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NEBENWIRKUNGEN

Die folgenden schwerwiegenden und anderweitig wichtigen Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Gebrauchsinformation ausführlicher behandelt:

• Lymphome und andere maligne Erkrankungen
• Schwere Infektionen
• Neu auftretender Diabetes nach Transplantation
• Nephrotoxizität
• Neurotoxizität
• Hyperkaliämie
• Bluthochdruck
• Anaphylaktische Reaktionen bei PROGRAF-Injektion
• Myokardhypertrophie
• Reine Erythrozyten-Aplasie

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Darüber hinaus waren die klinischen Studien nicht darauf ausgelegt, vergleichende Unterschiede zwischen den Studienarmen in Bezug auf die nachstehend erörterten Nebenwirkungen festzustellen.

Nierentransplantation

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde in drei randomisierten Nierentransplantationsstudien ermittelt. In einer der Studien wurden Azathioprin (AZA) und Kortikosteroide und in zwei der Studien Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroide gleichzeitig zur Erhaltungsimmunsuppression eingesetzt.

Die PROGRAF-basierte Immunsuppression in Verbindung mit Azathioprin und Kortikosteroiden nach einer Nierentransplantation wurde in einer Studie bewertet, bei der 205 Patienten eine PROGRAF-basierte Immunsuppression und 207 Patienten eine Cyclosporin-basierte Immunsuppression erhielten. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 43 Jahren (Mittelwert ± SD: 43 ± 13 Jahre im PROGRAF-Arm und 44 ± 12 Jahre im Cyclosporin-Arm), war zu 61 % männlich und setzte sich aus Weißen (58 %), Afroamerikanern (25 %), Hispanoamerikanern (12 %) und anderen (5 %) zusammen. Nachfolgend werden die Informationen aus dieser Studie 12 Monate nach der Transplantation dargestellt.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 30 %), die bei mit PROGRAF behandelten Nierentransplantationspatienten beobachtet wurden, sind: Infektion, Tremor, Bluthochdruck, abnorme Nierenfunktion, Verstopfung, Durchfall, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Hypomagnesiämie, Harnwegsinfektion, Hypophosphatämie, peripheres Ödem, Asthenie, Schmerzen, Hyperlipidämie, Hyperkaliämie und Anämie. Basierend auf den gemeldeten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer verminderten Nierenfunktion wurde Nephrotoxizität bei etwa 52 % der Nierentransplantationspatienten gemeldet.

Nebenwirkungen, die bei ≥ 15 % der mit PROGRAF in Verbindung mit Azathioprin behandelten Nierentransplantationspatienten auftraten, sind im Folgenden dargestellt:

Tabelle 4: Nierentransplantation: Unerwünschte Reaktionen, die bei ≥ 15% der mit PROGRAF in Verbindung mit Azathioprin (AZA) behandelten Patienten auftraten:

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Cyclosporin/AZA (N = 207)
Nervensystem
Tremor	54%	34%
Kopfschmerzen	44%	38%
Schlaflosigkeit	32%	30%
Parästhesie	23%	16%
Schwindel	19%	16%
Gastrointestinal
Durchfall	44%	41%
Übelkeit	38%	36%
Verstopfung	35%	43%
Erbrechen	29%	23%
Dyspepsie	28%	20%
Kardiovaskulär
Bluthochdruck	50%	52%
Brustschmerzen	19%	13%
Urogenital
Kreatinin erhöht	45%	42%
Harnwegsinfektion	34%	35%
Metabolische und Ernährung
Hypophosphatämie	49%	53%
Hypomagnesiämie	34%	17%
Hyperlipämie	31%	38%
Hyperkaliämie	31%	32%
Diabetes Mellitus	24%	9%
Hypokaliämie	22%	25%
Hyperglykämie	22%	16%
Ödeme	18%	19%
Hämatologie und Lymphologie
Anämie	30%	24%
Leukopenie	15%	17%
Sonstiges
Infektion	45%	49%
Periphere Ödeme	36%	48%
Asthenie	34%	30%
Bauchschmerzen	33%	31%
Schmerzen	32%	30%
Fieber	29%	29%
Rückenschmerzen	24%	20%
Atemwege
Dyspnoe	22%	18%
Husten erhöht	18%	15%
Muskuloskelettale Beschwerden
Arthralgie	25%	24%
Haut
Ausschlag	17%	12%
Pruritus	15%	7%

Zwei Studien wurden zur PROGRAF-basierten Immunsuppression in Verbindung mit MMF und Kortikosteroiden durchgeführt. In der Nicht-US-Studie (Studie 1) basierte die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf 1195 nierentransplantierten Patienten, die PROGRAF (Gruppe C, n = 403) oder eines von zwei Cyclosporin (CsA)-Schemata (Gruppe A, n = 384 und Gruppe B, n = 408) in Kombination mit MMF und Kortikosteroiden erhielten; alle Patienten, außer denen in einer der beiden Cyclosporin-Gruppen, erhielten auch eine Induktion mit Daclizumab. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 46 Jahren (Spanne von 17 bis 76 Jahren), war zu 65 % männlich und zu 93 % kaukasisch. Die 12-monatigen Posttransplantationsinformationen aus dieser Studie werden im Folgenden dargestellt.

Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der nierentransplantierten Patienten auftraten, die in Studie 1 mit PROGRAF in Verbindung mit MMF behandelt wurden, werden im Folgenden dargestellt:

Tabelle 5: Nierentransplantation: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 10% der mit PROGRAF in Verbindung mitMMF behandelten Patienten auftraten (Studie 1)

	PROGRAF (Gruppe C) (N = 403)	Cyclosporin (Gruppe A) (N = 384)	Cyclosporin (Gruppe B) (N = 408)
Durchfall	25%	16%	13%
Harnwegsinfektion	24%	28%	24%
Anämie	17%	19%	17%
Bluthochdruck	13%	14%	12%
Leukopenie	13%	10%	10%
Periphere Ödeme	11%	12%	13%
Hyperlipidämie	10%	15%	13%
Schlüssel: Gruppe A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = Cyclosporin, CS = Kortikosteroide, Tac =Tacrolimus, MMF = Mycophenolatmofetil

In der US. Studie (Studie 2) mit PROGRAF-basierter Immunsuppression in Verbindung mit MMF und Kortikosteroiden erhielten 424 nierentransplantierte Patienten PROGRAF (n = 212) oder Cyclosporin (n = 212) in Kombination mit MMF 1 Gramm zweimal täglich, Basiliximab-Induktion und Kortikosteroiden. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 48 Jahren (Spanne 17 bis 77), war zu 63 % männlich und setzte sich aus Weißen (74 %), Afroamerikanern (20 %), Asiaten (3 %) und anderen (3 %) zusammen. Die 12-Monatsdaten nach der Transplantation aus dieser Studie sind nachstehend aufgeführt.

Nebenwirkungen, die bei ≥ 15 % der nierentransplantierten Patienten auftraten, die in Studie 2 mit PROGRAF in Verbindung mit MMF behandelt wurden, sind nachstehend aufgeführt:

Tabelle 6: Nierentransplantation: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 15% der mit PROGRAF in Verbindung mitMMF behandelten Patienten auftraten (Studie 2)

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Cyclosporin/MMF (N = 212)
Gastrointestinale Störungen
Durchfall	44%	26%
Brechreiz	39%	47%
Verstopfung	36%	41%
Erbrechen	26%	25%
Dyspepsie	18%	15%
Verletzungen, Vergiftungen, und verfahrensbedingte Komplikationen
Post-Schmerzen	29%	27%
Komplikation der Einstichstelle	28%	23%
Transplantatdysfunktion	24%	18%
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hypomagnesiämie	28%	22%
Hypophosphatämie	28%	21%
Hyperkaliämie	26%	19%
Hyperglykämie	21%	15%
Hyperlipidämie	18%	25%
Hypokaliämie	16%	18%
Störungen des Nervensystems
Tremor	34%	20%
Kopfschmerzen	24%	25%
Blut- und Lymphsystemstörungen
Anämie	30%	28%
Leukopenie	16%	12%
Sonstiges
Periphere Ödeme	35%	46%
Bluthochdruck	32%	35%
Schlaflosigkeit	30%	21%
Harnwegsinfektion	26%	22%
Kreatinin im Blut erhöht	23%	23%

Weniger häufig beobachtete Nebenwirkungen bei nierentransplantierten Patienten sind im Unterabschnitt „Weniger häufig berichtete Nebenwirkungen (> 3% und < 15%) bei Leber, Nieren- und Herz-Transplantationsstudien“ beschrieben.“

Lebertransplantation

Es gab zwei randomisierte vergleichende Lebertransplantationsstudien. In der US-amerikanischen Studie erhielten 263 erwachsene und pädiatrische Patienten Tacrolimus und Steroide und 266 Patienten ein auf Cyclosporin basierendes Immunsuppressivum (CsA/AZA). Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 44 Jahren (Spanne 0,4 bis 70), war zu 52 % männlich und setzte sich aus Weißen (78 %), Afroamerikanern (5 %), Asiaten (2 %), Hispanoamerikanern (13 %) und anderen (2 %) zusammen. In der europäischen Studie erhielten 270 Patienten Tacrolimus und Steroide und 275 Patienten erhielten CsA/AZA. Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 46 Jahren (Spanne von 15 bis 68 Jahren), war zu 59 % männlich und setzte sich zu 95,4 % aus Weißen, zu 1 % aus Schwarzen, zu 2 % aus Asiaten und zu 2 % aus anderen zusammen.

Der Anteil der Patienten, die über mehr als ein unerwünschtes Ereignis berichteten, lag sowohl in der Tacrolimus- als auch in der CsA/AZA-Gruppe bei > 99 %.Beim Vergleich der Häufigkeit von Nebenwirkungen in der US-Studie mit der in der europäischen Studie sind Vorsichtsmaßnahmen zu treffen. Im Folgenden werden die 12-Monatsdaten nach der Transplantation aus der US-Studie und aus der europäischen Studie dargestellt. Die beiden Studien umfassten auch unterschiedliche Patientenpopulationen und die Patienten wurden mit unterschiedlich starken Immunsuppressiva behandelt. Unerwünschte Reaktionen, die bei ≥ 15 % der Tacrolimus-Patienten gemeldet wurden (kombinierte Studienergebnisse), werden im Folgenden für die beiden kontrollierten Studien zur Lebertransplantation dargestellt.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 40 %), die bei mit PROGRAF behandelten Lebertransplantationspatienten beobachtet wurden, sind: Zittern, Kopfschmerzen, Durchfall, Bluthochdruck, Übelkeit, abnorme Nierenfunktion, Bauchschmerzen, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Anämie, Schmerzen, Fieber, Asthenie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie und Hyperglykämie. Diese treten alle bei oraler und intravenöser Verabreichung von PROGRAF auf, und einige können auf eine Verringerung der Dosierung reagieren (z. B. Tremor, Kopfschmerzen, Parästhesien, Bluthochdruck). Durchfall war manchmal mit anderen Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen verbunden. Basierend auf den gemeldeten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer verminderten Nierenfunktion wurde in den US-amerikanischen und europäischen randomisierten Studien bei etwa 40 % bzw. 36 % der Lebertransplantationspatienten, die PROGRAF erhielten, eine Nephrotoxizität festgestellt.

Tabelle 7: Lebertransplantation: Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 15% der mit PROGRAF behandelten Patienten auftraten

	U.S. TRIAL		EUROPEAN TRIAL
	PROGRAF (N = 250)	Cyclosporin /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyclosporin /AZA (N = 265)
Nervensystem
Kopfschmerzen	64%	60%	37%	26%
Schlaflosigkeit	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	48%	32%
Parästhesie	40%	30%	17%	17%
Gastrointestinal
Durchfall	72%	47%	37%	27%
Übelkeit	46%	37%	32%	27%
LFT abnormal	36%	30%	6%	5%
Anorexie	34%	24%	7%	5%
Erbrechen	27%	15%	14%	11%
Verstopfung	24%	27%	23%	21%
Herz-Kreislauf
Bluthochdruck	47%	56%	38%	43%
Urogenital
Nierenfunktion abnormal	40%	27%	36%	23%
Kreatinin erhöht	39%	25%	24%	19%
BUN Erhöht	30%	22%	12%	9%
Oligurie	18%	15%	19%	12%
Harnwegsinfektion	16%	18%	21%	19%
Metabolismus und Ernährung
Hypomagnesiämie	48%	45%	16%	9%
Hyperglykämie	47%	38%	33%	22%
Hyperkaliämie	45%	26%	13%	9%
Hypokaliämie	29%	34%	13%	16%
Hämische und lymphatische
Anämie	47%	38%	5%	1%
Leukozytose	32%	26%	8%	8%
Thrombozytopenie	24%	20%	14%	19%
Verschiedenes
Schmerzen	63%	57%	24%	22%
Unterleibsschmerzen	59%	54%	29%	22%
Asthenie	52%	48%	11%	7%
Fieber	48%	56%	19%	22%
Rückenschmerzen	30%	29%	17%	17%
Akzite	27%	22%	7%	8%
Periphere Ödeme	26%	26%	12%	14%
Respirationssystem
Pleuraerguss	30%	32%	36%	35%
Dyspnoe	29%	23%	5%	4%
Atelektase	28%	30%	5%	4%
Haut und Anhangsgebilde
Juckreiz	36%	20%	15%	7%
Ausschlag	24%	19%	10%	4%

Tabelle 8: Pädiatrische Lebertransplantation: Unerwünschte Reaktionen bei > 10% der mit PROGRAF-Granulat behandelten Patienten (STUDIE 01-13)

	PROGRAF Granulat (N = 91)	Cyclosporin (N = 90)
Gesamtkörper
Fieber	46%	51%
Infektion	25%	29%
Sepsis	22%	20%
CMV-Infektion	15%	24%
EBV-Infektion	26%	11%
Askiten	17%	20%
Peritonitis	12%	7%
Herz-Kreislauf System
Bluthochdruck	39%	47%
Verdauungssystem
Leberfunktionstests abnormal	37%	28%
Durchfall	26%	26%
Erbrechen	15%	13%
Gastrointestinale Blutungen	11%	12%
Gallengangstörung	12%	8%
Gastroenteritis	12%	4%
Hämisches und Lymphatisches System
Anämie	29%	19%
Metabolische und ernährungsbedingte Störungen
Hypomagnesiämie	40%	29%
Azidose	26%	17%
Hyperkaliämie	12%	10%
Atemwege
Pleuraerguss	22%	19%
Bronchitis	11%	8%
Urogenitalsystem
Niere Funktion abnormal	13%	14%

Seltener beobachtete Nebenwirkungen bei Lebertransplantationspatienten sind im Unterabschnitt „Weniger häufig berichtete Nebenwirkungen (> 3% und < 15%) bei Leber, Nieren- und Herz-Transplantationsstudien“ beschrieben.“

Herztransplantation

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde anhand von zwei Studien zur primären orthotopen Herztransplantation ermittelt. In einer in Europa durchgeführten Studie erhielten 314 Patienten 18 Monate lang eine Therapie mit Antikörperinduktion, Kortikosteroiden und Azathioprin (AZA) in Kombination mit PROGRAF (n = 157) oder Cyclosporin (n = 157). Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 51 Jahren (Spanne von 18 bis 65 Jahren), war zu 82 % männlich und setzte sich aus Weißen (96 %), Schwarzen (3 %) und anderen (1 %) zusammen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 15%), die bei mit PROGRAF behandelten Herztransplantationspatienten beobachtet wurden, sind: abnorme Nierenfunktion, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, CMV-Infektion, Zittern, Hyperglykämie, Leukopenie, Infektion, Anämie, Bronchitis, Perikarderguss, Harnwegsinfektion und Hyperlipämie. Auf der Grundlage der gemeldeten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer verminderten Nierenfunktion wurde in der europäischen Studie bei etwa 59 % der Herztransplantationspatienten eine Nephrotoxizität festgestellt.

Nebenwirkungen bei Herztransplantationspatienten in der europäischen Studie sind im Folgenden dargestellt:

Tabelle 9: Herztransplantation: Unerwünschte Reaktionen, die bei ≥ 15 % der mit PROGRAF in Verbindung mit Azathioprin (AZA)

behandelten Patienten auftraten

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Cyclosporin/AZA (N = 157)
Kardiovaskuläres System
Hypertonie	62%	69%
Perikardialer Erguss	15%	14%
Gesamtkörper
CMV-Infektion	32%	30%
Infektion	24%	21%
Metabolische und ernährungsbedingte Störungen
Diabetes Mellitus	26%	16%
Hyperglykämie	23%	17%
Hyperlipämie	18%	27%
Hämisches und Lymphatisches System
Anämie	50%	36%
Leukopenie	48%	39%
Urogenitalsystem
Nierenfunktion Abnormal	56%	57%
Harnwegsinfektion	16%	12%
Atemwege
Bronchitis	17%	18%
Nervensystem
Tremor	15%	6%

In der europäischen Studie, lagen die Cyclosporin-Trogkonzentrationen über dem vordefinierten Zielbereich (d. h.e., 100 bis 200 ng/ml) an Tag 122 und darüber hinaus bei 32 % bis 68 % der Patienten in der Cyclosporin-Behandlungsgruppe, während die Tacrolimus-Trogkonzentrationen innerhalb des vordefinierten Zielbereichs lagen (d. h., 5 bis 15 ng/ml), während die Tacrolimus-Trogkonzentrationen bei 74 % bis 86 % der Patienten im Tacrolimus-Behandlungsarm innerhalb des vordefinierten Zielbereichs lagen.

In einer US-amerikanischen Studie wurde die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei 331 Herztransplantationspatienten ermittelt, die ein Jahr lang Kortikosteroide undPROGRAF in Kombination mit Sirolimus (n=109), PROGRAF in Kombination mit MMF (n=107) oder modifiziertes Cyclosporin in Kombination mit MMF (n=115) erhielten.Die Studienpopulation hatte ein Durchschnittsalter von 53 Jahren (Spanne 18 bis 75); die Verteilung war zu 78 % männlich, und die Zusammensetzung war weiß (83 %), afroamerikanisch (13 %) und andere (4 %).

In der US-Herztransplantationsstudie wurden nur ausgewählte gezielte behandlungsbedingte unerwünschte Reaktionen erfasst. Zu den Reaktionen, die mit einer Rate von 15 % oder mehr bei mit PROGRAF und MMF behandelten Patienten gemeldet wurden, gehören die folgenden: alle Zielnebenwirkungen (99 %), Bluthochdruck (89 %), Hyperglykämie, die eine antihyperglykämische Therapie erfordert (70 %), Hypertriglyzeridämie (65 %), Anämie (Hämoglobin < 10.0 g/dL) (65%), Nüchternblutzucker > 140mg/dL (bei zwei verschiedenen Gelegenheiten) (61%), Hypercholesterinämie (57%), Hyperlipidämie (34%), WBCs < 3000 Zellen/mcL (34%), schwere bakterielle Infektionen (30%), Magnesium < 1.2 mEq/L (24 %), Thrombozytenzahl < 75.000 Zellen/mcL (19 %) und andere opportunistische Infektionen (15 %).

Andere gezielte behandlungsbedingte Nebenwirkungen traten bei mitPROGRAF behandelten Patienten mit einer Rate von weniger als 15 % auf und umfassen die folgenden: Cushingoide Merkmale, gestörte Wundheilung, Hyperkaliämie, Candida-Infektion und CMV-Infektion/Syndrom. Weitere weniger häufig beobachtete Nebenwirkungen bei Herztransplantationspatienten sind im Unterabschnitt „Weniger häufig berichtete Nebenwirkungen (> 3 % und < 15 %) in Leber-, Nieren- und Herztransplantationsstudien“ beschrieben.“

Neubeginn-Diabetes nach Transplantation

Nierentransplantation

Neubeginn-Diabetes nach Transplantation (NODAT) ist definiert als eine Kombination aus Nüchternplasmaglukose ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥ 6 %, Insulinverwendung ≥ 30 Tage oder oraler Hypoglykämieverwendung. In einer Studie an nierentransplantierten Patienten (Studie 2) wurde NODAT bei 75 % der mit PROGRAF behandelten und 61 % der mit NEORAL behandelten Patienten ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus beobachtet (Tabelle 10).

Tabelle 10: Inzidenz von neu auftretendem Diabetes nach Transplantation nach 1 Jahr bei Nierentransplantatempfängern in einer Phase-3-Studie (Studie 2)

Parameter	Behandlungsgruppe
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Nüchternplasma Glukose ≥ 126 mg/dL	96/150 (64%)	80/152 (53%)
HbA1C ≥ 6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
Insulinverbrauch ≥ 30 Tage	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Oraler Hypoglykämiegebrauch	15/150 (10%)	5/152 (3%)

In frühen Studien mit PROGRAF, Post-Transplantations-Diabetes-Mellitus (PTDM) wurde mit einem eingeschränkteren Kriterium der „Verwendung von Insulin für 30 oder mehr aufeinanderfolgende Tage mit < 5 Tagen Abstand“ bei Patienten ohne Vorgeschichte von insulinabhängigem Diabetes mellitus oder nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus bewertet. Die Daten sind in den Tabellen 11 bis 14 aufgeführt. In einer Phase-3-Studie wurde bei 20 % der mit PROGRAF/Azathioprin (AZA) behandelten Nierentransplantationspatienten ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus PTDM festgestellt (Tabelle 11). Die mittlere Zeit bis zum Auftreten von PTDM betrug 68 Tage. Die Insulinabhängigkeit war bei 15 % dieser PTDM-Patienten nach einem Jahr und bei 50 % nach 2 Jahren nach der Transplantation reversibel.Afroamerikanische und hispanische Nierentransplantationspatienten hatten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von PTDM (Tabelle 12).

Tabelle 11: Inzidenz von Post-Transplantations-Diabetes und Insulinverbrauch nach 2 Jahren bei Nierentransplantatempfängern in einer Phase-3-Studie mit Azathioprin (AZA)

Status von PTDM*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Patienten ohne Vorgeschichte vonTransplantationsanamnese von Diabetes mellitus	151	151
Neubeginn PTDM*, 1. Jahr	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Noch insulin-Insulinabhängigkeit nach einem Jahr bei Personen ohne Diabetesvorgeschichte	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Neuauftretende PTDM* nach 1 Jahr	1	0
Patienten mit PTDM* nach 2 Jahren	16/151 (11%)	5/151 (3%)
* Verwendung von Insulin an 30 oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen, mit< 5-tägiger Unterbrechung, ohne eine Vorgeschichte von insulinabhängigem Diabetes mellitus oder nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus.

Tabelle 12: Entwicklung von Post-Transplantationsdiabetes nach Rasse oder ethnischer Zugehörigkeit und nach Behandlungsgruppe im ersten Jahr nach Nierentransplantation in einer Phase-3-Studie

Rasse der Patienten	Patienten, die PTDM entwickelten*
	PROGRAF	Cyclosporin
Afrikanisch-Amerikaner	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispanoamerikaner	5/17 (29%)	1 (6%)
Kaukasier	10/82 (12%)	1 (1%)
Andere	0/11 (0%)	1 (10%)
Gesamt	30/151 (20%)	6 (4%)
* Verwendung von Insulin an 30 oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen, mit< 5-tägiger Unterbrechung, ohne eine Vorgeschichte von insulinabhängigem Diabetes mellitus oder nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus.

Lebertransplantation

Insulinabhängiger PTDM wurde bei 18 % bzw. 11 % der mitPROGRAF behandelten Lebertransplantationspatienten festgestellt und war bei 45 % bzw. 31 % dieser Patienten 1 Jahr nach der Transplantation reversibel (Tabelle 13). Hyperglykämie wurde bei 47 % bzw. 33 % der Lebertransplantatempfänger in den US-amerikanischen und europäischen randomisierten Studien mit der Anwendung vonPROGRAF in Verbindung gebracht und kann eine Behandlung erfordern.

Tabelle 13: Inzidenz von Post-.TransplantationsdiabetesMellitus und Insulinverbrauch nach 1 Jahr bei Lebertransplantatempfängern

Status von PTDM*	US-Studie		Europäische Studie
	PROGRAF	Cyclosporin	PROGRAF	Cyclosporin
Risikopatienten†	239	236	239	249
Neu auftretende PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Patienten die nach 1 Jahr noch Insulin erhielten	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Verwendung von Insulin an 30 oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen, mit< 5-tägiger Pause, ohne eine Vorgeschichte von insulinabhängigem Diabetes mellitus oder nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus. † Patienten ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus vor der Transplantation.

Herztransplantation

Insulinabhängiger PTDM wurde bei 13 % bzw. 22 % der mitPROGRAF behandelten Herztransplantationspatienten, die Mycophenolatmofetil (MMF) oder Azathioprin (AZA) erhielten, festgestellt und war bei 30 % bzw. 17 % dieser Patienten ein Jahr nach der Transplantation in den randomisierten Studien in den USA bzw. Europa reversibel (Tabelle 14). Hyperglykämie, definiert als zwei Nüchtern-Plasmaglukosewerte ≥ 126 mg/dL, wurde bei der Anwendung von PROGRAF plus MMF oder AZA bei 32 % bzw. 35 % der Herztransplantierten in den US-amerikanischen und europäischen randomisierten Studien festgestellt und kann eine Behandlung erfordern.

Tabelle 14: Inzidenz von Post-.TransplantationsdiabetesMellitus und Insulinverbrauch nach 1 Jahr bei Herztransplantatempfängern

Status von PTDM*	US-Studie		Europäische Studie
	PROGRAF /MMF	Cyclosporin/ MMF	PROGRAF/ AZA	Cyclosporin /AZA
Risikopatienten†	75	83	132	138
Neubeginn PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Patienten, die noch Insulin erhalten nach 1 Jahr‡	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
* Verwendung von Insulin an 30 oder mehr aufeinanderfolgenden Tagen ohne eine Vorgeschichte von insulin-abhängiger Diabetes mellitus oder nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus. † Patienten ohne Vorgeschichte von Diabetes mellitus vor der Transplantation. ‡ 7-12 Monate für die US-amerikanische Studie.

Seltener berichtete Nebenwirkungen (> 3 % und < 15 %) in Leber-, Nieren- und Herztransplantationsstudien

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden entweder bei Leber-, Nieren- und/oder Herztransplantatempfängern berichtet, die in klinischen Studien mit Tacrolim behandelt wurden.

• Nervensystem: Abnorme Träume, Unruhe, Amnesie, Angst, Verwirrung, Konvulsion, Weinen, Depression, erhöhte Stimmung, emotionale Labilität, Enzephalopathie, hämorrhagischer Schlaganfall, Halluzinationen, Hypertonie, Inkoordination, Monoparese, Myoklonus, Nervenkompression, Nervosität, Neuralgie, Neuropathie, schlaffe Lähmung, Beeinträchtigung der psychomotorischen Fähigkeiten, Psychose, Quadriparese, Somnolenz, abnormes Denken, Schwindel, Schreibschwäche
• Besondere Sinne: Abnormes Sehen, Amblyopie, Ohrenschmerzen, Otitis media, Tinnitus
• Gastrointestinal: Cholangitis, cholestatische Gelbsucht, Duodenitis, Dysphagie, Ösophagitis, Flatulenz, Gastritis, Gastroösophagitis, gastrointestinale Blutung, GGT-Erhöhung, GI-Störung, GI-Perforation, Hepatitis, Hepatitis granulomatös, Ileus, gesteigerter Appetit, Gelbsucht, Leberschaden, Ösophagitis ulcerosa, orale Moniliasis, Pankreaspseudozyste, Stomatitis
• Herz-Kreislauf: Abnormales EKG, Angina pectoris, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Bradykardie, Herzflimmern, kardiopulmonales Versagen, kongestive Herzinsuffizienz, tiefe Thrombophlebitis, Echokardiogramm abnormal, Elektrokardiogramm QRS-Komplex abnormal, Elektrokardiogramm ST-Segment abnormal, Herzinsuffizienz, Herzfrequenz verringert, Blutung, Hypotonie, Phlebitis, posturale Hypotonie, Synkope, Tachykardie, Thrombose, Vasodilatation
• Urogenital: Akutes Nierenversagen, Albuminurie, BK-Nephropathie, Blasenkrampf, Zystitis, Dysurie, Hämaturie, Hydronephrose, Nierenversagen, tubuläre Nekrose der Niere, Nykturie, Pyurie, toxische Nephropathie, Dranginkontinenz, Harnfrequenz, Harninkontinenz, Harnverhalt, Vaginitis
• Stoffwechsel/Ernährung: Azidose, alkalische Phosphatase erhöht, Alkalose, ALT (SGPT) erhöht, AST (SGOT) erhöht, Bikarbonat vermindert, Bilirubinämie, Dehydratation, GGT erhöht, Gicht, Heilung abnormal, Hyperkalzämie, Hypercholesterinämie, Hyperphosphatämie, Hyperurikämie, Hypervolämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie, Hypoproteinämie, Laktatdehydrogenase erhöht, Gewichtszunahme
• Endokrin: Cushing-Syndrom
• Hämisch/Lymphatisch: Gerinnungsstörung, Ekchymose, Hämatokrit erhöht, hypochrome Anämie, Leukozytose, Polyzythämie, Prothrombin vermindert, Serumeisen vermindert
• Sonstiges: Abdomen vergrößert, Abszess, Unfallverletzung, allergische Reaktion, Zellulitis, Schüttelfrost, Sturz, Grippesyndrom, generalisiertes Ödem, Hernie, eingeschränkte Beweglichkeit, Peritonitis, Photosensibilitätsreaktion, Sepsis, Temperaturunverträglichkeit, Geschwür
• Muskuloskelettale: Arthralgie, Krämpfe, generalisierte Spasmen, Beinkrämpfe, Myalgie, Myasthenie, Osteoporose
• Atemwege: Asthma, Emphysem, Schluckauf, verminderte Lungenfunktion, Pharyngitis, Pneumonie, Pneumothorax, Lungenödem, Rhinitis, Sinusitis, Stimmveränderung
• Haut: Akne, Alopezie, exfoliative Dermatitis, Pilzdermatitis, Herpes simplex, Herpes zoster, Hirsutismus, gutartiges Neoplasma der Haut, Hautverfärbung, Hautgeschwür, Schwitzen

Nebenwirkungen nach der Markteinführung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden aus der weltweiten Markterfahrung mit Tacrolimus berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen. Die Entscheidung, diese Reaktionen in die Kennzeichnung aufzunehmen, beruht in der Regel auf einem oder mehreren der folgenden Faktoren: (1) Schwere der Reaktion, (2) Häufigkeit der Meldungen oder (3) Stärke des Kausalzusammenhangs mit dem Arzneimittel.

Andere Reaktionen umfassen

• Herz-Kreislauf: Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand, T-Wellen-Anomalie im Elektrokardiogramm, Flushing, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Perikarderguss, QT-Verlängerung, Torsade de Pointes, tiefe Beinvenenthrombose, ventrikuläre Extrasystolen, Kammerflimmern, Myokardhypertrophie
• Gastrointestinal: Gallengangsstenose, Kolitis, Enterokolitis, Gastroenteritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, Leberzytolyse, Lebernekrose, Hepatotoxizität, gestörte Magenentleerung, Leberverfettung, Mundulzeration, Pankreatitis hämorrhagisch, Pankreatitis nekrotisierend, Magengeschwür, veno-okklusive Lebererkrankung
• Hämisch/Lymphatisch: Agranulozytose, disseminierte intravasale Gerinnung, hämolytische Anämie, Neutropenie, febrile Neutropenie, Panzytopenie, thrombozytopenische Purpura, thrombotische thrombozytopenische Purpura, reine Erythrozytenaplasie
• Infektionen: Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML), manchmal tödlich; Polyomavirus-assoziierte Nephropathie (PVAN) einschließlich Transplantatverlust
• Stoffwechsel/Ernährung: Glykosurie, erhöhte Amylase einschließlich Pankreatitis, Gewichtsabnahme
• Sonstiges: Hitze- und Kältegefühl, Bammel, Hitzewallungen, Multiorganversagen, primäre Transplantatdysfunktion
• Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes: Schmerzen in den Extremitäten, einschließlich Calcineurin-Inhibitor-induziertes Schmerzsyndrom (CIPS)
• Nervensystem: Karpaltunnelsyndrom, Hirninfarkt, Hemiparese, Leukoenzephalopathie, mentale Störung, Mutismus, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), Tetraplegie, Sprachstörung, Synkope
• Atemwegserkrankungen: Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Atemnot, respiratorisches Versagen
• Haut: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse
• Besondere Sinnesorgane: Blindheit, optische Neuropathie, kortikale Blindheit, Hörverlust einschließlich Taubheit, Photophobie
• Urogenital: Akutes Nierenversagen, hämorrhagische Zystitis, hämolytisch-urämisches Syndrom

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