Free Press

Biverkningar

De följande allvarliga och på annat sätt viktiga biverkningar diskuteras mer ingående i andra avsnitt av märkningen:

• Lymphoma och andra maligniteter
• Seriösa infektioner
• Ny insjuknande i diabetes efter transplantation
• Nefrotoxicitet
• Neurotoxicitet
• Hyperkalemi
• Hypertoni
• Anafylaktiska reaktioner med PROGRAF-injektion
• Myokardiell hypertrofi
• Ren röda blodkroppar Aplasi

Erfarenheter från kliniska studier

På grund av att kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, biverkningar som observerats i de kliniska prövningarna av ett läkemedel kan inte direkt jämföras med biverkningsfrekvensen i de kliniska prövningarna av ett annat läkemedel och kanske inte återspeglar de frekvenser som observerats i praktiken. Dessutom var de kliniska prövningarna inte utformade för att fastställa jämförande skillnader mellan studiearmarna när det gäller de biverkningar som diskuteras nedan.

Njurtransplantation

Förekomsten av biverkningar fastställdes i tre randomiserade prövningar av njurtransplantation. I en av prövningarna användes azathioprin (AZA) och kortikosteroider och i två av prövningarna användes mykofenolatmofetil (MMF) och kortikosteroider samtidigt för underhållsimmunsuppression.

PROGRAF-baserad immunsuppression i kombination medazathioprin och kortikosteroider efter njurtransplantation utvärderades i en studie där 205 patienter fick PROGRAF-baserad immunsuppression och 207 patienter fick ciklosporinbaserad immunsuppression. Försökspopulationen hade en medelålder på 43 år (medelvärde ± SD var 43 ± 13 år på PROGRAF och 44 ± 12 år på ciklosporinarmen), fördelningen var 61 % män och sammansättningen var vit (58 %), afroamerikansk (25 %), spansktalande (12 %) och annan (5 %). Information om 12 månader efter transplantationen från denna studie presenteras nedan.

De vanligaste biverkningarna (≥ 30 %) som observerades hos PROGRAF-behandlade njurtransplantationspatienter är: infektion, tremor,hypertoni, onormal njurfunktion, förstoppning, diarré, huvudvärk,buksmärta, sömnlöshet, illamående, hypomagnesemi, urinvägsinfektion, hypofosfatemi, perifert ödem, asteni, smärta, hyperlipidemi,hyperkalemi och anemi. Baserat på rapporterade termer av biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion rapporterades nefrotoxicitet hos cirka 52 % av njurtransplantationspatienterna.

Biverkningar som inträffade hos ≥ 15 % av njurtransplantationspatienterna som behandlades med PROGRAF i samband med azathioprin presenteras nedan:

Tabell 4: Njurtransplantation: Biverkningar som uppstod hos ≥ 15 % av patienter som behandlades med PROGRAF tillsammans med azathioprin (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Cyklosporin/AZA (N = 207)
Nervsystemet
Tremor	54%	34%
Huvudvärk	44%	38%
Sömnlöshet	32%	30%
Parestesi	23%	16%
Svindel	19%	16%
Gastrointestinal
Diarré	44%	41%
Nausea	38%	36%
Konstipation	35%	43%
Kräkningar	29%	23%
Dyspepsi	28%	20%
Kardiovaskulär
Hypertoni	50%	52%
Bröstsmärta	19%	13%
Urogenital
Kreatininförhöjt	45%	42%
Urinvägsinfektion	34%	35%
Metaboliskt och Näringslära
Hypofosfatemi	49%	53%
Hypomagnesemi	34%	17%
Hyperlipemi	31%	38%
Hyperkalemi	31%	32%
Diabetes Mellitus	24%	9%
Hypokalemi	22%	25%
Hyperglykemi	22%	16%
Ödem	18%	19%
Hemisk och lymfatisk
Anemi	30%	24%
Leukopeni	15%	17%
Diverse
Infektion	45%	49%
Perifert ödem	36%	48%
Astheni	34%	30%
Magsmärta	33%	31%
Smärta	32%	30%
Fiber	29%	29%
Ryggsmärta	24%	20%
Respiratoriskt system
Dyspné	22%	18%
Host ökat	18%	15%
Muskuloskeletalt
Arthralgi	25%	24%
Hud
Utslag	17%	12%
Pruritus	15%	7%

Två prövningar genomfördes för PROGRAF-baserad immunosuppression tillsammans med MMF och kortikosteroider. I den icke-amerikanska studien (studie 1) baserades förekomsten av biverkningar på 1195 njurtransplanterade patienter som fick PROGRAF (grupp C, n = 403), eller en av två cyklosporin (CsA)-regimer (grupp A, n = 384 och grupp B, n = 408) i kombination med MMF och kortikosteroider; alla patienter, utom de i en av de två cyklosporingrupperna, fick också induktion med daclizumab. Försökspopulationen hade en medelålder på 46 år (intervall 17 till 76); fördelningen var65 % män och sammansättningen var 93 % kaukasisk. Information om 12 månaders posttransplantation från denna studie presenteras nedan.

Biverkningar som inträffade hos ≥ 10 % av njurtransplanterade patienter som behandlades med PROGRAF tillsammans med MMF i studie 1 presenteras nedan:

Tabell 5: Njurtransplantation: Biverkningar som uppstod hos ≥ 10 % av patienter som behandlades med PROGRAF i samband med MMF (studie 1)

	PROGRAF (grupp C) (N = 403)	Cyklosporin (grupp A) (N = 403) (N = 403) . = 384)	Cyklosporin (Grupp B) (N = 408)
Diarré	25%	16%	13%
Urinvägsinfektion	24%	28%	24%
Anemi	17%	19%	17%
Hypertoni	13%	14%	12%
Leukopeni	13%	10%	10%
Ödem perifert	11%	12%	13%
Hyperlipidemi	10%	15%	13%
Nyckel: Grupp A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = Cyklosporin, CS = Kortikosteroider, Tac = Tacrolimus, MMF = Mykofenolatmofetil

I USA. prövning (studie 2) med PROGRAF-baserad immunsuppression i kombination med MMF och kortikosteroider fick 424 njurtransplanterade patienter PROGRAF (n = 212) eller ciklosporin (n = 212) i kombination med MMF 1 gram två gånger dagligen, basiliximabinduktion och kortikosteroider. Försökspopulationen hade en medelålder på 48 år (intervall 17-77); fördelningen var 63 % män och sammansättningen var vit (74 %), afroamerikansk (20 %), asiatisk (3 %) och annan (3 %). Information om 12 månader efter transplantation från denna studie presenteras nedan.

Biverkningar som inträffade hos ≥ 15 % av njurtransplanterade patienter som behandlades med PROGRAF tillsammans med MMF i studie 2 presenteras nedan:

Tabell 6: Njurtransplantation: Biverkningar som uppstod hos ≥ 15 % av patienter som behandlades med PROGRAF i samband med MMF (studie 2)

>

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Cyklosporin/MMF (N = 212)
Gastrointestinala störningar
Diarré	44%	26%
Nausea	39%	47%
Konstipation	36%	41%
Kräkningar	26%	25%
Dyspepsi	18%	15%
Skada, Förgiftning, och procedurkomplikationer
Post-Procedurell smärta	29%	27%
Komplikation på skärningsstället	28%	23%
Dysfunktion av transplantat	24%	18%
Störningar i ämnesomsättning och näring
Hypomagnesemi	28%	22%
Hypofosfatemi	28%	21%
Hyperkalemi	26%	19%
Hyperglykemi
Hyperglykemi	21%	15%
Hyperlipidemi	18%	25%
Hypokalemi	16%	18%
Sjukdomar i nervsystemet
Tremor	34%	20%
Headache	24%	25%
Sjukdomar i blodet och lymfsystemet
Anemi	30%	28%
Leukopeni	16%	12%
Diverse
Ödem perifert	35%	46%
Hypertoni	32%	35%
Sömnlöshet	30%	21%
Infektion i urinvägarna	26%	22%
Förhöjt kreatinin i blodet	23%	23%

Mindre frekventa biverkningar hos njurtransplanterade patienter beskrivs under underavsnittet ”Mindre frekventa rapporterade biverkningar (> 3 % och < 15 %) i lever, njur- och hjärttransplantationsstudier.”

Levertransplantation

Det fanns två randomiserade jämförande levertransplantationsstudier. I den amerikanska studien fick 263 vuxna och pediatriska patienter tacrolimusoch steroider och 266 patienter fick ciklosporinbaserad immunosuppressiv regim (CsA/AZA). Försökspopulationen hade en medelålder på 44 år (intervall 0,4-70); fördelningen var 52 % män och sammansättningen var vit (78 %), afroamerikansk (5 %), asiatisk (2 %), spansktalande (13 %) och annan (2 %). I den europeiska studien fick 270 patienter takrolimus och steroider och 275 patienter fick CsA/AZA. Försökspopulationen hade en medelålder på 46 år (intervall 15-68), fördelningen var 59 % män och sammansättningen var vit (95,4 %), svart (1 %), asiatisk (2 %) och annan (2 %).

Andelen patienter som rapporterade mer än en biverkningshändelse var > 99 % i både tacrolimusgruppen och CsA/AZA-gruppen.Försiktighet måste iakttas när man jämför incidensen av biverkningar i den amerikanska försöksverksamheten med den i den europeiska försöksverksamheten. Information om 12 månader efter transplantationen från den amerikanska studien och från den europeiska studien presenteras nedan. de två studierna omfattade också olika patientpopulationer och patienterna behandlades med immunosuppressiva regimer av olika intensitet. Biverkningar som rapporterats hos ≥ 15 % av takrolimuspatienterna (kombinerade prövningsresultat) presenteras nedan för de två kontrollerade prövningarna vid levertransplantation.

De vanligaste biverkningarna (≥ 40 %) som observerats hos PROGRAF-behandlade levertransplantationspatienter är: tremor, huvudvärk, diarré, hypertoni, illamående, onormal njurfunktion, buksmärta, sömnlöshet, parestesi, anemi, smärta, feber, asteni, hyperkalemi, hypomagnesemi ochhyperglykemi. Dessa förekommer alla vid oral och intravenös administrering av PROGRAF ochvissa kan reagera på en minskning av doseringen (t.ex. tremor, huvudvärk, parestesi, hypertoni). Diarré var ibland associerad med andra gastrointestinala besvär såsom illamående och kräkningar. Baserat på rapporterade biverkningstermer relaterade till nedsatt njurfunktion rapporterades nefrotoxicitet hos ungefär 40 % och 36 % av levertransplantationspatienter som fick PROGRAF i de amerikanska och europeiska randomiserade studierna.

Tabell 7: Levertransplantation: Biverkningar som uppträder hos ≥ 15 % av de patienter som behandlas med PROGRAF

.

	USA. TRIAL		EUROPEISK TRIAL
	PROGRAF (N = 250)	Cyklosporin /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyklosporin /AZA (N = 265)
Nervsystemet
Huvudvärk	64%	60%	37%	26%
Sömnlöshet	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	46%	48%	32%
Parestesi	40%	30%	17%	17%	17%
Gastrointestinal
Diarré	72%	47%	37%	27%
Nausea	46%	37%	32%	27%
LFT onormal	36%	30%	6%	5%
Anorexia	34%	24%	7%	5%
Kräkningar	27%	15%	14%	11%
Konstipation	24%	27%	23%	21%
Kärlsjukdomar
Hypertoni	47%	56%	38%	43%
Urogenitalt
Njurfunktion onormal	40%	27%	36%	23%
Kreatinin Förhöjt	39%	25%	24%	19%
BUN Ökat	30%	22%	12%	9%
Oliguri	18%	15%	19%	12%
Urinvägsinfektion	16%	18%	21%	19%
Metabolisk och näringsmässig
Hypomagnesemi	48%	45%	16%	9%
Hyperglykemi	47%	38%	33%	22%
Hyperkalemi	45%	26%	26%	13%	9%
Hypokalemi	29%	34%	13%	16%
Hemisk och lymfatisk
Anemi	47%	38%	5%	1%
Leukocytos	32%	26%	8%	8%
Thrombocytopeni	24%	20%	14%	19%
Diverse
Smärta	63%	57%	24%	22%
Magsmärta	59%	54%	29%	22%
Asthenia	52%	48%	48%	11%	7%
Fiber	48%	56%	19%	22%
Ryggsmärta	30%	29%	17%	17%
Ascites	27%	22%	7%	8%
Perifert ödem	26%	26%	12%	14%
Respiratoriskt system
Pleuralutgjutning
Pleuralutgjutning	30%	32%	36%	35%
Dyspné	29%	23%	5%	4%
Atelektasi	28%	30%	5%	4%
Hud och bihang
Pruritus	36%	20%	15%	7%
utslag	24%	19%	10%	4%

Tabell 8: Pediatrisk levertransplantation: Biverkningar hos > 10 % av de patienter som behandlats med PROGRAF granulat (STUDIE 01-13)

	PROGRAF Granules (N = 91)	Cyklosporin (N = 90)
Kroppen som helhet
Fiber	46%	51%
Infektion	25%	29%
Sepis	22%	20%
CMV-infektion	15%	24%
EBV-infektion	26%	11%
Ascites	17%	20%
Peritonit	12%	7%
Kardiovaskulära sjukdomar System
Hypertoni	39%	47%
Matspjälkningssystem
Leverfunktionstester onormala	37%	28%
Diarré	26%	26%	26%
Kräkningar	15%	13%
Gastrointestinal blödning	11%	12%
Gallgångsstörning	12%	8%
Gastroenterit	12%	4%
Hemiskt och lymfatiskt system
Anemi	29%	19%
Metaboliska och näringsmässiga störningar
Hypomagnesemi	40%	29%
Acidos	26%	17%
Hyperkalemi	12%	10%
Respiratoriskt system
Pleuralutgjutning	22%	19%
Bronchit	11%	8%
Urogenitalt system
Njure Funktion onormal	13%	14%

Mindre frekventa biverkningar hos patienter som genomgått levertransplantation beskrivs i underavsnittet ”Mindre frekventa rapporterade biverkningar (> 3% och < 15%) i lever”, Kidney, and HeartTransplant Studies.”

Hjärttransplantation

Förekomsten av biverkningar fastställdes på grundval av två försök med primär ortotopisk hjärttransplantation. I en studie som genomfördes i Europa fick 314 patienter en behandling med antikroppsinduktion, kortikosteroider och azathioprin (AZA) i kombination med PROGRAF (n = 157)eller ciklosporin (n = 157) i 18 månader. Försökspopulationen hade en medelålder på 51 år (intervall 18 till 65); fördelningen var 82 % män och sammansättningen var vit (96 %), svart (3 %) och annan (1 %).

De vanligaste biverkningarna (≥ 15 %) som observerats hos PROGRAF-behandlade hjärttransplantationspatienter är: onormal njurfunktion, hypertoni,diabetes mellitus, CMV-infektion, tremor, hyperglykemi, leukopeni, infektion,anemi, bronkit, perikardutgjutning, urinvägsinfektion ochhyperlipemi. Baserat på rapporterade termer av biverkningar relaterade till nedsatt njurfunktion rapporterades nefrotoxicitet hos cirka 59 % av hjärttransplantationspatienterna i den europeiska studien.

Biverkningar hos hjärttransplantationspatienter i den europeiska studien presenteras nedan:

Tabell 9: Hjärttransplantation: Biverkningar som uppstod hos ≥ 15 % av patienter som behandlades med PROGRAF i kombination medAzathioprin (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Cyklosporin/AZA (N = 157)
Kardiovaskulärt system
Hypertoni	62%	69%
Perikardiell Effusion	15%	14%
Kroppen som helhet
CMV-infektion	32%	30%
Infektion	24%	21%
Metaboliska och näringsmässiga störningar
Diabetes Mellitus	26%	16%
Hyperglykemi	23%	17%
Hyperlipemi	18%	27%
Hemiskt och lymfatiskt system
Anemi	50%	36%
Leukopeni	48%	39%
Urogenitalt system
Njurfunktion Onormal	56%	57%
Infektion i urinvägarna	16%	12%
Respiratoriskt system
Bronchit	17%	18%
Nervsystemet
Tremor	15%	6%

I den europeiska studien, var ciklosporinets dalkoncentrationer över det fördefinierade målintervallet (i.e., 100 till 200 ng/mL)vid dag 122 och därefter hos 32 % till 68 % av patienterna i cyklosporinbehandlingsarmen, medan takrolimus-dagkoncentrationerna låg inom det fördefinierade målintervallet (dvs, 5 till 15 ng/mL) hos 74 % till 86 % av patienterna i takrolimusbehandlingsarmen.

I en amerikansk studie baserades förekomsten av biverkningar på 331 hjärttransplanterade patienter som fick kortikosteroider och PROGRAF i kombination med sirolimus (n=109), PROGRAF i kombination med MMF (n=107) eller modifierat ciklosporin i kombination med MMF (n=115) under 1 år.Försökspopulationen hade en medelålder på 53 år (intervall 18 till 75); fördelningen var 78 % män och sammansättningen var vit (83 %), afroamerikansk (13 %) och annan (4 %).

Endast utvalda målinriktade behandlingsframkallande biverkningar samlades in i den amerikanska hjärttransplantationsstudien. De reaktioner som rapporterades i en frekvens på 15 % eller mer hos patienter som behandlades med PROGRAF och MMF inkluderar följande: alla målinriktade biverkningar (99 %), hypertoni (89 %), hyperglykemi som krävde antihyperglykemisk behandling (70 %), hypertriglyceridemi (65 %), anemi (hemoglobin < 10.0 g/dL) (65 %), fasteblodsocker > 140 mg/dL (vid två olika tillfällen) (61 %), hyperkolesterolemi (57 %), hyperlipidemi (34 %), WBC < 3000 celler/mcL (34 %), allvarliga bakterieinfektioner (30 %), magnesium < 1.2 mEq/L (24 %), trombocytantal < 75 000 celler/mcL (19 %) och andra opportunistiska infektioner (15 %).

Andra riktade behandlingsrelaterade biverkningar hosPROGRAF-behandlade patienter inträffade i en frekvens på mindre än 15 % och omfattar följande: Följande är exempel: Cushinoida drag, försämrad sårläkning, hyperkalemi, Candida-infektion och CMV-infektion/syndrom. Andra mindre ofta observerade biverkningar hos hjärttransplantationspatienter beskrivs under avsnittet ”Mindre ofta rapporterade biverkningar (> 3 % och < 15 %) i studier av lever-, njur- och hjärttransplantationer”.”

New Onset Diabetes After Transplant

Njurtransplantation

New Onset Diabetes After Transplant (NODAT) definieras som en sammansättning av fastande plasmaglukos ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥ 6 %,insulinanvändning ≥ 30 dagar eller användning av orala hypoglykemika. I en studie på njurtransplanterade patienter (studie 2) observerades NODAT hos 75 % av de PROGRAF-behandlade och 61 % av de NEORAL-behandlade patienterna utan anamnes på diabetes mellitus före transplantation (tabell 10) .

Tabell 10: Incidens av nyinsjuknande i diabetes efter transplantation vid 1 år hos mottagare av njurtransplantat i en fas 3-studie (studie2)

Parameter	Behandlingsgrupp
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Fastplasma Glukos ≥ 126 mg/dL	96/150 (64%)	80/152 (53%)
HbA1C ≥ 6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
Insulinanvändning ≥ 30 dagar	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Oral hypoglykemisk användning	15/150 (10%)	5/152 (3%)

I tidiga prövningar av PROGRAF, Post-Transplant DiabetesMellitus (PTDM) utvärderades med ett mer begränsat kriterium, nämligen ”användning av insulin i 30 eller fler dagar i följd med < 5 dagars uppehåll” hos patienter utan tidigare historia av insulinberoende diabetes mellitus eller icke-insulinberoende diabetes mellitus. Uppgifterna presenteras i tabellerna 11-14. PTDM rapporterades hos 20 % av PROGRAF/Azathioprin (AZA)-behandlade njurtransplantationspatienter utan diabetes mellitus i anamnesen före transplantationen i en fas 3-studie (tabell 11). Den genomsnittliga tiden till debut av PTDM var 68 dagar. Insulinberoendet var reversibelt hos 15 % av dessa PTDM-patienter efter ett år och hos 50 % två år efter transplantationen. afroamerikanska och spansktalande njurtransplantationspatienter hade en ökad risk för utveckling av PTDM (tabell 12).

Tabell 11: Incidens av posttransplantationsdiabetesMellitus och insulinanvändning vid 2 år hos mottagare av njurtransplantat i en fas3-studie med användning av azathioprin (AZA)

Status för PTDM*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Patienter utan pre-transplantationshistoria av diabetes mellitus	151	151
Nybörjat PTDM*, Första året	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Still insulin-beroende efter ett år hos dem utan tidigare diabeteshistoria	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Nytt insulinberoende efter ett år	1	1	0
Patienter med PTDM* efter 2 år	16/151 (11 %)	5/151 (3 %)
* Användning av insulin under 30 eller fler dagar i följd, med< 5 dagars mellanrum, utan tidigare historia av insulinberoende diabetes mellitus eller icke-insulinberoende diabetes mellitus.

Tabell 12: Utveckling av post-studierTransplantationsdiabetesMellitus efter ras eller etnicitet och behandlingsgrupp under det första året efter njurtransplantation i en fas 3-studie

Patienternas ras	Patienter som utvecklade PTDM*
	PROGRAF	Cyklosporin
Afrikansk-American	15/41 (37%)	3 (8%)
Hispanic	5/17 (29%)	1 (6%)
Kaukasisk	10/82 (12%)	1 (1%)
Andra	0/11 (0%)	1 (10%)
Total	30/151 (20%)	6 (4%)
* Användning av insulin under 30 eller fler dagar i följd, med< 5 dagars mellanrum, utan tidigare historia av insulinberoende diabetes mellitus eller icke-insulinberoende diabetes mellitus.

Levertransplantation

Insulinberoende PTDM rapporterades hos 18 % och 11 % avPROGRAF-behandlade levertransplantationspatienter och var reversibel hos 45 % och 31 % av dessa patienter 1 år efter transplantationen, i de randomiserade studierna i USA respektive Europa (tabell 13). Hyperglykemi förknippades med användning avPROGRAF hos 47 % och 33 % av levertransplantatmottagarna i de amerikanska respektive europeiska randomiserade studierna och kan kräva behandling .

Tabell 13: Incidens av Post-Transplant DiabetesMellitus och insulinanvändning vid 1 år hos mottagare av levertransplantat

Status för PTDM*	US Trial		European Trial
	PROGRAF	Cyklosporin	PROGRAF	Cyklosporin
Riskpatienter†	239	236	239	249
Nybörjar-PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Patienter som fortfarande använder insulin efter 1 år	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Användning av insulin under 30 eller fler dagar i följd, med< 5 dagars mellanrum, utan tidigare historia av insulinberoende diabetes mellitus eller icke-insulinberoende diabetes mellitus. † Patienter utan anamnes på diabetes mellitus före transplantation.

Hjärttransplantation

Insulinberoende PTDM rapporterades hos 13 % och 22 % avPROGRAF-behandlade hjärttransplantationspatienter som fick mykofenolatmofetil (MMF)eller azatioprin (AZA) och var reversibelt hos 30 % och 17 % av dessa patienter ett år efter transplantationen, i de amerikanska respektive europeiska randomiserade studierna (tabell 14). Hyperglykemi, definierad som två fastande plasmaglukosnivåer ≥ 126 mg/dL, rapporterades vid användning av PROGRAF plus MMF eller AZAi 32 % och 35 % av hjärttransplanterade mottagare i de amerikanska respektive europeiska randomiserade studierna och kan kräva behandling .

Tabell 14: Incidens av post-TransplantationsdiabetesMellitus och insulinanvändning vid 1 år hos hjärttransplantationsmottagare

Status för PTDM*	US Trial		European Trial
	PROGRAF /MMF	Cyklosporin/ MMF	PROGRAF/ AZA	Cyklosporin /AZA
Riskpatienter†	75	83	132	138
Nyinsjuknande i PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Patienter som fortfarande får insulin vid 1 år‡	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
* Användning av insulin under 30 eller fler dagar i följd utan att tidigare ha använt insulin-beroende diabetes mellitus eller icke-insulinberoende diabetes mellitus. † Patienter utan anamnes på diabetes mellitus före transplantation. ‡ 7-12 månader för den amerikanska studien.

Mindre ofta rapporterade biverkningar (> 3 % och < 15 %) i studier av lever-, njur- och hjärttransplantationer

Följande biverkningar rapporterades hos antingen lever-, njur- och/eller hjärttransplanterade som behandlades med takrolimusin kliniska studier.

• Nervsystemet : Onormala drömmar, agitation, amnesi, ångest, förvirring, kramper, gråt, depression, förhöjt humör, känslolabilitet, encefalopati, hemorragisk stroke, hallucinationer, hypertoni, inkoordination, monoparesi, myoklonus, nervkompression, nervositet, neuralgi, neuropati, slapp förlamning, nedsatt psykomotorisk förmåga, psykos, quadripares, somnolens, onormalt tänkande, svindel, nedsatt skrivförmåga
• Särskilda sinnen: Onormal syn, amblyopi, öronsmärta, otitis media, tinnitus
• Gastrointestinal: Kolangit, kolestatisk gulsot, duodenit, dysfagi, esofagit, flatulens, gastrit, gastroesofagit, gastrointestinal blödning, GGT-förhöjning, GI-störning, GI-perforation, hepatit, hepatit granulomatös, ileus, ökad aptit, gulsot, leverskada, esofagit ulcerös, oral moniliasis, pankreatisk pseudocysta, stomatit
• Kardiovaskulärt: Avvikande EKG, angina pectoris, arytmi, förmaksflimmer, förmaksfladder, bradykardi, hjärtflimmer, kardiopulmonell svikt, kongestiv hjärtsvikt, djup tromboflebit, onormalt ekokardiogram, elektrokardiogram QRS-komplex onormalt, elektrokardiogram ST-segment onormalt, hjärtsvikt, nedsatt hjärtfrekvens, blödning, hypotoni, flebit, postural hypotoni, synkope, takykardi, trombos, vasodilatation
• Urogenitalt: Akut njursvikt, albuminuri, BK nephropati, blåskramp, cystit, dysuri, hematuri, hydronefros, njursvikt, tubulär njurnekros, nokturi, pyuri, toxisk nephropati, trängningsinkontinens, urinfrekvens, urininkontinens, urinretention, vaginit
• Metabolisk/Nutritionell: Acidos, alkaliskt fosfatas förhöjt, alkalos, ALT (SGPT) förhöjt, AST (SGOT) förhöjt, bikarbonat sänkt, bilirubinemi, dehydrering, GGT förhöjt, gikt, onormal läkning, hyperkalcemi, hyperkolesterolemi, hyperfosfatemi, hyperurikemi, hypervolemi, hypokalcemi, hypoglykemi, hyponatremi, hypoproteinemi, mjölktehydrogenas ökat, viktökning
• Endokrin: Cushings syndrom
• Hemiskt/lymfatiskt: Koagulationsstörning, ekchymos, hematokrit förhöjd, hypokrom anemi, leukocytos, polycytemi, protrombin sänkt, serumjärn sänkt
• Övrigt: Abdomen förstorad, abscess, olycksfallsskada, allergisk reaktion, cellulit, frossa, fall, influensasyndrom, generaliserat ödem, bråck, nedsatt rörlighet, peritonit, ljuskänslighetsreaktion, sepsis, temperaturintolerans, sår
• Muskuloskeletalt: Arthralgi, kramper, generaliserad spasm, benkramper, myalgi, myasteni, osteoporos
• Respiratoriskt: Astma, emfysem, hicka, nedsatt lungfunktion, faryngit, pneumoni, pneumothorax, lungödem, rinit, bihåleinflammation, röstförändring
• Hud: Akne, alopeci, exfoliativ dermatit, svampdermatit, herpes simplex, herpes zoster, hirsutism, neoplasm hud godartad, missfärgning av huden, hudsår, svettning

Biverkningar efter marknadsintroduktion

Följande biverkningar har rapporterats från världsomspännande erfarenhet av marknadsföring med takrolimus. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponering. Beslut om att inkludera dessa reaktioner i märkningen baseras vanligtvis på en eller flera av följande faktorer: (1) reaktionens allvar, (2) rapporteringsfrekvensen eller (3) styrkan i orsakssambandet med läkemedlet.

Andra reaktioner inkluderar

• Kardiovaskulära reaktioner: Förmaksflimmer, förmaksfladder, hjärtarytmi, hjärtstillestånd, elektrokardiogram T-båge onormal, rodnad, hjärtinfarkt, ischemi i hjärtat, perikardiell utgjutning, QT-förlängning, Torsade de Pointes, venös trombos djupa lemmar, ventrikulära extrasystoler, ventrikelflimmer, myokardiell hypertrofi
• Gastrointestinal: Gallgångstenos, kolit, enterokolit, gastroenterit, gastroesofageal refluxsjukdom, hepatisk cytolys, hepatisk nekros, hepatotoxicitet, försämrad gastrisk tömning, fettlever, munsulceration, pankreatit hemorragisk, pankreatit nekrotiserande, magsår, venoocclusiv leversjukdom
• Hemisk/Lymfatisk: Agranulocytos, disseminerad intravaskulär koagulation, hemolytisk anemi, neutropeni, febril neutropeni, pancytopeni, trombocytopenisk purpura, trombotisk trombocytopenisk purpura, ren erytrocytopenisk aplasi
• Infektioner: Fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), ibland dödlig; polyomavirusassocierad nefropati (PVAN) inklusive förlust av transplantat
• Metaboliskt/näringsmässigt: Glykosuri, ökat amylas inklusive pankreatit, minskad vikt
• Övrigt: Känner sig varm och kall, känner sig nervös, värmevallningar, multiorgansvikt, primär transplantatdysfunktion
• Muskuloskeletala och bindvävssjukdomar: Smärta i extremiteter inklusive Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome (CIPS)
• Nervsystemet: Karpaltunnelsyndrom, hjärninfarkt, hemipares, leukoencefalopati, psykisk störning, mutism, posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES), progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), quadriplegi, talstörning, synkope
• Andningsorgan: Akut andningsnödsyndrom, interstitiell lungsjukdom, lunginfiltration, andningsnöd, andningssvikt
• Hud: Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys
• Särskilda sinnen: Blindhet, optisk neuropati, kortikal blindhet, hörselnedsättning inklusive dövhet, fotofobi
• Urogenital: Akut njursvikt, hemorragisk cystit, hemolytiskt-uremiskt syndrom

Läs hela FDA:s förskrivningsinformation för Prograf (Tacrolimus)