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SIDE EFFECTS

As seguintes reações adversas sérias e importantes são discutidas com mais detalhes em outras seções da rotulagem:

• Linfoma e Outras Malignidades
• Infecções Graves
• Diabetes Pós-transplante Novo
• Nefrotoxicidade
• Neurotoxicidade
• Hiperkalemia
• Hipertensão
• Reações anafiláticas com injeção de PROGRAF
• Hipertrofia miocárdica
• Aplasia puramente asfixiante

Estudos Clínicos Experiência

Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, As taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de uma droga não podem ser directamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outra droga e podem não reflectir as taxas observadas na prática. Além disso, os ensaios clínicos não foram desenhados para estabelecer diferenças comparativas entre os braços do estudo com relação às reações adversas discutidas abaixo.

Transplante renal

A incidência de reações adversas foi determinada em três ensaios aleatórios de transplante renal. Um dos ensaios utilizou azatioprina(AZA) e corticosteroides e dois dos ensaios utilizaram micofenolato mofetil(MMF) e corticosteroides concomitantemente para imunossupressão de manutenção.

Imunossupressão baseada em PROGRAF em conjunto com azatioprina e corticosteróides após transplante renal foi avaliada em um estudo onde 205 pacientes receberam imunossupressão baseada em PROGRAF e 207 pacientes receberam imunossupressão baseada em ciclosporina. A população do estudo teve uma idade média de 43 anos (média ± DP foi de 43 ± 13 anos no PROGRAF e 44 ± 12 anos no braço da ciclosporina), a distribuição foi de 61% do sexo masculino e a composição foi branca (58%), afro-americana (25%), hispânica (12%) e outra (5%). As informações pós-transplante de 12 meses deste estudo são apresentadas a seguir.

As reações adversas mais comuns (≥ 30%) observadas em pacientes com transplante renal tratado com PROGRAF são: infecção, tremor, hipertensão arterial, função renal anormal, constipação intestinal, diarréia, dor de cabeça, dor abdominal, insônia, náusea, hipomagnesemia, infecção do trato urinário, hipofosfatemia, edema periférico, astenia, dor, hiperlipidemia, hipercalemia e anemia. Com base nos termos de reação adversa relatados relacionados à função renal na infância, a nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 52% dos pacientes com transplante renal.

Reações adversas que ocorreram em ≥ 15% dos pacientes com transplante renal tratados com PROGRAF em conjunto com azatioprina estão representados abaixo:

Tabela 4: Transplante renal: Reações adversasOcorrendo em ≥ 15% dos pacientes tratados com PROGRAF em conjunção com azatioprina (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Cyclosporine/AZA (N = 207)
Sistema nervoso
Tremor	54%	34%
Headache	44%	38%
Insónia	32%	30%
Paresestesia	23%	16%
Dizziness	19%	16%
Gastrointestinal
Diarreia	44%	41%
Nausea	38%	36%
Constipation	35%	43%
Vomiting	29%	23%
Dispepsia	28%	20%
Cardiovascular
Hipertensão	50%	52%
Dor no peito	19%	13%
Urogenital
Creatinina Aumentada	45%	42%
Infecção urinária	34%	35%
Metabolic e Nutricional
Hipofosfatemia	49%	53%
Hipomagnesemia	34%	17%
Hiperlipemia	31%	38%
Hiperkalemia	31%	32%
Diabetes Mellitus	24%	9%
Hipocalemia	22%	25%
Hipoalcemia	22%	16%
Edema	18%	19%
Hémico e Linfático
Anemia	30%	24%
Leucopenia	15%	17%
Diversos
Infecção	45%	49%
Edema periférico	36%	48%
Astenia	34%	30%
Polência abdominal	33%	31%
Pain	32%	30%
Febre	29%	29%
Dores de Costas	24%	20%
Sistema Respiratório
Dipneia	22%	18%
Tosse Aumentada	18%	15%
Musculosquelético
Artralgia	25%	24%
Skin
Rash	17%	12%
Pruritus	15%	7%

Dois ensaios foram realizados para o PROGRAF-em conjunto com MMF e corticosteróides. No não-ustágio (Estudo 1), a incidência de reações adversas foi baseada em 1195 pacientes com transplante renal que receberam PROGRAF (Grupo C, n = 403), ou um dos regimes de twocyclosporine (CsA) (Grupo A, n = 384 e Grupo B, n = 408) incombinação com MMF e corticosteróides; todos os pacientes, exceto aqueles em um dos dois grupos de ciclosporina, também receberam indução com daclizumabe. A população do estudo teve idade média de 46 anos (faixa de 17 a 76 anos); a distribuição foi de 65% do sexo masculino e a composição foi de 93% de caucasianos. A informação pós-transplante de 12 meses deste estudo é apresentada abaixo.

Reações adversas que ocorreram em ≥ 10% dos pacientes com transplante renal tratados com PROGRAF em conjunto com MMF no Estudo 1 são apresentados abaixo:

Tabela 5: Transplante renal: Reações adversasOcorrendo em ≥ 10% dos pacientes tratados com PROGRAF em conjunto com MMF (Estudo 1)

	PROGRAF (Grupo C) (N = 403)	Cyclosporine (Grupo A) (N = 384)	Cyclosporine (Grupo B) (N = 408)
Diarreia	25%	16%	13%
Infecção do tracto urinário	24%	28%	24%
Anemia	17%	19%	17%
Hipertensão	13%	14%	12%
Leukopenia	13%	10%	10%
Edema Periférico	11%	12%	13%
Hiperlipidemia	10%	15%	13%
Key: Grupo A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = Cyclosporine, CS = Corticosteroids, Tac =Tacrolimus, MMF = mycophenolate mofetil

Nos EUA. (Estudo 2) com imunossupressão baseada em PROGRAF em conjunto com MMF e corticosteróides, 424 pacientes com transplante renal receberam PROGRAF (n = 212) ou ciclosporina (n = 212) incombinação com MMF 1 grama duas vezes ao dia, indução de basiliximab e corticosteróides. A população do estudo tinha uma idade média de 48 anos (variação de 17 a 77); a distribuição era de 63% do sexo masculino, e a composição era branca (74%), afro-americana (20%), asiática (3%), e outros (3%). As informações de 12 meses pós-transplante deste estudo são apresentadas abaixo.

Reações adversas que ocorreram em ≥ 15% dos pacientes de transplante renal tratados com PROGRAF em conjunto com MMF no Estudo 2 estão representados abaixo:

Tabela 6: Transplante renal: Reações adversasOcorrendo em ≥ 15% dos pacientes tratados com PROGRAF em conjunção com MMF (Estudo 2)

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Cyclosporine/MMF (N = 212)
Perturbações Gastrointestinais
Diarreia	44%	26%
Nausea	39%	47%
Constipation	36%	41%
Vomitar	26%	25%
Dispepsia	18%	15%
Júrias, Envenenamento, e Complicações Procedurais
Pós-Dor processual	29%	27%
Incision Site Complication	28%	23%
Disfunção deraft	24%	18%
Metabolismo e Transtornos Nutricionais
Hipomagnesemia	28%	22%
Hipofosfatemia	28%	21%
Hiperkalemia	26%	19%
Hiperglicemia	21%	15%
Hiperlipidemia	18%	25%
Hipocalemia	16%	18%
Perturbações do Sistema Nervoso
Tremor	34%	20%
Correio	24%	25%
Disfunções do sistema linfático
Anemia	30%	28%
Leukopenia	16%	12%
Diversos
Edema Periférico	35%	46%
Hipertensão	32%	35%
Insónia	30%	21%
Infecção urinária	26%	22%
Creatinina de cheiro Aumentada	23%	23%

Reacções adversas menos frequentes observadas em doentes com transplante renal são descritas na subsecção “Reacções adversas menos frequentes (> 3% e < 15%) em Fígado”, Estudos Rim, e HeartTransplant.”

Transplante de fígado

Existiram dois transplantéis hepáticos comparativos aleatórios. No estudo dos EUA, 263 pacientes adultos e pediátricos receberam tacrolimus e esteróides e 266 pacientes receberam imunossupressores com ciclosporina (CsA/AZA). A população do estudo tinha uma idade média de 44 anos (variação de 0,4 a 70 anos); a distribuição era de 52% do sexo masculino e a composição era branca (78%), afro-americana (5%), asiática (2%), hispânica (13%) e outras (2%). No estudo europeu, 270 pacientes receberam tacrolimus e esteróides e 275 pacientes receberam CsA/AZA. A população do estudo teve uma idade média de 46 anos (variação de 15 a 68 anos); a distribuição foi de 59% do sexo masculino, e a composição foi branca (95,4%), preta (1%), asiática (2%), e Outra (2%).

A proporção de pacientes que relataram mais de um evento adverso foi > 99% tanto no grupo do tacrolimus como no grupo CsA/AZA.Devem ser tomadas precauções ao comparar a incidência de reações adversas no estudo americano com a do estudo europeu. A informação pós-transplante de 12 meses do estudo americano e do estudo europeu é apresentada abaixo. Os dois estudos também incluíram diferentes populações de pacientes e pacientes foram tratados com regimes imunossupressores de diferentes intensidades. Adversereações relatadas em ≥ 15% em pacientes tacrolimus (resultados de estudos combinados) são apresentados abaixo para os dois estudos controlados em transplante de fígado.

As reações adversas mais comuns (≥ 40%) observadas em pacientes de transplante hepático tratados com PROGRAF são: tremor, dor de cabeça, diarréia, hipertensão arterial, náusea, função renal anormal, dor abdominal, insônia, parestesia, anemia, dor, febre, astenia, hipercalemia, hipomagnesemia e hiperglicemia. Todos estes ocorrem com a administração oral e EV do PROGRAF e alguns podem responder a uma redução na dosagem (por exemplo, tremor, dor de cabeça, parestesia, hipertensão arterial). A diarréia foi por vezes associada a outras queixas gastrointestinais, tais como náuseas e vómitos. Com base nas reações adversas relatadas relacionadas à diminuição da função renal, a nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 40% e 36% dos pacientes de transplante hepático que receberam PROGRAFin, nos EUA e na Europa, ensaios aleatórios.

Table 7: Liver Transplantation: Reações adversasOcorrendo em ≥ 15% dos pacientes tratados com PROGRAF

	U.S. TRIAL		TRIAL EUROPEU
	PROGRAF (N = 250)	Cyclosporine /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyclosporine /AZA (N = 265)
Sistema nervoso
Chefe de cabeça	64%	60%	37%	26%
Insónia	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	48%	32%
Parestesia	40%	30%	17%	17%
Gastrointestinal
Diarreia	72%	47%	37%	27%
Nausea	46%	37%	32%	27%
LFT Anormal	36%	30%	6%	5%
Anorexia	34%	24%	7%	5%
Vomiting	27%	15%	14%	11%
Constipação	24%	27%	23%	21%
Cardiovascular
Hipertensão	47%	56%	38%	43%
Urogenital
Função renal anormal	40%	27%	36%	23%
Creatinine Increased	39%	25%	24%	19%
BUN Aumentado	30%	22%	12%	9%
Oligúria	18%	15%	19%	12%
Infecção do tracto urinário	16%	18%	21%	19%
Metabolic and Nutritional
Hipomagnesemia	48%	45%	16%	9%
Hiperglycemia	47%	38%	33%	22%
Hiperkalemia	45%	26%	13%	9%
Hypokalemia	29%	34%	13%	16%
Hémica e Linfática
Anemia	47%	38%	5%	1%
Leucocitose	32%	26%	8%	8%
Trombocitopenia	24%	20%	14%	19%
Diversos
Painel	63%	57%	24%	22%
Dores abdominais	59%	54%	29%	22%
Astenia	52%	48%	11%	7%
Febre	48>48%	56%	19%	22%
Dores de Costas	30%	29%	17%	17%
Escites	27%	22%	7%	8%
Edema periférico	26%	26%	12%	14%
Sistema Respiratório
Fusão Pleural	30%	32%	36%	35%
Dipneia	29%	23%	5%	4%
Atelectasis	28%	30%	5%	4%
Pele e Apêndices
Pruritus	36%	20%	15%	7%
Rash	24%	19%	10%	4%

Quadro 8: Transplante Pediátrico do Fígado: Reacções adversas que ocorrem em > 10% dos pacientes tratados com granulado PROGRAF(ESTUDO 01-13)

	PROGRAF Granulado (N = 91)	Cyclosporine (N = 90)
Corpo como um Todo
Febre	46%	51%
Infecção	25%	29%
Sepsis	22%	20%
Infecção por MV	15%	24%
Infecção por VEB	26%	11%
Escites	17%	20%
Peritonite	12%	7%
Cardiovascular Sistema
Hipertensão	39%	47%
Sistema Digestivo
Testes de Função Fígado Anormais	37%	28%
Diarreia	26%	26%
Vómito	15%	13%
Sangramento gastrointestinal	11%	12%
Distúrbio de Conduta Biliar	12%	8%
Gastroenterite	12%	4%
Sistema Hémico e Linfático
Anemia	29%	19%
Distúrbios Metabólicos e Nutricionais
Hipomagnesemia	40%	29%
Acidose	26%	17%
Hiperkalemia	12%	10%
Sistema respiratório
Fusão pleural	22%	19%
Bronquite	11%	8%
Sistema urogenital
Rim Função Anormal	13%	14%

Reacções adversas menos frequentes observadas em pacientes com transplante hepático são descritas na subsecção “Reacções adversas menos frequentes (> 3% e < 15%) no fígado”, Estudos Rim, e HeartTransplant.”

Transplante cardíaco

A incidência de reações adversas foi determinada com base em dois ensaios em transplante cardíaco ortotópico primário. Em um estudo realizado na Europa, 314 pacientes receberam um regime de indução de anticorpos, corticosteroides e azatioprina (AZA) em combinação com PROGRAF (n = 157) ou ciclosporina (n = 157) durante 18 meses. A população do estudo teve uma média de idade de 51 anos (variação de 18 a 65); a distribuição foi de 82% do sexo masculino, e a composição foi branca (96%), preta (3%), e outra (1%).

As reações adversas mais comuns (≥ 15%) observadas em pacientes tratados com transplante cardíaco PROGRAF são: função renal anormal, hipertensão arterial, diabetes mellitus, infecção por CMV, tremor, hiperglicemia, leucopenia, infecção, anemia, bronquite, derrame pericárdico, infecção do trato urinário e hiperlipemia. Com base nos termos de reação adversa relatados relacionados à diminuição da função renal, a nefrotoxicidade foi relatada em aproximadamente 59% dos pacientes com transplante cardíaco no estudo europeu.

Reações adversas em pacientes com transplante cardíaco no estudo europeu são apresentadas abaixo:

Quadro 9: Transplante cardíaco: Reações adversasOcorrendo em ≥ 15% dos pacientes tratados com PROGRAF em conjunção com a azatioprina (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Cyclosporine/AZA (N = 157)
Sistema Cardiovascular
Hipertensão	62%	69%
Pericardial Efusão	15%	14%
Body as a Whole
Infecção por CV	32%	30%
Infecção	24%	21%
Perturbações Metabólicas e Nutricionais
Diabetes Mellitus	26%	16%
Hiperglicemia	23%	17%
Hiperlipemia	18%	27%
Sistema Hémico e Linfático
Anemia	50%	36%
Leucopenia	48%	39%
Sistema urogenital
Função renal Anormal	56%	57%
Infecção urinária	16%	12%
Sistema respiratório
Bronquite	17%	18%
Sistema nervoso
Tremor	15%	6%

No ensaio europeu, as concentrações de ciclosporina estavam acima da faixa de alvo pré-definida (i.e., 100 a 200 ng/mL)no dia 122 e além em 32% a 68% dos pacientes no braço do tratamento com ciclosporina, enquanto as concentrações de tacrolimus trough estavam dentro do intervalo do alvo pré-definido (i.e, 5 a 15 ng/mL) em 74% a 86% dos pacientes no braço de tratamento do tacrolimus.

Em um estudo nos EUA, a incidência de reações adversas foi baseada em 331 pacientes transplantados cardíacos que receberam corticosteróides e PROGRAF em combinação com sirolimus (n=109), PROGRAF em combinação com MMF(n=107) ou ciclosporina modificada em combinação com MMF (n=115) por 1 ano.A população do estudo teve uma idade média de 53 anos (variação de 18 a 75 anos); a distribuição foi 78% do sexo masculino e a composição foi branca (83%), afro-americana (13%) e outra (4%).

No estudo de transplante cardíaco nos EUA, foram coletadas apenas as reações adversas emergentes selecionadas. Asereações que foram relatadas a uma taxa de 15% ou maior em pacientes tratados com PROGRAF e MMF incluem: quaisquer reações adversas-alvo (99%), hipertensão arterial (89%), hiperglicemia que requer terapia anti-hiperglicêmica (70%), hipertrigliceridemia(65%), anemia (hemoglobina < 10.0 g/dL) (65%), glicemia em jejum > 140mg/dL (em duas ocasiões separadas) (61%), hipercolesterolemia (57%), hiperlipidemia (34%), leucócitos < 3000 células/mcL (34%), infecções bacterianas graves (30%), magnésio < 1.2 mEq/L (24%), contagem de plaquetas < 75.000 células/mcL (19%), e outras infecções oportunistas (15%).

Outras reações adversas orientadas de tratamento-emergência em pacientes tratados comPROGRAF ocorreram a uma taxa inferior a 15%, e incluem as seguintes: Características do Cushingoid, cicatrização da ferida prejudicada, hipercalemia, infecção por Candida e infecção/síndrome CMV. Outras reações adversas menos frequentemente observadas em pacientes com transplante de coração são descritas na subseção “Reações adversas menos frequentemente relatadas (> 3% e < 15%) em Liver, Kidney and Heart Transplant Studies”.”

New Onset Diabetes After Transplant

Transplante renal

New Onset Diabetes After Transplant (NODAT) é definido como um composto asa de glicose plasmática de jejum ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥ 6%,uso de insulina ≥ 30 dias, ou uso hipoglicêmico oral. Em um estudo em pacientes com transplante renal (Estudo 2), NODAT foi observado em 75% nos pacientes tratados com PROGRAF e 61% nos pacientes tratados com NEORAL, sem história de diabetes melito pré-transplante (Tabela 10) .

Tabela 10: Incidência de Novo Diabetes Pós-Transplante OnSet a 1 ano em Receptores de Transplante de Rim em um Estudo Fase 3 (Estudo2)

Parameter	Grupo de Tratamento
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Plasma de jejum Glicose ≥ 126 mg/dL	96/150 (64%)	80/152 (53%)
HbA1C ≥ 6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
Uso de insulina ≥ 30 dias	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Oral Uso Hipoglicêmico	15/150 (10%)	5/152 (3%)

Em testes iniciais de PROGRAF, DiabetesMellitus (PTDM) pós-transplante foi avaliado com um critério mais limitado de “uso de insulina por 30 ou mais dias consecutivos com < intervalo de 5 dias” em pacientes sem história apriorística de diabetes mellitus insulino-dependente ou não dependente de insulina mellitus. Os dados são apresentados nas Tabelas 11 a 14. O PTDM foi relatado em20% dos pacientes com transplante renal tratado com PROGRAF/Azathioprine (AZA) sem história de diabetes mellitus prétransplante em um estudo de Fase 3 (Tabela 11). O tempo médio para o início do PTDM foi de 68 dias. A dependência de insulina foi reversível em15% desses pacientes com PTDM em um ano e em 50% em 2 anos após o transplante.

Tabela 11: Incidência de Diabetes Pós-transplanteMelito e Uso de Insulina aos 2 Anos em Recipientes de Transplante Rim em um Estudo Fase3 usando Azatioprina (AZA)

Status of PTDM*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Patientes sem pré-transplantehistória de transplante de diabetes mellitus	151	151
Novo PTDM* de início, 1º Ano	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Insulina-dependente a um ano naqueles sem história prévia de diabetes	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Novo PTDM* após 1 ano	1	0
Patientes com PTDM* aos 2 anos	16/151 (11%)	5/151 (3%)
* Uso de insulina por 30 ou mais dias consecutivos, com< intervalo de 5 dias, sem história prévia de diabetes mellitusor não insulino-dependente.

Quadro 12: Desenvolvimento de Pós…Transplante de DiabetesMelito por Raça ou Etnia e por Grupo de Tratamento Durante o Primeiro Ano de Transplante de Rim Pós-Rim em um Teste Fase 3

Patient Race	Patients Who Developed PTDM*
	PROGRAF	Cyclosporine
African-Americano	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispânico	5/17 (29%)	1 (6%)
Caucasian	10/82 (12%)	1 (1%)
Outros	0/11 (0%)	1 (10%)
Total	30/151 (20%)	6 (4%)
* Uso de insulina por 30 ou mais dias consecutivos, com< intervalo de 5 dias, sem história prévia de diabetes mellitusor não insulino-dependente.

Transplante hepático

PTDM insulino-dependente foi relatado em 18% e 11% dos pacientes de transplante hepático tratados comPROGRAF e foi reversível em 45% e 31% destes pacientes em 1 ano pós-transplante, nos EUA e na Europa, respectivamente (Tabela 13). A hiperglicemia foi associada ao uso doPROGRAF em 47% e 33% dos receptores de transplante hepático nos EUA e na Europa, respectivamente, e pode necessitar de tratamento.

Tabela 13: Incidência de Pós-Diabetes TransplanteMelito e Uso de Insulina a 1 Ano em Recipientes de Transplante Hepático

Status de PTDM*	Julgamento Americano		Europeu Ensaio
	PROGRAF	Cyclosporine	PROGRAF	Cyclosporine
Patientes em risk†	239	236	239	249
Novo PTDM Onset*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Patientes ainda com insulina a 1 ano	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Uso de insulina durante 30 ou mais dias consecutivos, com< intervalo de 5 dias, sem história prévia de diabetes mellitusor não insulino-dependente. † Pacientes sem antecedentes de diabetes mellitus pré-transplante.

Transplante de coração

PTDM insulino-dependente foi relatado em 13% e 22% dos pacientes de transplante cardíaco tratados com PROGRAF que receberam micofenolato mofetil (MMF) ou azatioprina (AZA) e foi reversível em 30% e 17% desses pacientes após o transplante, nos EUA e na Europa, respectivamente (Tabela 14). A hiperglicemia, definida como dois níveis de glicose plasmática em jejum ≥ 126 mg/dL, foi relatada com o uso de PROGRAF mais MMF ou AZAin 32% e 35% dos receptores de transplante cardíaco nos EUA e na Europa, respectivamente, e pode necessitar de tratamento .

Tabela 14: Incidência de pós…Diabetes TransplanteMelito e Uso de Insulina a 1 Ano em Recipientes de Transplante Cardíaco

Status de PTDM*	Julgamento Americano		Julgamento Europeu
	PROGRAF /MMF	Cyclosporine/ MMF	PROGRAF/ AZA	Cyclosporine /AZA
Patientes em risk†	75	83	132	138
Novo PTDM Onset*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Patientes ainda em insulina em 1 year‡	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
* Uso de insulina por 30 ou mais dias consecutivos sem história prévia de insulina…diabetes mellitus dependente ou não dependente de insulina mellitus. † Pacientes sem história de diabetes mellitus pré-transplante. ‡ 7-12 meses para o ensaio nos EUA.

Reacções adversas menos frequentes (> 3% e < 15%) Em estudos de transplantes de fígado, rim e coração

As seguintes reacções adversas foram relatadas em receptores de transplantes de fígado, rim e/ou coração que foram tratados com ensaios clínicos de tacrolimusina.

• Sistema nervoso : Sonhos anormais, agitação, amnésia, ansiedade, confusão, convulsão, choro, depressão, humor elevado, capacidade emocional, encefalopatia, derrame hemorrágico, alucinações, hipertonia, incoordenação, monoparesia, mioclonus, compressão nervosa, nervosismo, nevralgia, neuropatia, paralisia flácida, deficiência de habilidades psicomotoras, psicose, quadriparese, sonolência, pensamento anormal, vertigem, dificuldade de escrita
• Sentidos Especiais: Visão anormal, ambliopia, dor de ouvido, otite média, zumbido
• Gastrointestinal: Colangite, icterícia colestática, duodenite, disfagia, esofagite, flatulência, gastrite, gastroesofagite, hemorragia gastrointestinal, aumento do GGT, distúrbio GI, perfuração GI, hepatite, hepatite granulomatosa, íleo, aumento do apetite, icterícia, lesão hepática, esofagite ulcerativa, monilíase oral, pseudocisto pancreático, estomatite
• Cardiovascular: ECG anormal, angina de peito, arritmia, fibrilação atrial, flutter atrial, bradicardia, fibrilação cardíaca, insuficiência cardiopulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, tromboflebite profunda, ecocardiograma anormal, eletrocardiograma QRS complexo anormal, eletrocardiograma segmento ST anormal, insuficiência cardíaca, diminuição da frequência cardíaca, hemorragia, hipotensão, flebite, hipotensão postural, síncope, taquicardia, trombose, vasodilatação
• Urogenital: Insuficiência renal aguda, albuminúria, nefropatia BK, espasmo vesical, cistite, disúria, hematúria, hidronefrose, insuficiência renal, necrose tubular renal, noctúria, piúria, nefropatia tóxica, incontinência de urgência, frequência urinária, incontinência urinária, retenção urinária, vaginite
• Metabólico/Nutricional: Acidose, fosfatase alcalina aumentada, alcalose, ALT (SGPT) aumentada, AST (SGOT) aumentada, bicarbonato diminuído, bilirrubinemia, desidratação, GGT aumentada, gota, anormal cicatrizante, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia, hipervolemia, hipocalcemia, hipoglicemia, hiponatremia, hipoproteinemia, desidrogenase láctica aumentada, ganho de peso
• Endocrina: Síndrome de Cushing
• Hemic/Linfático: Desordem de coagulação, equimose, aumento do hematócrito, anemia hipocrómica, leucocitose, policitemia, diminuição da protrombina, diminuição do ferro sérico
• Diversos: Abdômen aumentado, abscesso, lesão acidental, reação alérgica, celulite, calafrios, queda, síndrome gripal, edema generalizado, hérnia, diminuição da mobilidade, peritonite, reação de fotossensibilidade, sepse, intolerância à temperatura, úlcera
• Musculo-esquelética: Artralgia, cólicas, espasmo generalizado, cólicas nas pernas, mialgia, miastenia, osteoporose
• Respiratório: Asma, enfisema, soluços, diminuição da função pulmonar, faringite, pneumonia, pneumotórax, edema pulmonar, rinite, sinusite, alteração da voz
• Pele: Acne, alopecia, dermatite exfoliativa, dermatite fúngica, herpes simples, herpes zoster, hirsutismo, neoplasma benigno da pele, descoloração da pele, úlcera da pele, sudorese

Reações adversas pós-marketing

As seguintes reações adversas foram relatadas a partir da experiência mundial de marketing com tacrolimus. Como essas reações foram relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a drogas. As decisões de incluir estas reacções na rotulagem baseiam-se normalmente em um ou mais dos seguintes factores: (1) gravidade da reação, (2) freqüência do relato, ou (3) força da relação causal com a droga.

Outras reações incluem

• Cardiovascular: Fibrilação atrial, flutter atrial, arritmia cardíaca, parada cardíaca, eletrocardiograma anormal da onda T, rubor, infarto do miocárdio, isquemia miocárdica, derrame pericárdico, prolongamento do QT, Torsade de Pointes, trombose venosa de membro profundo, extra-sístoles ventriculares, fibrilação ventricular, hipertrofia miocárdica
• Gastrointestinal: Estenose do canal biliar, colite, enterocolite, gastroenterite, doença do refluxo gastroesofágico, citólise hepática, necrose hepática, hepatotoxicidade, comprometimento do esvaziamento gástrico, gordura hepática, ulceração da boca, pancreatite hemorrágica, pancreatite necrosante, úlcera estomacal, doença hepática veno-oclusiva
• Hemic/Linfática: Agranulocitose, coagulação intravascular disseminada, anemia hemolítica, neutropenia, neutropenia febril, pancitopenia, púrpura trombocitopénica, púrpura trombocitopénica, aplasia de glóbulos vermelhos puros
• Infecções: Casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM), por vezes fatal; nefropatia associada ao vírus do polioma (PVAN) incluindo perda do enxerto
• Metabólico/Nutricional: Glicosúria, aumento de amilase incluindo pancreatite, diminuição de peso
• Diversos: Sentimento de calor e frio, sensação de nervosismo, rubor quente, falência de múltiplos órgãos, disfunção do enxerto primário
• Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo: Dor nas extremidades, incluindo a síndrome da dor induzida por calcineurina-inibidor (CIPS)
• Sistema nervoso: Síndrome do túnel do carpo, infarto cerebral, hemiparesia, leucoencefalopatia, distúrbio mental, mutismo, síndrome da encefalopatia reversível posterior (PRES) , leucoencefalopatia multifocal progressiva (LPM) , quadriplegia, transtorno da fala, síncope
• Respiratório: Síndrome do desconforto respiratório agudo, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, desconforto respiratório, insuficiência respiratória
• Pele: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica
• Sentidos especiais: Cegueira, neuropatia óptica, cegueira cortical, perda de audição incluindo surdez, fotofobia
• Urogenital: Insuficiência renal aguda, cistite hemorrágica, síndrome hemolítico-urêmica

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