Charles Levine
Faculty peer reviewed
Et overdrevent forbrug af ethanol (EtOH) har mange skadelige virkninger på den menneskelige krop. Hjertet er et mål for skader fra EtOH-forbrug, da kronisk forbrug af EtOH fører til nedsat hjertefunktion og strukturel hjertesygdom, herunder dilateret kardiomyopati. 1) Den nøjagtige mekanisme, hvormed EtOH udøver sine skadelige virkninger på hjertet, er stadig dårligt forstået og er et område, der er genstand for aktiv forskning. Denne rapport vil fokusere på nogle af de foreslåede mekanismer og nogle af de seneste fremskridt i forståelsen af patogenesen af EtOH-induceret kardiomyopati.
Patogenesen af alkoholisk kardiomyopati er sandsynligvis multifaktoriel, og de nuværende beviser tyder på en rolle for nedsat excitations/kontraktionskobling, oxidativ skade og membran destabilisering i hjertemyocytter. Den vigtigste initierende begivenhed er imidlertid ikke kendt. Der er blevet fremsat flere teorier for at forklare den underliggende patogenese af alkoholisk kardiomyopati. To af de førende teorier vil blive gennemgået her.
Tanken om, at apoptose ligger til grund for de myokardskader, der observeres ved alkoholisk kardiomyopati, blev først foreslået i 2000 af Chen et al. på baggrund af observationen af, at flere markører for apoptose blev observeret at være forhøjede i mange hjertesygdomme.2-4 I en nyere undersøgelse blev der set på post mortem-hjerter fra 20 langvarige alkoholikere og sammenlignet med ikke-alkoholiske kontroller og hjerter fra patienter med hypertension, men ikke alkoholisme. Histologisk farvning for apoptose ved hjælp af terminal deoxynucleotidyl transferase d-UTP nick-end labeling (TUNEL) samt farvning for flere markører for apoptose, herunder Bcl-2 og aktiveret caspase-3, afslørede et signifikant forhøjet niveau af apoptose i de alkoholiske og hypertensive hjerter sammenlignet med kontrolhjerter.(5) Forfatterne konkluderede, at alkohol formidler sine skadelige virkninger på hjertet via induktion af apoptose. Det lykkedes dog ikke i disse undersøgelser at identificere nogen mekanistisk forbindelse mellem EtOH-eksponering og myocytdød.
En anden teori er blevet kaldt acetaldehydtoksicitetsteorien af Cai et al.(6) Teorien er baseret på den observation, der blev gjort for flere årtier siden på rotter, at akut EtOH-eksponering kan nedsætte hjertets kontraktilitet.(7) Man antog derefter, at de langsigtede virkninger af EtOH-eksponering på hjertets kontraktilitet kunne skyldes enten kronisk eksponering for EtOH i sig selv eller eksponering for en toksisk metabolit af EtOH, muligvis acetaldehyd, som metaboliseres fra EtOH i leveren af enzymerne alkoholdehydrogenase og P450IIE1.(8)
For at belyse de nøjagtige virkninger af acetaldehyd på forskellige cellulære og fysiologiske processer har Li og Ren for nylig gennemført en elegant undersøgelse ved hjælp af transgene mus. Disse mus udtrykker et transgen, der koder for det humane enzym alkoholdehydrogenase.(9) Ved at fodre disse mus med høje niveauer af ethanol kunne de simulere de høje serumniveauer af acetaldehyd, der er observeret hos menneskelige kroniske alkoholikere. Forfatterne fodrede transgene og ikke-transgene kuldemate-kontrolmus med EtOH og analyserede disse mus med hensyn til insulinsignalering i hjertet, oxidativ stress og endoplasmatisk retikulum (ER) stress i hjertet og den generelle hjertefunktion. Eventuelle forskelle mellem de to grupper kunne derefter tilskrives en øget eksponering for acetaldehyd.
Interessant nok fandt forfatterne signifikante forskelle mellem de to grupper af mus i alle de processer, de testede. Det var tidligere kendt, at kronisk EtOH-indtagelse fører til nedsat glukosetolerance og til cerebral dysfunktion sekundært til nedsat insulin-receptor-signalering. Det var imidlertid ikke klart, om disse virkninger overhovedet var relateret til EtOH-induceret kardiomyopati. Denne undersøgelse gav beviser for, at disse virkninger rent faktisk bidrager til patogenesen af alkoholisk kardiomyopati. Kronisk alkoholfodring førte til glukoseintolerance, dæmpet glukoseoptagelse i hjertet, hjertehypertrofi og kontraktile dysfunktioner hos kontrolmus. Disse virkninger blev væsentligt forstærket af alkoholdehydrogenase-transgenet. Således medierer acetaldehyd-eksponering direkte EtOH’s toksicitet på hjertet og kan ligge til grund for patogenesen af alkoholinduceret kardiomyopati.
Men selv om ovenstående undersøgelse ikke direkte behandlede acetaldehyds rolle i ER og oxidativ stress, viste tidligere undersøgelser fra Ren’s laboratorium, at acetaldehyd og ethanol begge inducerede generering af reaktive oxygenarter og deraf følgende apoptose i humane hjertemyocytter.(10) Dette fund giver flere beviser for teorien om acetaldehydtoksicitet og forklarer desuden nogle af resultaterne fra Chen et al, der er nævnt ovenfor, at apoptose ligger til grund for patogenesen af alkoholisk kardiomyopati. Således kan begge teorier om patogenese af alkoholisk kardiomyopati ses som komplementære, idet teorien om acetaldehydtoksicitet ligger til grund for den ultimative apoptose, der kan bidrage væsentligt til hjertedysfunktion.
Disse undersøgelser giver en overbevisende forklaring på patogenese af alkoholisk kardiomyopati, men de giver ikke en forklaring på den reversibilitet af sygdommen, der observeres klinisk ved EtOH-abstinens. Flere undersøgelser har vist, at selv så lidt som 10 ugers afholdenhed kan forbedre hjertefunktionen betydeligt hos patienter med alkoholisk kardiomyopati. (11-13) I betragtning af at den endelige kardiale krænkelse fra EtOH resulterer i apoptose, og at kardiomyopatien kan være reversibel, kan myocytgenoprettelse fra voksne stamceller måske spille en væsentlig rolle i genoprettelsen af hjertefunktionen efter afholdenhed fra EtOH. Dette fund kunne i sig selv være ekstremt spændende i forbindelse med udnyttelse af dette reparative potentiale også til behandling af andre hjertesygdomme.
Charles Levine er medicinstuderende på 4. år på NYU School of Medicine.
Peer reviewed by Robert Donnino MD, NYU Division of Cardiology
1. McKenna CJ, Codd MB, McCann HJ, Sugrue DD. Alkoholforbrug og idiopatisk dilateret kardiomyopati: en case-kontrolundersøgelse. Am Heart J. 1998;135(5 Pt 1):833-837.
2. Chen DB, Wang L, Wang PH. Insulinlignende vækstfaktor I forsinker apoptotisk signalering induceret af ethanol i kardiomyocytter. Life Sci. 2000;67(14):1683-1693.
3. Piano MR. Alkoholisk kardiomyopati: forekomst, kliniske karakteristika og patofysiologi. Chest. 2002;121(5):1638-1650.
4. Djoussé L, Gaziano JM. Alkoholforbrug og hjertesvigt: en systematisk gennemgang. Curr Atheroscler Rep. 2008;10(2):117-120.
5. Fernández-Solà J, Fatjó, Sacanella E, et al. Bevis for apoptose i alkoholisk kardiomyopati. Hum Pathol. 2006;37(8):1100-1110.
6. Cai L. Alkoholisk kardiomyopati: Acetaldehyd, insulininsensitisering og ER-stress. J Mol Cell Cardiol. 2008;44(6):979-982.
7. Rubin E, Urbano-Marquez A. Alkoholisk kardiomyopati. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18(1):111-114.
8. Oyama T, Isse T, Kagawa N, et al. Vævsfordeling af aldehyddehydrogenase 2 og virkningerne af ALDH2-genforstyrrelsen på ekspressionen af enzymer involveret i alkoholmetabolisme. Front Biosci. 2005;10:951-960.
9. Li SY, Gilbert SA, Li Q, Ren J. Aldehyddehydrogenase-2 (ALDH2) forbedrer kronisk alkoholindtagelse induceret myokardiel insulinresistens og endoplasmatisk retikulumstress. J Mol Cell Cardiol. 2009;47(2):247-255.
10. Guo R, Ma H, Gao F, Zhong L, Ren J. Metallothionein lindrer oxidativ stressinduceret endoplasmatisk retikulumstress og dysfunktion i myokardiet. J Mol Cell Cardiol. 2009.
11. Masani F, Kato H, Sasagawa Y. . J Cardiol. 1990;20(3):627-634.
12. Agatston AS, Snow ME, Samet P. Regression af svær alkoholisk kardiomyopati efter afholdenhed i 10 uger. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):386-387.
13. Renault A, Mansourati J, Genet L, Blanc JJ. Rev Med Interne. 1993;14(10):942.
Del: Twitter | Facebook | Email