Free Press

NĚŽNÉ ÚČINKY

Následující závažné a jinak důležité nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v jiných částech označení:

• Lymfom a jiné malignity
• Závažné infekce
• Nově vzniklý diabetes po transplantaci
• Nefrotoxicita
• Neurotoxicita
• Hyperkalemie
• Hypertenze
• Anafylaktické reakce při injekci PROGRAFu
• Hypertrofie myokardu
• Čistá aplazie červených krvinek

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie jsou prováděny za velmi rozdílných podmínek, nelze výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích léku přímo srovnávat s výskytem v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v praxi. Kromě toho nebyly klinické studie navrženy tak, aby stanovily srovnatelné rozdíly mezi jednotlivými studijními rameny, pokud jde o níže uvedené nežádoucí účinky.

Transplantace ledvin

Výskyt nežádoucích účinků byl stanoven ve třech randomizovaných studiích transplantace ledvin. Jedna ze studií používala azathioprin(AZA) a kortikosteroidy a dvě ze studií používaly k udržovací imunosupresi současně mykofenolát mofetil(MMF) a kortikosteroidy.

Imunosuprese založená na přípravku PROGRAF ve spojení sazathioprinem a kortikosteroidy po transplantaci ledviny byla hodnocena ve studii, kde 205 pacientů dostávalo imunosupresi založenou na přípravku PROGRAF a 207pacientů dostávalo imunosupresi založenou na cyklosporinu. Populace ve studii měla průměrný věk 43 let (průměr ± SD byl 43 ± 13 let na rameni PROGRAF a 44 ± 12 let na rameni s cyklosporinem), zastoupení bylo 61 % mužů a složení bylo bílé (58 %), afroamerické (25 %), hispánské (12 %) a jiné (5 %). Níže jsou uvedeny informace z této studie po 12 měsících po transplantaci.

Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 30 %) pozorované u pacientů po transplantaci ledviny léčených přípravkem PROGRAF jsou: infekce, třes,hypertenze, abnormální funkce ledvin, zácpa, průjem, bolest hlavy,bolest břicha, nespavost, nevolnost, hypomagnezémie, infekce močových cest,hypofosfatemie, periferní edém, astenie, bolest, hyperlipidemie,hyperkalemie a anémie. Na základě hlášených termínů nežádoucích účinků souvisejících se snížením funkce ledvin byla nefrotoxicita hlášena přibližně u 52 % pacientů po transplantaci ledvin.

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 15 % pacientů po transplantaci ledvin léčených přípravkem PROGRAF ve spojení s azathioprinem:

Tabulka 4: Transplantace ledvin: Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 15 % pacientů léčených přípravkem PROGRAF ve spojení s azathioprinem (AZA)

.

.

.

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Cyklosporin/AZA (N = 207)
Nervový systém
Tremor	54%	34%
Bolesti hlavy	44%	38%
Nespavost	32%	30%
Parestézie	23%	16%
Závratě	19%	16%
Gastrointestinální
Průjem	44%	41%
Nevolnost	38%	36%
Zácpa	35%	43%
Zvracení	29%	23%
Dyspepsie	28%	20%
Kardiovaskulární
Hypertenze	50%	52%
Bolesti na hrudi	19%	13%
Urogenitální
Zvýšený kreatinin	45%	42%
Infekce močových cest	34%	35%
Metabolické a Nutriční
Hypofosfatemie	49%	53%
Hypomagnezemie	34%	17%
Hyperlipemie	31%	38%
Hyperkalémie	31%	32%
Diabetes mellitus	24%	9%
Hypokalémie	22%	25%
Hyperglykémie	22%	16%
Odém	18%	19%
18%	19%
Hemické a lymfatické
Anémie	30%	24%
Leukopenie	15%	17%
Různé
Infekce	45%	49%
Periferní edém	36%	48%
Astenie	34%	30%
Bolesti břicha	33%	31%
Bolesti	32%	30%
Horečka	29%	29%
Bolesti zad	24%	20%
Dýchací soustava
Dyspnoe	22%	18%
Zvýšený kašel	18%	15%
Muskuloskeletální
Arthralgie	25%	24%
Kůže
Vyrážka	17%	12%
Pruritus	15%	7%

Dvě studie byly provedeny pro PROGRAF-.založené na imunosupresi ve spojení s MMF a kortikosteroidy. V neamerické studii (studie 1) byl výskyt nežádoucích reakcí založen na 1195 pacientech po transplantaci ledviny, kteří dostávali PROGRAF (skupina C, n = 403) nebo jeden ze dvou režimů s cyklosporinem (CsA) (skupina A, n = 384 a skupina B, n = 408) v kombinaci s MMF a kortikosteroidy; všichni pacienti, s výjimkou pacientů v jedné ze dvou skupin s cyklosporinem, dostávali také indukci daklizumabem. Populace ve studii měla průměrný věk 46 let (rozmezí 17 až 76 let); zastoupeno bylo65 % mužů a 93 % bělochů. Dvanáctiměsíční potransplantačníinformace z této studie jsou uvedeny níže.

Nežádoucí reakce, které se vyskytly u ≥ 10 % pacientů po transplantaci ledviny léčených přípravkem PROGRAF ve spojení s MMF ve studii 1, jsou uvedeny níže:

Tabulka 5: Transplantace ledviny: Nežádoucí reakce, které se vyskytly u ≥ 10 % pacientů léčených přípravkem PROGRAF ve spojení s MMF (studie 1)

	PROGRAF (skupina C) (N = 403)	Cyklosporin (skupina A) (N = 384)	Cyklosporin (skupina B) (N = 408)
Průjem	25%	16%	13%
Infekce močových cest	24%	28%	24%
Anémie	17%	19%	17%
Hypertenze	13%	14%	12%
Leukopenie	13%	10%	10%
Odém periferní	11%	12%	13%
Hyperlipidemie	10%	15%	13%
Klíč: Skupina A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = cyklosporin, CS = kortikosteroidy, Tac = takrolimus, MMF = mykofenolát mofetil

V USA. studii (Studie 2) s imunosupresí na bázi PROGRAF v kombinaci s MMF a kortikosteroidy dostávalo 424 pacientů po transplantaci ledviny PROGRAF (n = 212) nebo cyklosporin (n = 212) v kombinaci s MMF 1 g dvakrát denně, indukčním basiliximabem a kortikosteroidy. Studovaná populace měla průměrný věk 48 let (rozmezí 17 až 77 let); zastoupení mužů bylo 63 % a složení bylo následující: běloši (74 %), Afroameričané(20 %), Asiaté (3 %) a ostatní (3 %). Informace z této studie po 12 měsících po transplantaci jsou uvedeny níže.

Nežádoucí reakce, které se vyskytly u ≥ 15 % pacientů po transplantaci ledviny léčených přípravkem PROGRAF ve spojení s MMF ve studii 2, jsou uvedeny níže:

Tabulka 6: Transplantace ledviny: Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 15 % pacientů léčených přípravkem PROGRAF ve spojení s MMF (studie 2)

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Cyklosporin/MMF (N = 212)
Gastrointestinální poruchy
Průjem	44%	26%
Nausea	39%	47%
Zácpa	36%	41%
Zvracení	26%	25%
Dyspepsie	18%	15%
Úraz, Otravy, a procedurální komplikace
Post-Procedurální bolest	29%	27%
Komplikace v místě řezu	28%	23%
Dysfunkce štěpu	24%	18%
Poruchy metabolismu a výživy
Hypomagnezemie	28%	22%
Hypofosfatemie	28%	21%
Hypomagnezemie	22%
Hyperkalemie	26%	19%
Hyperglykémie	21%	15%
Hyperlipidemie	18%	25%
Hypokalémie	16%	18%
Poruchy nervového systému
Tremor	34%	20%
Bolesti hlavy	24%	25%
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie	30%	28%
Leukopenie	16%	12%
Různé
Odém periferní	35%	46%
Hypertenze	32%	35%
Insomnie	30%	21%
Infekce močových cest	26%	22%
Zvýšený kreatinin v krvi	23%	23%

Méně často pozorované nežádoucí účinky u pacientů po transplantaci ledviny jsou popsány v podkapitole „Méně často hlášené nežádoucí účinky (> 3% a < 15%) u jater, Transplantace ledvin a srdce.“

Transplantace jater

Byly provedeny dvě randomizované srovnávací studie transplantace jater. V americké studii dostávalo 263 dospělých a dětských pacientů takrolimusa steroidy a 266 pacientů imunosupresivnírežim na bázi cyklosporinu (CsA/AZA). Populace ve studii měla průměrný věk 44 let (rozmezí 0,4 až 70 let); zastoupení mužů bylo 52 % a složení bylo bílé (78 %), afroamerické (5 %), asijské (2 %), hispánské (13 %) a jiné (2 %). V evropské studii dostávalo 270 pacientů takrolimus a steroidy a 275 pacientů dostávalo CsA/AZA. Populace ve studii měla průměrný věk 46 let (rozmezí 15 až 68 let); zastoupení mužů bylo 59 % a složení bylo bílé (95,4 %),černošské (1 %), asijské (2 %) a jiné (2 %).

Podíl pacientů, kteří hlásili více než jednu nežádoucí příhodu, byl > 99 % jak ve skupině s takrolimem, tak ve skupině s CsA/AZA.při porovnávání výskytu nežádoucích reakcí v americké studii s výskytem v evropské studii je třeba dbát opatrnosti. Níže jsou uvedeny informace o 12 měsících po transplantaci z americké studie a z evropské studie. obě studie také zahrnovaly různé populace pacientů a pacienti byli léčeni imunosupresivními režimy různé intenzity. Nežádoucí účinky hlášené v ≥ 15 % u pacientů s takrolimem (kombinované výsledky studií) jsou uvedeny níže pro obě kontrolované studie při transplantaci jater.

Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 40 %) pozorované u pacientů po transplantaci jater léčených přípravkem PROGRAF jsou: třes, bolesti hlavy, průjem,hypertenze, nauzea, abnormální funkce ledvin, bolesti břicha, nespavost,parestézie, anémie, bolest, horečka, astenie, hyperkalémie, hypomagnezémie ahyperglykémie. Všechny tyto příznaky se vyskytují při perorálním i intravenózním podávání přípravku PROGRAF a některé mohou reagovat na snížení dávkování (např. třes, bolest hlavy, parestézie, hypertenze). Průjem byl někdy spojen s dalšími gastrointestinálnímipotížemi, jako je nevolnost a zvracení. Na základě hlášených nežádoucích účinkůsouvisejících se snížením funkce ledvin byla nefrotoxicita hlášena přibližně u 40 % a 36 % pacientů po transplantaci jater, kteří dostávali přípravek PROGRAFv amerických a evropských randomizovaných studiích.

Tabulka 7: Transplantace jater: Nežádoucí účinkyVyskytly se u ≥ 15 % pacientů léčených přípravkem PROGRAF

.

.

	USA. TRIAL		EUROPEAN TRIAL
	PROGRAF (N = 250)	Cyclosporine /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyklosporin /AZA (N = 265)
Nervový systém
Bolest hlavy	64%	60%	37%	26%
Nespavost	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	48%	32%
Parestézie	40%	30%	17%	17%
Gastrointestinální
Průjem	72%	47%	37%	27%
Nevolnost	46%	37%	32%	27%
LFT Abnormální	36%	30%	6%	5%
Anorexie	34%	24%	7%	5%
Zvracení	27%	15%	14%	11%
Zácpa	24%	27%	23%	21%
Kardiovaskulární
Hypertenze	47%	56%	38%	43%
Urogenitální
Normální funkce ledvin	40%	27%	36%	23%
Zvýšený kreatinin	39%	25%	24%	19%
Zvýšená hladina BUN	30%	22%	12%	9%
Oligurie	18%	15%	19%	12%
Infekce močových cest	16%	18%	21%	19%
Metabolické a nutriční
Hypomagnesemie	48%	45%	16%	9%
Hyperglykémie	47%	38%	33%	22%
Hyperkalémie	45%	26%	13%	9%
Hypokalémie	29%	34%	13%	16%
Hemie a lymfatika
Anémie	47%	38%	5%	1%
Leukocytóza	32%	26%	8%	8%	8%
Trombocytopenie	24%	20%	14%	19%
Různé
Bolesti	63%	57%	24%	22%
Bolesti břicha	59%	54%	29%	22%
Astenie	52%	48%	11%	7%
Horečka	48%	56%	19%	22%
Bolesti zad	30%	29%	17%	17%
Ascites	27%	22%	7%	8%
Periferní otoky	26%	26%	12%	14%
Dýchací systém
Pleurální výpotek	30%	32%	36%	35%
Dyspnoe	29%	23%	5%	4%
Atelektáza	28%	30%	5%	4%
Kůže a příslušenství
Pruritus	36%	20%	15%	7%
Rash	24%	19%	10%	4%

Tabulka 8: Transplantace jater u dětí: Nežádoucíreakce se vyskytly u >10 % pacientů léčených granulemi PROGRAF(STUDIE 01-13)

	PROGRAF granule (N = 91)	Cyklosporin (N = 90)
Tělo jako celek
Horečka	46%	51%
Infekce	25%	29%
Seprese	22%	20%
CMV infekce	15%	24%
EBV infekce	26%	11%
Ascites	17%	20%
Peritonitida	12%	7%
Kardiovaskulární systém Systém
Hypertenze	39%	47%
Trávicí systém
Testy funkce jater abnormální	37%	28%
Průjem	26%	26%	26%
Zvracení	15%	13%
Krvácení z trávicího traktu	11%	12%
Porucha žlučových cest	12%	8%
Gastroenteritida	12%	4%
Hemický a lymfatický systém
Anémie	29%	19%
Poruchy metabolismu a výživy
Hypomagnezémie	40%	29%
Acidóza	26%	17%
Hyperkalémie	12%	10%
Dýchací systém
Pleurální výpotek	22%	19%
Bronchitida	11%	8%
Urogenitální systém
Nejdř. Abnormální funkce	13%	14%

Méně často pozorované nežádoucí účinky u pacientů po transplantaci jater jsou popsány v podkapitole „Méně často hlášené nežádoucí účinky (> 3% a < 15%) u jater, Transplantace ledvin a srdce.“

Transplantace srdce

Výskyt nežádoucích reakcí byl stanoven na základě dvou studií u primární ortotopické transplantace srdce. Ve studii provedenév Evropě dostávalo 314 pacientů po dobu 18 měsíců režim indukce protilátek,kortikosteroidy a azathioprin (AZA) v kombinaci s přípravkem PROGRAF (n = 157)nebo cyklosporinem (n = 157). Studovaná populace měla průměrný věk51 let (rozmezí 18 až 65 let); zastoupení mužů bylo 82 % a složení bylo bílé (96 %), černé (3 %) a jiné (1 %).

Nejčastější nežádoucí účinky (≥ 15 %) pozorované u pacientů po transplantaci srdce léčených přípravkem PROGRAF jsou: abnormální funkce ledvin, hypertenze,diabetes mellitus, CMV infekce, třes, hyperglykémie, leukopenie, infekce,anémie, bronchitida, perikardiální výpotek, infekce močových cest ahyperlipémie. Na základě hlášených termínů nežádoucích reakcí souvisejících se sníženou funkcí ledvin byla nefrotoxicita hlášena přibližně u 59 % pacientů po transplantaci srdce v evropské studii.

Nežádoucí reakce u pacientů po transplantaci srdce v evropské studii jsou uvedeny níže:

Tabulka 9: Transplantace srdce: Nežádoucí reakce vyskytující se u ≥ 15 % pacientů léčených přípravkem PROGRAF ve spojení s azathioprinem (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Cyklosporin/AZA (N = 157)
Kardiovaskulární systém
Hypertenze	62%	69%
Perikard. Výpotek	15%	14%
Tělo jako celek
CMV infekce	32%	30%
Infekce	24%	21%
Poruchy metabolismu a výživy
Diabetes mellitus	26%	16%
Hyperglykémie	23%	17%
Hyperlipémie	18%	27%
Hemický a lymfatický systém
Anémie	50%	36%
Leukopenie	48%	39%
Urogenitální systém
Funkce ledvin Abnormální	56%	57%
Infekce močových cest	16%	12%
Dýchací soustava
Bronchitida	17%	18%
Nervový systém
Tremor	15%	6%

V evropské studii, byly troughkoncentrace cyklosporinu nad předem definovaným cílovým rozmezím (tj.e., 100 až 200 ng/ml)v den 122 a později u 32 % až 68 % pacientů v rameni s léčbou cyklosporinem, zatímco koncentrace takrolimu v korytu byly v předem definovaném cílovém rozmezí (tj, 5 až 15 ng/ml) u 74 % až 86 % pacientů v rameni léčby takrolimem.

Ve studii v USA byl výskyt nežádoucích reakcí založen na 331 pacientech po transplantaci srdce, kteří dostávali kortikosteroidy a přípravek PROGRAF v kombinaci se sirolimem (n=109), PROGRAF v kombinaci s MMF(n=107) nebo cyklosporin modifikovaný v kombinaci s MMF (n=115) po dobu 1 roku.Populace ve studii měla průměrný věk 53 let (rozmezí 18 až 75 let); rozložení bylo 78 % mužů a složení bylo bělošské (83 %),afroamerické (13 %) a jiné (4 %).

Ve studii transplantace srdce v USA byly shromažďovány pouze vybrané cílené nežádoucí účinky léčby. Tyto reakce, které byly hlášeny v míře 15 % nebo vyšší u pacientů léčených přípravkem PROGRAF a MMF, zahrnují následující: jakékoli cílové nežádoucí účinky (99 %),hypertenze (89 %), hyperglykémie vyžadující antihyperglykemickou léčbu (70 %), hypertriglyceridémie(65 %), anémie (hemoglobin < 10.0 g/dl) (65 %), glykémie nalačno > 140 mg/dl (při dvou různých příležitostech) (61 %), hypercholesterolémie (57 %),hyperlipidémie (34 %), WBC < 3000 buněk/mcL (34 %), závažné bakteriální infekce (30 %), hořčík < 1.2 mEq/L (24 %), počet krevních destiček < 75 000 buněk/mcL (19 %) a jiné oportunní infekce (15 %).

Další cílené nežádoucí účinky spojené s léčbou se u pacientů léčených přípravkem PROGRAF vyskytovaly v míře nižší než 15 % a zahrnují následující: Cushingoidní rysy, zhoršené hojení ran, hyperkalémie, infekce Candida a infekce/syndrom CMV. Další méně často pozorované nežádoucí účinky u pacientů po transplantaci srdce jsou popsány v podkapitole „Méně často hlášené nežádoucí účinky (> 3 % a < 15 %) ve studiích s transplantací jater, ledvin a srdce.“

Nově vzniklý diabetes po transplantaci

Transplantace ledvin

Nově vzniklý diabetes po transplantaci (NODAT) je definován jako složený ukazatel plazmatické glukózy nalačno ≥ 126 mg/dl, HbA1C ≥ 6 %,užívání inzulínu ≥ 30 dní nebo užívání perorálních hypoglykemik. Ve studii u pacientů po transplantaci ledviny (studie 2) byl NODAT pozorován v 75 % u pacientů léčených přípravkem PROGRAF a v 61 % u pacientů léčených přípravkem NEORAL bez anamnézy diabetu před transplantací (tabulka 10) .

Tabulka 10: Výskyt nově vzniklého diabetu po transplantaci po 1 roce u příjemců transplantované ledviny ve studii fáze 3 (studie2)

Parametry	Léčebná skupina
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Plazma na lačno Glukóza ≥ 126 mg/dl	96/150 (64 %)	80/152 (53 %)
HbA1C ≥ 6 %	59/150 (39 %)	28/152 (18 %)
Užívání inzulínu ≥ 30 dnů	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Užívání orálních hypoglykemik	15/150 (10%)	5/152 (3%)

V časných studiích PROGRAF, Post-Transplant DiabetesMellitus (PTDM) byl hodnocen s omezenějším kritériem „užívání inzulínupo dobu 30 nebo více po sobě jdoucích dnů s <5denní přestávkou“ u pacientů bez předchozí anamnézy diabetes mellitus závislého na inzulínu nebo non-inzulín dependentníhodiabetu. Údaje jsou uvedeny v tabulkách 11 až 14. PTDM byl hlášen u20 % pacientů po transplantaci ledviny léčených přípravkem PROGRAF/Azathioprin (AZA) bez předtransplantační anamnézy diabetes mellitus ve studii fáze 3 (tabulka 11). Průměrná doba do nástupu PTDM byla 68 dní. Závislost na inzulínu byla reverzibilní u15 % těchto pacientů s PTDM po jednom roce a u 50 % po dvou letech po transplantaci. afroameričtí a hispánští pacienti po transplantaci ledviny byli vystaveni zvýšenému riziku rozvoje PTDM (tabulka 12).

Tabulka 11: Výskyt posttransplantačního diabetu a užívání inzulínu po 2 letech u příjemců transplantované ledviny ve studii fáze3 s azathioprinem (AZA)

Stav PTDM*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Pacienti bez pre-diabetes mellitus v anamnéze	151	151
Nový začátek PTDM*, 1. rok	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Stále inzulín-závislé po jednom roce u osob bez předchozí anamnézy diabetu	25/151 (17 %)	5/151 (3 %)
Nový výskyt PTDM* po 1 roce	1	0
Pacienti s PTDM* po 2 letech	16/151 (11 %)	5/151 (3 %)
* Užívání inzulínu po dobu 30 a více po sobě jdoucích dnů, s< 5denní přestávkou, bez předchozí anamnézy diabetes mellitus závislého na inzulínunebo diabetes mellitus nezávislého na inzulínu.

Tabulka 12: Vývoj post-DiabetesMellitus podle rasy nebo etnika a podle léčebné skupiny během prvního roku po transplantaci ledviny ve studii fáze 3

Rasa pacientů	Pacienti, u kterých se vyvinul PTDM*
	PROGRAF	Cyklosporin
Afroameričané-Američan	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispánec	5/17 (29 %)	1 (6 %)
Kauzi	10/82 (12 %)	1 (1 %)
Jiné	0/11 (0%)	1 (10%)
Celkem	30/151 (20%)	6 (4%)
* Užívání inzulínu po dobu 30 a více po sobě jdoucích dnů, s< 5denní přestávkou, bez předchozí anamnézy diabetes mellitus závislého na inzulínunebo diabetes mellitus nezávislého na inzulínu.

Transplantace jater

Inzulín dependentní PTDM byl hlášen u 18 % a 11 % pacientů po transplantaci jater léčených přípravkemPROGRAF a byl reverzibilní u 45 % a 31 % těchto pacientů po 1 roce po transplantaci, a to v amerických a evropských randomizovaných studiích (tabulka 13). Hyperglykémie byla spojena s použitím přípravkuPROGRAF u 47 % a 33 % příjemců transplantovaných jater v amerických a evropských randomizovaných studiích a může vyžadovat léčbu .

Tabulka 13: Výskyt onemocnění po transplantaciTransplant DiabetesMellitus a užívání inzulínu po 1 roce u příjemců po transplantaci jater

.

Stav PTDM*	US studie		Evropská Trial
	PROGRAF	Cyklosporin	PROGRAF	Cyklosporin
Pacienti v riziku†	239	236	239	249
Nový začátek PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Pacienti se zdravotním postižením. stále užívající inzulin po 1 roce	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Užívání inzulinu po dobu 30 a více po sobě jdoucích dnů, s< 5denní přestávkou, bez předchozí anamnézy diabetes mellitus závislého na inzulínunebo diabetes mellitus nezávislého na inzulínu. † Pacienti bez anamnézy diabetu mellitu před transplantací.

Transplantace srdce

Inzulín-dependentní PTDM byl hlášen u 13 % a 22 % pacientů po transplantaci srdce léčených přípravkemPROGRAF, kteří dostávali mykofenolát mofetil (MMF)nebo azathioprin (AZA), a byl reverzibilní u 30 % a 17 % těchto pacientů v jednom roce po transplantaci, v amerických a evropských randomizovaných studiích (tabulka 14). Hyperglykémie, definovaná jako dvě hladiny plazmatické glukózy nalačno ≥ 126 mg/dl, byla při použití přípravku PROGRAF plus MMF nebo AZA hlášena u 32 % a 35 % příjemců transplantovaného srdce v amerických a evropských randomizovaných studiích a může vyžadovat léčbu .

Tabulka 14: Výskyt onemocnění po transplantaciDiabetesMellitus a užívání inzulínu po 1 roce u příjemců po transplantaci srdce

.

Stav PTDM*	Americká studie		Evropská studie
	PROGRAF /MMF	Cyklosporin/ MMF	PROGRAF/ AZA	Cyklosporin /AZA
Pacienti v riziku†	75	83	132	138
Nový začátek PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Pacienti stále na inzulinu po 1 roce‡	7 (9 %)	1 (1 %)	24 (18 %)	4 (3 %)
* Užívání inzulínu po dobu 30 nebo více po sobě jdoucích dnů bez předchozí anamnézy inzulínu-.diabetes mellitus závislý na inzulínu nebo diabetes mellitus nezávislý na inzulínu. † Pacienti bez anamnézy diabetu mellitu před transplantací. ‡ 7-12 měsíců pro americkou studii.

Méně často hlášené nežádoucí účinky (> 3 % a < 15 %) ve studiích po transplantaci jater, ledvin a srdce

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny buď u příjemců transplantovaných jater, ledvin a/nebo srdce, kteří byli léčeni takrolimemv klinických studiích.

• Nervový systém : Abnormální sny, agitovanost, amnézie, úzkost, zmatenost, křeče, pláč, deprese, zvýšená nálada, emoční labilita, encefalopatie, hemoragická mrtvice, halucinace, hypertonie, inkoordinace, monoparéza, myoklonus, útlak nervů, nervozita, neuralgie, neuropatie, ochablá paralýza, porucha psychomotoriky, psychóza, kvadruparéza, somnolence, abnormální myšlení, vertigo, porucha psaní
• Zvláštní smysly: Abnormální vidění, amblyopie, bolest ucha, zánět středního ucha, tinnitus
• Gastrointestinální: Cholangitida, cholestatická žloutenka, duodenitida, dysfagie, ezofagitida, flatulence, gastritida, gastroezofagitida, gastrointestinální krvácení, zvýšení GGT, porucha GI, perforace GI, hepatitida, granulomatózní hepatitida, ileus, zvýšená chuť k jídlu, žloutenka, poškození jater, ulcerózní ezofagitida, orální moniliáza, pankreatická pseudocysta, stomatitida
• Kardiovaskulární: Abnormální EKG, angina pectoris, arytmie, fibrilace síní, flutter síní, bradykardie, fibrilace srdce, kardiopulmonální selhání, městnavé srdeční selhání, hluboká tromboflebitida, abnormální echokardiogram, elektrokardiogram QRS komplex abnormální, elektrokardiogram ST segment abnormální, srdeční selhání, snížená srdeční frekvence, krvácení, hypotenze, flebitida, posturální hypotenze, synkopa, tachykardie, trombóza, vazodilatace
• Urogenitální: Akutní selhání ledvin , albuminurie, BK nefropatie, křeče močového měchýře, cystitida, dysurie, hematurie, hydronefróza, selhání ledvin, tubulární nekróza ledvin, nokturie, pyurie, toxická nefropatie, urgentní inkontinence, frekvence močení, močová inkontinence, retence moči, vaginitida
• Metabolické/výživové: Acidóza, zvýšená alkalická fosfatáza, alkalóza, zvýšená ALT (SGPT), zvýšená AST (SGOT), snížený bikarbonát, bilirubinémie, dehydratace, zvýšená GGT, dna, abnormální hojení, hyperkalcemie, hypercholesterolemie, hyperfosfatemie, hyperurikemie, hypervolemie, hypokalcemie, hypoglykemie, hyponatremie, hypoproteinemie, zvýšená laktátdehydrogenáza, zvýšení hmotnosti
• Endokrinní: Cushingův syndrom
• Hemické/lymfatické: Porucha koagulace, ekchymóza, zvýšený hematokrit, hypochromní anémie, leukocytóza, polycytemie, snížený protrombin, snížené sérové železo
• Různé: Zvětšené břicho, absces, náhodné poranění, alergická reakce, celulitida, zimnice, pád, chřipkový syndrom, generalizovaný edém, kýla, snížená pohyblivost, peritonitida, fotosenzitivní reakce, sepse, teplotní intolerance, vřed
• Pohybový aparát: Artralgie, křeče, generalizované křeče, křeče v nohou, myalgie, myastenie, osteoporóza
• Respirační: Astma, emfyzém, škytavka, snížená funkce plic, faryngitida, pneumonie, pneumotorax, plicní edém, rýma, sinusitida, změna hlasu
• Kůže: Akné, alopecie, exfoliativní dermatitida, plísňová dermatitida, herpes simplex, herpes zoster, hirsutismus, novotvar kůže benigní, změna barvy kůže, kožní vřed, pocení

Nežádoucí účinky po uvedení přípravku na trh

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny na základě celosvětových zkušeností s takrolimem. Vzhledem k tomu, že tyto reakce byly hlášeny dobrovolně z populace nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo stanovit příčinnou souvislost s expozicí léčivu. Rozhodnutí o zařazení těchto reakcí do označení je obvykle založeno na jednom nebo více z následujících faktorů: (1) závažnost reakce, (2) četnost hlášení nebo (3) síla příčinné souvislosti s léčivem.

Další reakce zahrnují

• Kardiovaskulární: Fibrilace síní, flutter síní, srdeční arytmie, srdeční zástava, abnormální vlna T elektrokardiogramu, zrudnutí, infarkt myokardu, ischemie myokardu, perikardiální výpotek, prodloužení QT intervalu, Torsade de Pointes, žilní trombóza hluboké končetiny, komorové extrasystoly, fibrilace komor, hypertrofie myokardu
• Gastrointestinální: Stenóza žlučových cest, kolitida, enterokolitida, gastroenteritida, gastroezofageální refluxní choroba, jaterní cytolýza, jaterní nekróza, hepatotoxicita, porucha vyprazdňování žaludku, ztukovatění jater, ulcerace v ústech, hemoragická pankreatitida, nekrotizující pankreatitida, žaludeční vřed, venookluzivní onemocnění jater
• Hemikální/lymfatické: Agranulocytóza, diseminovaná intravaskulární koagulace, hemolytická anémie, neutropenie, febrilní neutropenie, pancytopenie, trombocytopenická purpura, trombotická trombocytopenická purpura, čistá aplazie červených krvinek
• Infekce: Případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), někdy fatální; polyoma virem asociovaná nefropatie (PVAN) včetně ztráty štěpu
• Metabolické/výživové: Glykosurie, zvýšená amyláza včetně pankreatitidy, snížená hmotnost
• Různé: Pocit horka a chladu, pocit nervozity, návaly horka, multiorgánové selhání, primární dysfunkce štěpu
• Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Bolest v končetinách včetně syndromu bolesti vyvolané inhibitory kalcineurinu (CIPS)
• Nervový systém: Bolest v končetinách včetně syndromu bolesti vyvolané inhibitory kalcineurinu (CIPS): Syndrom karpálního tunelu, mozkový infarkt, hemiparéza, leukoencefalopatie, duševní porucha, mutismus, syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES) , progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) , kvadruplegie, porucha řeči, synkopa
• Respirační: Akutní syndrom dechové tísně, intersticiální plicní onemocnění, infiltrace plic, dechová tíseň, dechové selhání
• Kůže: Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza
• Zvláštní smysly: Slepota, optická neuropatie, kortikální slepota, ztráta sluchu včetně hluchoty, fotofobie
• Urogenitální: Akutní selhání ledvin, hemoragická cystitida, hemolyticko-uremický syndrom

Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Prograf (takrolimus)

.