blutgefäßen der Netzhaut, was als Lipemia retinalis bezeichnet wird.
Die schwerwiegendste Komplikation von SCF sind schwere, wiederkehrende Pankreatitis-Episoden. Die Pankreatitis ist mit einer Sterblichkeitsrate von 5 % verbunden, die in Untergruppen, die Komplikationen entwickeln (Pankreasnekrose in Verbindung mit Abszessen oder anhaltendem Multiorganversagen), auf 30 % ansteigen kann.
Der Mechanismus, der dem erhöhten Pankreatitisrisiko bei Patienten mit SCF zugrunde liegt, steht im Zusammenhang mit der Ansammlung von Chylomikronen in den Pankreaskapillaren, was zu einer Lipolyse durch das Enzym Pankreaslipase führt. Die anschließende Anhäufung freier Fettsäuren in den Zellen der Bauchspeicheldrüse kann Zytotoxizität verursachen und eine akute Pankreatitis auslösen.
Gegenwärtige und zukünftige therapeutische Optionen
Die Hauptstütze bei der Behandlung des Familiären Chylomikronämie-Syndroms ist eine sehr fettarme Ernährung (20 bis 25 g/Tag). Die langfristige Einhaltung einer solchen Diät ist sehr schwer durchzuhalten, kann sich negativ auf die Lebensqualität der Patienten auswirken und verringert nicht bei allen Betroffenen das Risiko einer Pankreatitis. Sie wird in der Regel mit kurzkettigen Fettsäurepräparaten ergänzt. Triglyceridsenker wie Fibrate und Omega-3-Fettsäuren sind bei diesen Patienten in der Regel unwirksam.
Volanesorsen bei der Behandlung des Familiären Chylomikronämie-Syndroms:
Volanesorsen, ein Produkt der Biotechnologie, ist ein Antisense-Oligonukleotid, das auf die APOC3-RNA abzielt. In klinischen Studien hat es eine deutliche Senkung der Triglyceride um 71 % gezeigt. Es zeigte auch einen signifikanten Rückgang der Pankreatitisanfälle.
Es ist das erste Medikament, das für Patienten mit familiärem Chylomikronämie-Syndrom zugelassen wurde. Und es ist in der Europäischen Union als Nahrungsergänzungsmittel für erwachsene Patienten mit genetisch bestätigtem FCHS und hohem Pankreatitis-Risiko zugelassen, bei denen eine Diät und eine triglyceridsenkende Behandlung nur unzureichend ansprechen.
Es ist das erste Medikament, das für Patienten mit Familiärem Chylomikronämie-Syndrom zugelassen ist.