Free Press

PUOLISET HAITTAVAIKUTUKSET

Seuraavia vakavia ja muutoin tärkeitä lääkkeen haittavaikutuksia on käsitelty yksityiskohtaisemmin pakkausselosteen muissa kohdissa:

• Lymfooma ja muut pahanlaatuiset kasvaimet
• Vakavat infektiot
• Uuden diabeteksen puhkeaminen elinsiirron jälkeen
• Nefrotoksisuus
• Neurotoksisuus
• Hyperkalemia
• Hypertensio
• Hypertension
• Anafylaktiset reaktiot PROGRAF-injektion yhteydessä
• Myokardiaalinen hypertrofia
• Puhtaiden punasolujen aplasia

Kliinisistä tutkimuksista saadut kokemukset

Koska kliiniset tutkimukset on suoritettu laajalti vaihtelevissa olosuhteissa, lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuja haittavaikutusten määriä ei voida suoraan verrata toisen lääkkeen kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin määriin, eivätkä ne välttämättä vastaa käytännössä havaittuja määriä. Lisäksi kliinisiä tutkimuksia ei ollut suunniteltu siten, että olisi voitu todeta vertailukelpoisia eroja eri tutkimushaarojen välillä jäljempänä käsiteltyjen haittavaikutusten osalta.

Munuaisensiirto

Haittavaikutusten esiintyvyys määritettiin kolmessa satunnaistetussa munuaisensiirtotutkimuksessa. Yhdessä tutkimuksessa käytettiin atsatiopriinia (AZA) ja kortikosteroideja ja kahdessa tutkimuksessa mykofenolaattimofetiilia (MMF) ja kortikosteroideja samanaikaisesti ylläpitävään immunosuppressioon.

PROGRAF-pohjaista immunosuppressiota yhdessä atsatiopriinin ja kortikosteroidien kanssa munuaisensiirron jälkeen arvioitiin tutkimuksessa, jossa 205 potilasta sai PROGRAF-pohjaista immunosuppressiota ja 207 potilasta siklosporiinipohjaista immunosuppressiota. Tutkimuspopulaation keski-ikä oli 43 vuotta (keskiarvo ± SD oli 43 ± 13 vuotta PROGRAF-haarassa ja 44 ± 12 vuotta siklosporiinihaarassa), jakauma oli 61 % miehiä ja koostumus valkoihoisia (58 %), afroamerikkalaisia (25 %), latinalaisamerikkalaisia (12 %) ja muita (5 %). Jäljempänä esitetään 12 kuukautta elinsiirron jälkeen saadut tiedot tästä tutkimuksesta.

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 30 %), joita havaittiin PROGRAF-hoitoa saaneilla munuaisensiirtopotilailla, olivat: infektio, vapina,verenpainetauti, epänormaali munuaistoiminta, ummetus, ripuli, päänsärky,vatsakipu, unettomuus, pahoinvointi, hypomagnesemia, virtsatietulehdus,hypofosfatemia, perifeerinen ödeema, astenia, kipu, hyperlipidemiat,hyperkalemia ja anemia. Munuaistoiminnan heikkenemiseen liittyvien raportoitujen haittavaikutustermien perusteella nefrotoksisuutta raportoitiin noin 52 %:lla munuaisensiirtopotilaista.

Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 15 %:lla munuaisensiirtopotilaista, joita hoidettiin PROGRAF-valmisteella yhdessä atsatiopriinin kanssa, on esitetty seuraavassa:

Taulukko 4: Munuaisensiirto:

(N = 205)
(N = 205)PROGRAF/AZA

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Syklosporiini/AZA (N = 207)
Hermosto
Tremori	54%	34%
Päänsärky	44%	38%
Unettomuus	32%	30%
Parestesia	23%	16%
Huimaus	19%	16%
Gastrointestinaalinen
Ripuli	44%	41%
Nausea	38%	36%
Sisäinen ummetus	35%	43%
Yskiminen	29%	23%
Dyspepsia	28%	20%
Kardiovaskulaarinen
Hypertensio	50%	52%
Rintakipu	19%	13%
Urogenitaalinen
Kreatiniini suurentunut	45%	42%
Munuaistieinfektio	34%	35%
Metabolinen- ja Ravitsemuksellinen
Hypofosfatemia	49%	53%
Hypomagnesemia	34%	17%
Hyperlipidemia	31%	38%
Hyperkalemia	31%	32%
Diabetes Mellitus	24%	9%
Hypokalemia	22%	25%
Hyperglykemia	22%	16%
Ödeema	18%	19%
Hemiallinen ja lymfaattinen
Anemia	30%	24%
Leukopenia	15%	17%
Seuraavat
Infektio	45%	49%
Perifeerinen ödeema	36%	48%
Astenia	34%	30%
Vatsakipu	33%	31%
Kipu	32%	30%
kuume	29%	29%
selkäkipu	24%	20%
Hengityselimet
Dyspnea	22%	18%
Yskä lisääntynyt	18%	15%
Muskuloskeletaalinen
Artralgia	25%	24%
Ihoaste
ihottuma	17%	12%
Pruritus	15%	7%

Kahdessa tutkimuksessa tutkittiin PROGRAF-perustuvaa immunosuppressiota yhdessä MMF:n ja kortikosteroidien kanssa. Ei-yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa (tutkimus 1) haittavaikutusten esiintyvyys perustui 1195 munuaisensiirtopotilaaseen, jotka saivat PROGRAFia (ryhmä C, n = 403) tai jompaakumpaa kahdesta syklosporiini- (CsA) hoitomuodosta (ryhmä A, n = 384 ja ryhmä B, n = 408) yhdessä MMF:n ja kortikosteroidien kanssa; kaikki potilaat, lukuun ottamatta niitä, jotka kuuluivat jompaankumpaan näistä kahdesta syklosporiiniryhmästä, saivat induktiokäsittelyä myös daklizumabilla. Tutkimuspopulaation keski-ikä oli 46 vuotta (vaihteluväli 17-76 vuotta); 65 prosenttia potilaista oli miehiä ja 93 prosenttia valkoihoisia. Seuraavassa esitetään 12 kuukautta elinsiirron jälkeen saadut tiedot tästä tutkimuksesta.

Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 10 %:lla munuaisensiirtopotilaista, joita hoidettiin PROGRAFilla yhdessä MMF:n kanssa tutkimuksessa 1, esitetään alla:

Taulukko 5: Munuaisensiirto: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 10 %:lla potilaista, joita hoidettiin PROGRAFilla yhdessä MMF:n kanssa (tutkimus 1)

	PROGRAF (ryhmä C) (N = 403)	Syklosporiini (ryhmä A) (N = 384)	Syklosporiini (ryhmä B) (N = 408)
Ripuli	25 %	16%	13%
Virtsatieinfektio	24%	28%	24%
Anemia	17%	19%	17%
Hypertensio	13%	14%	12%
Leukopenia	13%	10%	10%
Edeema perifeerinen	11%	12%	13%
Hyperlipidemia	10%	15%	13%
Key: Ryhmä A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daklizumabi, C =Tac/MMF/CS/Daklizumabi CsA = siklosporiini, CS = kortikosteroidit, Tac = takrolimuusi, MMF = mykofenolaattimofetiili

Yhdysvalloissa. tutkimuksessa (Study 2) PROGRAF-pohjaisella immunosuppressiolla yhdessä MMF:n ja kortikosteroidien kanssa 424 munuaissiirtopotilasta sai PROGRAFia (n = 212) tai siklosporiinia (n = 212) yhdessä MMF:n kanssa 1 gramma kahdesti vuorokaudessa, basiliksimabi-induktiota jakortikosteroideja. Tutkimuspopulaation keski-ikä oli 48 vuotta (vaihteluväli 17-77 vuotta), miehiä oli 63 %, ja koostumus oli valkoinen (74 %), afroamerikkalainen (20 %), aasialainen (3 %) ja muu (3 %). Jäljempänä esitetään 12 kuukauden kuluttua siirrosta saadut tiedot tästä tutkimuksesta.

Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 15 %:lla munuaisensiirtopotilaista, jotka saivat PROGRAFia yhdessä MMF:n kanssa tutkimuksessa 2, on esitetty alla:

Taulukko 6: Munuaisensiirto: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 15 %:lla potilaista, joita hoidettiin PROGRAFilla yhdessä MMF:n kanssa (tutkimus 2)

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Syklosporiini/MMF (N = 212)
Gastrointestinaaliset häiriöt
Ripuli	44%	26%
Nausea	39%	47%
Sisäinen ummetus	36%	41%
Oksentelu	26%	25%
Dyspepsia	18%	15%
Vamma, Myrkytys, ja toimenpidekomplikaatiot
post-Toimenpiteen jälkeinen kipu	29%	27%
Leikkauskohdan komplikaatio	28%	23%
Siirteen toimintahäiriö	24%	18%
Aineenvaihdunnan ja ravitsemuksen häiriöt
Hypomagnesemia	28%	22%
Hypofosfatemia	28%	21%
Hyperkalemia	26%	19%
Hyperglykemia	21%	15%
Hyperlipidemia	18%	25%
Hypokalemia	16%	18%
Hermoston toimintahäiriöt
Tremori	34%	20%
Päänsärky	24%	25%
Verenkierron ja imusuoniston häiriöt
Anemia	30%	28%
Leukopenia	16%	12%
Sekalaiset
Perifeerinen edeema	35%	46%
Hypertensio	32%	35%
Unettomuus	30%	21%
Virtsatieinfektio	26%	22%
Verikreatiniini suurentunut	23%	23%

Munuaisensiirtopotilailla harvemmin havaitut haittavaikutukset on kuvattu alaluvussa ”Harvemmin raportoidut haittavaikutukset (> 3 % ja < 15 %) maksassa, Munuais- ja sydänsiirtotutkimuksissa.”

Maksansiirto

Maksansiirtoa koskevia satunnaistettuja vertailevia maksansiirtotutkimuksia oli kaksi. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa 263 aikuis- ja lapsipotilasta sai takrolimuusia ja steroideja ja 266 potilasta siklosporiinipohjaista immunosuppressiivista hoitoa (CsA/AZA). Tutkimuspopulaation keski-ikä oli 44 vuotta (vaihteluväli 0,4-70 vuotta), 52 prosenttia potilaista oli miehiä ja koostumus oli valkoinen (78 prosenttia), afroamerikkalainen (5 prosenttia), aasialainen (2 prosenttia), latinalaisamerikkalainen (13 prosenttia) ja muu (2 prosenttia). Eurooppalaisessa tutkimuksessa 270 potilasta sai takrolimuusia ja steroideja ja 275 potilasta sai CsA/AZA:ta. Tutkimuspopulaation keski-ikä oli 46 vuotta (vaihteluväli 15-68 vuotta); jakauma oli 59 % miehiä, ja koostumus oli valkoinen (95,4 %),musta (1 %), aasialainen (2 %) ja muu (2 %).

Potilaiden, jotka ilmoittivat useammasta kuin yhdestä haittavaikutuksesta, osuus oli > 99 % sekä takrolimuusiryhmässä että CsA/AZA-ryhmässä.Varovaisuutta on noudatettava verrattaessa yhdysvaltalaisessa ja eurooppalaisessa tutkimuksessa esiintyneitä haittavaikutuksia. Jäljempänä esitetään 12 kuukauden kuluttua siirrosta saadut tiedot yhdysvaltalaisesta tutkimuksesta ja eurooppalaisesta tutkimuksesta.Näissä kahdessa tutkimuksessa oli myös eri potilasryhmät, ja potilaita hoidettiin erivahvuisilla immunosuppressiivisilla hoidoilla. Jäljempänä esitetään maksansiirtopotilaiden kahdesta kontrolloidusta maksansiirtotutkimuksesta haittavaikutukset, joita raportoitiin ≥ 15 %:lla takrolimuusipotilaista (yhdistetyt tutkimustulokset).

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 40 %), joita havaittiin PROGRAFilla hoidetuilla maksansiirtopotilailla, ovat: vapina, päänsärky, ripuli, verenpainetauti, pahoinvointi, epänormaali munuaistoiminta, vatsakipu, unettomuus, parestesia, anemia, kipu, kuume, astenia, hyperkalemia, hypomagnesemia jahyperglykemia. Näitä kaikkia esiintyy PROGRAFin oraalisen ja IV-annostelun yhteydessä, ja jotkin saattavat reagoida annoksen pienentämiseen (esim. vapina, päänsärky, parestesia, hypertensio). Ripuliin liittyi joskus muita ruoansulatuskanavan oireita, kuten pahoinvointia ja oksentelua. Munuaistoiminnan heikkenemiseen liittyvien raportoitujen haittavaikutusten perusteella nefrotoksisuutta raportoitiin noin 40 %:lla ja 36 %:lla maksansiirtopotilaista, jotka saivat PROGRAFia yhdysvaltalaisissa ja eurooppalaisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa.

Taulukko 7: Maksansiirto: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 15 %:lla PROGRAFilla hoidetuista potilaista

	U.S. KOKEILU		EUROOPAN KOKEILU
	PROGRAF (N = 250)	Syklosporiini /AZA (N = 250)	Syklosporiini /AZA (N = 250) 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyclosporine /AZA (N = 265)
Hermosto
Päänsärky	64%	60%	37%	26%
Unettomuus	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	48%	32%
Parestesia	40%	30%	17%	17%
Gastrointestinaalinen
Ripuli	72%	47%	37%	27%
Nausea	46%	37%	32%	27%
LFT epänormaali	36%	30%	6%	5%
Anoreksia	34%	24%	7%	5%
Yskiminen	27%	15%	14%	11%
Sisäinen ummetus	24%	27%	23%	21%
Kardiovaskulaarinen
Hypertensio	47%	56%	38%	43%
Urogenitaalinen
Munuaisten toiminta poikkeava	40%	27%	36%	23%
Kreatiniini suurentunut	39%	25%	24%	19%
BUN lisääntynyt	30%	22%	12%	9%
Oliguria	18%	15%	19%	12%
Urinary Tract Infection	16%	18%	21%	19%
Metabolinen ja ravitsemuksellinen
Hypomagnesemia	48%	45%	16%	9%
Hyperglykemia	47%	38%	33%	22%
Hyperkalemia	45%	26%	13%	9%
Hypokalemia	29%	34%	13%	16%
Hemiallinen ja lymfaattinen
Anemia	47%	38%	5%	1%
Leukosytoosi	32%	26%	8%	8%
Trombosytopenia	24%	20%	14%	19%
Sekalaiset
Kipu	63%	57%	24%	22%
Vatsakipu	59%	54%	29%	22%
Astenia	52%	48%	11%	7%
Kuume	48%	56%	19%	22%
selkäkipu	30%	29%	17%	17%
Askiitit	27%	22%	7%	8%
Perifeerinen turvotus	26%	26%	12%	14%
Hengityselimet
Pleuraalinen turvotus	30%	32%	36%	35%
Dyspnea	29%	23%	5%	4%
Atelektaasi	28%	30%	5%	4%
Nahka ja umpieritteet
Pruritus	36%	20%	15%	7%
ihottuma	24%	19%	10%	4%

Taulukko 8: Pediatrinen maksansiirto: Haittavaikutukset, joita esiintyi > 10 %:lla PROGRAF-rakeilla hoidetuista potilaista(TUTKIMUS 01-13)

	PROGRAF-rakeet (N = 91)	Syklosporiini (N = 90)
Keho kokonaisuutena
Kuume	46%	51%
Infektio	25%	29%
Sepsis	22%	20%
CMV-infektio	15%	24%
EBV-infektio	26%	11%
Askiitti	17%	20%
Peritoniitti	12%	7%
Kardiovaskulaarinen System
Hypertension	39%	47%
Digestive System
Maksan toimintakokeet poikkeavat	37%	28%
Ripuli	26%	26%	26%
Oksentelu	15%	13%
Gastrointestinaalinen verenvuoto	11%	12%
Sappiteiden häiriö	12%	8%
Gastroenteriitti	12%	4%
Hemia ja lymfaattinen järjestelmä
Anemia	29%	19%
Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt
Hypomagnesemia	40%	29%
Acidoosi	26%	17%
Hyperkalemia	12%	10%
Hengityselimet
Pleuraalinen effuusio	22%	19%
Bronkiitti	11%	8%
Urogenitaalijärjestelmä
Munuainen Function Function Abnormal	13%	14%

Maksansiirtopotilailla harvemmin havaitut haittavaikutukset on kuvattu alaluvussa ”Harvemmin raportoidut haittavaikutukset (> 3% ja < 15%) maksassa, Kidney, and HeartTransplant Studies.”

Sydämensiirto

Haittavaikutusten esiintyvyys määritettiin kahden primaarista ortotooppista sydämensiirtoa koskevan tutkimuksen perusteella. Euroopassa tehdyssä tutkimuksessa 314 potilasta sai vasta-aineinduktiota, kortikosteroideja ja atsatiopriiniä (AZA) yhdistettynä PROGRAFiin (n = 157)tai siklosporiiniin (n = 157) 18 kuukauden ajan. Tutkimuspopulaation keski-ikä oli51 vuotta (vaihteluväli 18-65 vuotta), miehiä oli 82 %, ja koostumus oli valkoinen (96 %), musta (3 %) ja muu (1 %).

Yleisimmät haittavaikutukset (≥ 15 %), joita havaittiin PROGRAFilla hoidetuilla sydämensiirtopotilailla, olivat: epänormaali munuaistoiminta, verenpainetauti,diabetes mellitus, CMV-infektio, vapina, hyperglykemia, leukopenia, infektio,anemia, keuhkoputkentulehdus, sydänpussinesteen tulehdus, virtsatieinfektio jahyperlipemia. Munuaistoiminnan heikkenemiseen liittyvien raportoitujen haittavaikutusilmaisujen perusteella nefrotoksisuutta raportoitiin noin 59 %:lla sydämensiirtopotilaista eurooppalaisessa tutkimuksessa.

Eurooppalaisessa tutkimuksessa sydämensiirtopotilailla esiintyneet haittavaikutukset on esitetty alla:

Taulukko 9: Sydämensiirto: Haittavaikutukset, joita esiintyi ≥ 15 %:lla potilaista, joita hoidettiin PROGRAFilla yhdessä atsatiopriinin (AZA) kanssa

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Syklosporiini/AZA (N = 157)
Sydän- ja verenkiertoelimistö
Hypertensio	62%	69%
Perikardiolog. Effuusio	15%	14%
Keho kokonaisuutena
CMV-infektio	32%	30%
Infektio	24%	21%
Aineenvaihdunta- ja ravitsemushäiriöt
Diabetes Mellitus	26%	16%
Hyperglykemia	23%	17%
Hyperlipidemia	18%	27%
Hemia ja lymfaattinen järjestelmä
Anemia	50%	36%
Leukopenia	48%	39%
Urogenitaalijärjestelmä
Munuaisten toiminta Epänormaali	56%	57%
Virtsatieinfektio	16%	12%
Hengityselimet
Bronkiitti	17%	18%
Hermosto
Tremori	15%	6%

Eurooppalaisessa tutkimuksessa, syklosporiinin läpimurtopitoisuudet olivat ennalta määritellyn tavoitealueen yläpuolella (i.e., 100-200 ng/ml)päivänä 122 ja sen jälkeen 32-68 %:lla syklosporiinihoitohaaran potilaista, kun taas takrolimuusin läpimittapitoisuudet olivat ennalta määritellyn tavoitealueen sisällä (ts, 5-15 ng/ml) 74-86 %:lla takrolimuusihoitohaaran potilaista.

Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa haittavaikutusten esiintyvyys perustui 331:een sydämensiirtopotilaaseen, jotka saivat kortikosteroideja jaPROGRAFia yhdessä sirolimuusin kanssa (n=109), PROGRAFia yhdessä MMF:n kanssa (n=107) tai syklosporiinia modifioituna yhdessä MMF:n kanssa (n=115) yhden vuoden ajan.Tutkimuspopulaation keski-ikä oli 53 vuotta (vaihteluväli 18-75); jakauma oli 78 % miehiä, ja koostumus oli valkoinen (83 %),afroamerikkalainen (13 %) ja muu (4 %).

Yhdysvaltalaisessa sydämensiirtotutkimuksessa kerättiin vain valikoituja kohdennettuja hoidon aiheuttamia äkillisiä haittavaikutuksia. Niihin reaktioihin, joita raportoitiin vähintään 15 %:n osuudella PROGRAFilla ja MMF:llä hoidetuilla potilailla, kuuluvat seuraavat: kaikki kohdennetut haittavaikutukset (99 %), verenpainetauti (89 %), hyperglykemia, joka vaati antihyperglykemiahoitoa (70 %), hypertriglyseridemia (65 %), anemia (hemoglobiini < 10.0 g/dl) (65 %), paastoverensokeri > 140 mg/dl (kahteen eri kertaan) (61 %), hyperkolesterolemia (57 %),hyperlipidemia (34 %), WBC < 3000 solua/ml (34 %), vakavat bakteeri-infektiot (30 %), magnesium < 1.2 mEq/L (24 %), verihiutaleiden määrä < 75 000 solua/ml (19 %) ja muut opportunistiset infektiot (15 %).

Muut kohdennetun hoidon aiheuttamat haittavaikutuksetPROGRAF-hoitoa saaneilla potilailla esiintyivät alle 15 %:lla, ja niihin kuuluvat seuraavat: Cushingoidiset piirteet, heikentynyt haavan paraneminen, hyperkalemia, Candida-infektio ja CMV-infektio/syndrooma. Muita harvemmin havaittuja haittavaikutuksia sydämensiirtopotilailla on kuvattu alaluvussa ”Harvemmin raportoidut haittavaikutukset (> 3 % ja < 15 %) maksa-, munuais- ja sydämensiirtotutkimuksissa”.”

Uusi diabetes elinsiirron jälkeen

Munuaisensiirto

Uusi diabetes elinsiirron jälkeen (NODAT) määritellään yhdistelmänä, joka koostuu seuraavista tekijöistä: paastoplasman glukoosi ≥ 126 mg/dl, HbA1C ≥ 6 %, insuliinin käyttö ≥ 30 päivän ajan tai suun kautta otettavan hypoglykemian käyttö. Munuaissiirtopotilailla tehdyssä tutkimuksessa (tutkimus 2) NODAT havaittiin 75 %:lla PROGRAF-hoitoa saaneista potilaista ja 61 %:lla NEORAL-hoitoa saaneista potilaista, joilla ei ollut diabetes mellitusta ennen siirtoa (taulukko 10).

Taulukko 10: Uuden diabeteksen ilmaantuvuus elinsiirron jälkeen 1 vuoden kuluttua munuaisensiirron saaneilla munuaisensiirron saaneilla vaiheen 3 tutkimuksessa (tutkimus2)

.

Parametri	Hoitoryhmä
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75 %)	93/152 (61 %)
paastoplasma Glukoosi ≥ 126 mg/dl	96/150 (64 %)	80/152 (53 %)
HbA1C ≥ 6 %	59/150 (39 %)	28/152 (18 %)
Insuliinin käyttö ≥ 30 %. Post-Transplant DiabetesMellitus (PTDM) arvioitiin rajoitetummalla kriteerillä ”insuliinin käyttö30 tai useampana peräkkäisenä päivänä < 5 päivän välein” potilailla, joilla ei ollut aiemmin ollut insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta tai ei-insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta. Tiedot esitetään taulukoissa 11-14. PTDM:ää raportoitiin 20 prosentilla PROGRAF/Azathioprine (AZA)-hoitoa saaneista munuaisensiirtopotilaista, joilla ei ollut diabetes mellitusta ennen siirtoa, vaiheen 3 tutkimuksessa (taulukko 11). Keskimääräinen aika PTDM:n puhkeamiseen oli 68 päivää. Insuliiniriippuvuus oli palautuva 15 %:lla näistä PTDM-potilaista vuoden kuluttua ja 50 %:lla 2 vuotta elinsiirron jälkeen. afroamerikkalaisilla ja latinalaisamerikkalaisilla munuaisensiirtopotilailla oli suurentunut riski sairastua PTDM:ään (taulukko 12). Taulukko 11: Siirron jälkeisen diabetesMellituksen ja insuliinin käytön esiintyvyys 2 vuoden kuluttua munuaisensiirron saaneilla potilailla vaiheen3 tutkimuksessa, jossa käytettiin atsatiopriinia (AZA) jälkeen. PTDM* PROGRAF/AZA CsA/AZA Potilaat, joilla ei ollut pre-siirtoa edeltävää diabetes mellitusta 151 151 Uusi PTDM*, 1. vuosi 30/151 (20 %) 6/151 (4 %) Silloin insuliini-vuoden kuluttua niillä, joilla ei ole aiemmin ollut diabetesta 25/151 (17 %) 5/151 (3 %) Uusi PTDM* vuoden kuluttua 1 1 0 Potilaat, joilla PTDM* 2 vuoden kuluttua 16/151 (11 %) 5/151 (3 %) * Insuliinin käyttö 30:ntenä tai useampana perättäisenä päivänä, jossa < 5 päivän tauko, ilman aiempaa insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta tai ei-insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta. Taulukko 12: Post-Siirron jälkeinen diabetesMellitus rodun tai etnisen alkuperän ja hoitoryhmän mukaan ensimmäisen vuoden aikana munuaisensiirron jälkeen vaiheen 3 tutkimuksessa Potilaan rotu Potilaat, joille kehittyi PTDM* PROGRAF Syklosporiini Afrikkalais-…American 15/41 (37%) 3 (8%) Hispanic 5/17 (29%) 1 (6%) kaukasialainen 10/82 (12%) 1 (1%) Muut 0/11 (0%) 1 (10%) Yhteensä 30/151 (20%) 6 (4%) * Insuliinin käyttö 30 tai useampana peräkkäisenä päivänä, jossa < 5 päivän tauko, ilman aiempaa insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta tai ei-insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta. Maksansiirto Insuliiniriippuvaista PTDM:ää raportoitiin 18 %:lla ja 11 %:llaPROGRAF-hoitoa saaneista maksansiirtopotilaista, ja se oli palautuva 45 %:lla ja 31 %:lla näistä potilaista 1 vuoden kuluttua siirrosta yhdysvaltalaisissa ja eurooppalaisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa (taulukko 13). Hyperglykemia liittyiPROGRAF-valmisteen käyttöön 47 %:lla ja 33 %:lla maksansiirron saaneista potilaista Yhdysvalloissa ja Euroopassa tehdyissä satunnaistetuissa tutkimuksissa, ja se saattaa vaatia hoitoa. Taulukko 13: Post-TransplantaatiodiabetesMellitus ja insuliinin käyttö 1 vuoden kuluttua maksansiirron saaneilla Tilanne PTDM* Yhdysvaltalainen tutkimus Eurooppalainen Trial PROGRAF Syklosporiini PROGRAF Syklosporiini Riskipotilaat† 239 236 239 249 Uusi PTDM* 42 (18%) 30 (13%) 26 (11%) 12 (5%) Potilaat. käyttivät insuliinia vielä 1 vuoden kuluttua 23 (10 %) 19 (8 %) 18 (8 %) 6 (2 %) * Insuliinin käyttö 30 tai useamman peräkkäisen päivän ajan, jossa < 5 päivän tauko, ilman aiempaa insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta tai ei-insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta. † Potilaat, joilla ei ole ollut diabetes mellitusta ennen siirtoa. Sydämensiirto Insuliiniriippuvaista PTDM:ää raportoitiin 13 %:lla ja 22 %:llaPROGRAF-hoitoa saaneista sydämensiirtopotilaista, jotka saivat mykofenolaattimofetiiliä (MMF)tai atsatiopriiniä (AZA), ja se oli palautuva 30 %:lla ja 17 %:lla näistä potilaista vuoden kuluttua siirrosta, vastaavasti yhdysvaltalaisissa ja eurooppalaisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa (taulukko 14). Hyperglykemiaa, joka määriteltiin kahtena plasman paastoglukoosipitoisuutena ≥ 126 mg/dl, raportoitiin PROGRAFin ja MMF:n tai AZA:n käytön yhteydessä 32 %:lla ja 35 %:lla sydämensiirron saaneista yhdysvaltalaisissa ja eurooppalaisissa satunnaistetuissa tutkimuksissa, ja se saattaa vaatia hoitoa. Taulukko 14: Post-siirron jälkeisen sairauden esiintyvyysTransplanttidiabetesMellitus ja insuliinin käyttö 1 vuoden kuluttua sydämensiirron saaneilla PTDM* Yhdysvaltalainen tutkimus Eurooppalainen tutkimus PROGRAF /MMF Syklosporiini/ MMF PROGRAF/ AZA Syklosporiini /AZA Riskipotilaat† 75 83 132 138 Uusi PTDM* 10 (13 %) 6 (7 %) 29 (22 %) 5 (4 %) Potilaat, jotka saavat edelleen insuliinia. 1 vuoden kuluttua‡ 7 (9 %) 1 (1 %) 24 (18 %) 4 (3 %) * Insuliinin käyttö 30:ntenä tai useampana peräkkäisenä vuorokautena ilman aikaisempaa insuliinihistoriaa-riippuvaista diabetes mellitusta tai ei-insuliiniriippuvaista diabetes mellitusta. † Potilaat, joilla ei ole ollut diabetes mellitusta ennen siirtoa. ‡ 7-12 kuukautta yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa. Vähemmän usein raportoidut haittavaikutukset (> 3 % ja < 15 %) maksan-, munuaisen- ja sydämensiirtotutkimuksissa Joko maksan-, munuaisen- ja/tai sydämensiirron saaneilla potilailla, joita hoidettiin takrolimuusilla kliinisissä tutkimuksissa, raportoitiin seuraavanlaisia haittavaikutuksia. Hermosto : Epänormaalit unet, levottomuus, muistinmenetys, ahdistuneisuus, sekavuus, kouristukset, itkuisuus, masennus, kohonnut mieliala, emotionaalinen labiliteetti, enkefalopatia, hemorraginen aivohalvaus, hallusinaatiot, hypertonia, koordinaatiokyvyttömyys, monopareesi, myoklonus, hermopuristus, hermostuneisuus, neuralgia, neuropatia, halvaus, psykomotoriikka heikentynyt, psykoosi, neliraajahalvaus, somnolenssi, ajattelu epänormaali, huimaus, kirjoittaminen heikentynyt Erityisaistit: Ruoansulatuskanava: Koleangiitti, kolestaattinen keltaisuus, duodeniitti, dysfagia, ruokatorvitulehdus, ilmavaivat, gastriitti, gastroesofagiitti, gastrointestinaalinen verenvuoto, GGT:n nousu, GI-häiriö, GI-perforaatio, hepatiitti, hepatiitti granulomatoottinen, ileus, lisääntynyt ruokahalu, keltaisuus, maksavaurio, haavainen ruokatorvitulehdus, oraalinen moniliasis, haiman pseudokysta, stomatiitti Kardiovaskulaarinen: Epänormaali EKG, angina pectoris, rytmihäiriöt, eteisvärinä, eteislepatus, bradykardia, sydänvärinä, kardiopulmonaalinen vajaatoiminta, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, syvä tromboflebiitti, kaikukuvaus epänormaali, elektrokardiogrammi QRS-kompleksi epänormaali, elektrokardiogrammi ST-segmentti epänormaali, sydämen vajaatoiminta, sydämen lyöntitiheys alentunut, verenvuoto, hypotensio, laskimotulehdus, posturaalinen hypotensio, pyörtyminen, takykardia, tromboosi, verisuonten laajeneminen Urogenitaaliset: Akuutti munuaisten vajaatoiminta , albuminuria, BK-nefropatia, virtsarakon kouristus, kystiitti, dysuria, hematuria, hydronefroosi, munuaisten vajaatoiminta, munuaistiehyen nekroosi, nokturia, pyuria, toksinen nefropatia, virtsankarkailu, virtsankarkailu, virtsan tiheävirtaisuus, virtsankarkailu, virtsanpidätyskyvyttömyys, emätintulehdus, emätintulehdus, emätintulehdus: Bikarbonaatti alentunut, bilirubinemia, dehydraatio, dehydraatio, GGT suurentunut, kihti, paraneminen epänormaali, hyperkalsemia, hyperkolesterolemia, hyperfosfatemia, hyperurikemia, hypervolemia, hypokalsemia, hypoglykemia, hypoglykemia, hyponatremia, hypoproteinemia, maitohappodehydrogenaasi suurentunut, painonnousu Endokriini: Cushingin oireyhtymä Hemic/Lymphatic: Veren hyytymishäiriö, ekhymoosi, hematokriitti suurentunut, hypokrominen anemia, leukosytoosi, polysytemia, protrombiini alentunut, seerumin rauta alentunut Sekalaiset: Vatsan suurentunut, paise, tapaturmainen vamma, allerginen reaktio, selluliitti, vilunväristykset, kaatuminen, flunssaoireyhtymä, yleistynyt turvotus, tyrä, liikuntakyky heikentynyt, vatsakalvotulehdus, valoherkkyysreaktio, verenmyrkytys, lämpöyliherkkyys, haavauma Tuki- ja liikuntaelimistö: Hengityselimet: Nivelrikko, krampit, yleistynyt kouristus, jalkakrampit, myalgia, myastenia, osteoporoosi Hengityselimet: Nielutulehdus, keuhkokuume, keuhkokuume, keuhkokuume, keuhkotulehdus, keuhkolaajentuma, keuhkopöhö, keuhkopöhö, nuha, poskiontelotulehdus, äänenmuutos Iho: Akne, hiustenlähtö, eksfoliatiivinen ihottuma, sieni-ihottuma, herpes simplex, herpes zoster, hirsutismi, ihon hyvänlaatuinen kasvain, ihon värimuutos, ihohaavauma, hikoilu Markkinoinnin jälkeiset haittavaikutukset Takrolimuusin maailmanlaajuisesta markkinointikokemuksesta on raportoitu seuraavia haittavaikutuksia. Koska nämä reaktiot on ilmoitettu vapaaehtoisesti epävarmasti kokoisesta populaatiosta, niiden esiintymistiheyttä ei ole aina mahdollista arvioida luotettavasti tai osoittaa syy-yhteyttä lääkealtistukseen. Päätökset näiden reaktioiden sisällyttämisestä pakkausmerkintöihin perustuvat yleensä yhteen tai useampaan seuraavista tekijöistä: (1) reaktion vakavuus, (2) raportoinnin tiheys tai (3) syy-yhteyden voimakkuus lääkkeeseen. Muut reaktiot sisältävät Sydän- ja verisuonireaktiot: Eteisvärinä, eteislepatus, sydämen rytmihäiriö, sydänpysähdys, EKG:n T-aalto poikkeava, punoitus, sydäninfarkti, sydänlihasiskemia, sydänpussineste, sydänpussineste, QT-ajan pidentyminen, Torsade de Pointes, laskimotromboosi syvässä raajassa, kammiolisälyönnit, kammiovärinä, sydänlihaksen liikatoiminta, sydänlihaksen liikahypertensio Gastrointestinaali: Sappiteiden ahtauma, koliitti, enterokoliitti, gastroenteriitti, gastroesofageaalinen refluksitauti, maksan sytolyysi, maksanekroosi, maksatoksisuus, heikentynyt mahalaukun tyhjeneminen, maksan rasvoittuminen, suun haavauma, haimatulehdus hemorrhaginen, haimatulehdus nekrotisoiva, vatsahaava, laskimoon sulkeutuva maksatulehdus Hemic/Lymphatic: Agranulosytoosi, disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio, hemolyyttinen anemia, neutropenia, kuumeinen neutropenia, pansytopenia, trombosytopeeninen purppura, tromboottinen trombosytopeeninen purppura, puhdas punasoluaplasia Infektiot: Tapaukset progressiivista multifokaalista leukoenkefalopatiaa (PML), joskus kuolemaan johtava; polyomavirukseen liittyvä nefropatia (PVAN), johon liittyy siirteen menetys Aineenvaihdunta/ravitsemus: Muut: Glykosuria, lisääntynyt amylaasi, mukaan lukien haimatulehdus, painon lasku Muut: Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudoksen häiriöt: Kuumuuden ja kylmyyden tunne, hermostuneisuus, kuumat aallot, monen elimen vajaatoiminta, primaarinen siirteen toimintahäiriö Tuki- ja liikuntaelimistön ja sidekudoksen häiriöt: Kipu raajoissa, mukaan lukien kalsineuriini-inhibiittorin aiheuttama kipuoireyhtymä (CIPS) Hermosto: Hermosto: Karpaalitunneli-oireyhtymä, aivoinfarkti, hemipareesi, leukoenkefalopatia, psyykkinen häiriö, mutismi, posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES) , progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML) , neliraajahalvaus, puhehäiriö, synkopee Hengityselimet: Akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkoinfiltraatio, hengitysvaikeus, hengitysvajaus Iho: Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi Erityisaistit: Sokeus, optinen neuropatia, kortikaalinen sokeus, kuulon heikkeneminen mukaan lukien kuurous, valonarkuus Urogenitaalit: Akuutti munuaisten vajaatoiminta, hemorraginen kystiitti, hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä Lue koko FDA:n Prograf (takrolimuusi) reseptitiedot.