Free Press

Behandling af øvre gastrointestinale sygdomme i forbindelse med brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er) udgør fortsat store problemer for klinikere. Giver de nylige undersøgelser af Hawkey et al. og Yeomans et al. definitive anbefalinger?

Den første undersøgelse af 935 patienter sammenlignede omeprazol 20 eller 40 mg dagligt med misoprostol 200 mcg fire gange dagligt i 8 uger ved heling af mave- eller tolvfingersår eller erosioner, der blev påvist endoskopisk hos NSAID-brugere, med gen-randomisering af 732 succeser efter heling til omeprazol 20 mg, eller misoprostol 200 mcg dagligt, eller placebo i 6 måneder. På en intent-to-treat-basis var de samlede helingsrater: omeprazol 20 mg 75 %, 40 mg 75 % og misoprostol 71 % (konfidensintervaller (CI) ikke angivet, forskelle ikke signifikante). I vedligeholdelsesfasen klarede omeprazol-modtagerne sig betydeligt bedre end misoprostol- eller placebo-modtagere (henholdsvis 61 %, 48 % og 27 %). Bivirkninger var mere almindelige i helingsfasen på misoprostol, hovedsagelig på grund af diarré, mavesmerter og flatulens, med 16,9 % frafald sammenlignet med 9,9 % og 10,6 % frafald på de to omeprazolregimer.

I den anden undersøgelse fik 541 lignende patienter også omeprazol 20 eller 40 mg dagligt eller ranitidin 150 mg to gange dagligt i samme periode, og de 432 behandlingssucceser blev tilfældigt omfordelt til omeprazol 20 mg dagligt eller ranitidin 150 mg dagligt i 6 måneder. Helbredelsesprocenterne var: omeprazol 20 mg 80 %, 40 mg 79 % og ranitidin 63 % (p<0,001 for begge sammenligninger med ranitidin, CI ikke angivet). Alle behandlinger blev generelt godt tolereret. Flere spørgsmål skal undersøges, før man kan afgøre, om undersøgelserne giver klar vejledning til klinikere: (a) Var undersøgelsesdesignene robuste? (b) Er det sandsynligt, at de påviste forskelle er reelle? (c) Kan konklusionerne generaliseres? Begge undersøgelser var dobbeltblindede og randomiserede. Forfatterne beskriver ikke metoderne i detaljer, og vi må antage, at der er tale om en dobbelt dummy-teknik, og for den første undersøgelse kunne det endda være en tredobbelt dummy-teknik, fordi 20 mg og 40 mg omeprazolpræparater er forskellige. Punktet kan have betydning, fordi jo flere behandlinger der gives og jo oftere, jo større er sandsynligheden for, at patienterne går glip af behandlinger. Der er ikke angivet nogen rate af manglende overholdelse, og vi må antage, at eventuelle manglende overholdelse var ikke-selektiv. Der er også mulighed for, at når en behandling har særlige bivirkninger, som f.eks. diarré og mavesmerter i forbindelse med misoprostol, så har undersøgerne en chance for at gætte sig til den sande karakter af de anvendte behandlinger. Endoskopier burde måske have været udført af personer, der ikke var ansvarlige for tilsynet med behandlingen. Den samlede forskel i succes med hensyn til helbredelse for misoprostol versus omeprazol er marginal og kunne være forenelig med en lille grad af overlegenhed for begge; konfidensintervaller ville give læseren mulighed for at vurdere, hvad denne variation kunne være. Subgruppeanalyser er mindre pålidelige, og om, som antydet, erosioner virkelig klarer sig bedre med misoprostol eller mavesår med omeprazol er mindre sikkert. Andre data tyder på, at omeprazol kan gøre sig godt ved mavesår sammenlignet med H2-antagonister,1 men det er ikke emnet her. Et problem, der ikke opstår, er skævvridning af resultaterne på grund af frafald, idet andelen er prisværdigt lav. Vedligeholdelsesdataene viser klart, at ingen behandling giver et dårligere resultat end vedligeholdelse med misoprostol, som synes mindre effektiv end omeprazol. Omeprazol syntes også at være bedre end ranitidin. Ved fortolkningen skal der tages hensyn til lægemiddeldoseringen. I helingsfaserne blev omeprazol anvendt i høje og standarddoser, mens misoprostol og ranitidin blev anvendt i standarddoser. Det kan være, at gastrointestinal intolerance ville begrænse eller forhindre en stigning i dosis af misoprostol, men det er rimeligt at spørge, om en rimelig sammenligning kunne have været mellem omeprazol 40 mg dagligt og ranitidin 300 mg to gange dagligt. Det samme kan siges om vedligeholdelsessammenligningerne, hvor omeprazol blev givet i den standarddosis, der blev anvendt i helingsfasen, mens ranitidin-dosis blev halveret, og misoprostol-dosis blev reduceret med tre fjerdedele. Terningerne synes at være ladt.

Generaliserbarhed-Strikt set gælder resultaterne for patienter på de bestemte NSAID-præparater, som var forberedt på at blive endoskoperet. Forfatterne påpeger, at næsten halvdelen af patienterne havde moderate eller alvorlige symptomer. NSAID-negative virkninger på den øvre del af tarmen har vist sig at variere meget med lægemidlet. På samme måde er det plausibelt, at disse bivirkninger vil være mindre sandsynlige ved – f.eks. lav dosis ibuprofen end ved høj dosis indomethacin eller ved piroxicam. Naproxen og diclofenac var almindeligt anvendte NSAID’er i begge undersøgelser, og indometacin og ketoprofen hver især i en af dem. Det kan dog afspejle klinikernes sædvanlige præference for disse lægemidler. Naproxen og indometacin er kommet ud i de midterste eller højere rækker af ranglisterne over gastrointestinal toksicitet, diclofenac i de lavere rækker, mens ketoprofen er mindre sikker i sin placering.2,3

Konklusioner-Dette er store, veludførte undersøgelser. Forfatterne foreslår, at resultaterne bedst anvendes med hensyn til risikofaktorer som alder, historie (formodentlig med ulcus), type og dosis af NSAID og brug af antikoagulanter og kortikosteroider. Desværre gives der ingen data fra forsøgene til støtte for disse synspunkter. Det ville f.eks. have været muligt at tage højde for NSAID-doseringen i resultaterne. Forfatterne påpeger med rette, at symptomer vil være en dårlig rettesnor, men hvad kan klinikeren gøre? De indlysende muligheder er at behandle alle på NSAID, f.eks. over 60 år, at behandle selektivt og at endoskopere og derefter træffe en beslutning. Den første mulighed vil behandle et betydeligt antal mennesker, som ikke har behov for det, og det vil medføre betydelige omkostninger. (Hvis der udstedes 25 mio. NSAID-recepter hvert år i Det Forenede Kongerige, vil omkostningerne til yderligere behandling, ujusteret for fordele, være ca. 500 mio. pund om året). Det tredje forløb indebærer en enorm endoskopisk arbejdsbyrde. Hvis der i øjeblikket er ca. 1,5 mio. af de 10 mio. personer på 60 år og derover, der tager disse midler, vil gastroenterologerne i det mindste kunne finde et års endoskopisk arbejde absorberet. Det pragmatiske svar er måske at behandle selektivt. De udvalgte kan omfatte personer med tidligere mavesår, personer, der tager kortikosteroider, og personer med betydelige symptomer (som vil blive endoskoperet). Generelt set bør der være meget få, der samtidig tager antikoagulantia og NSAID-præparater. Endelig kan de, der får høje doser NSAID’er, især dem, der ligger nær toppen af toksicitetsligaen, fortjene profylakse. Det råd, som Det Forenede Kongeriges Committee on Safety of Medicines gav for over 10 år siden4 , synes stadig at være velbegrundet – brug først simple analgetika og derefter lave doser af det mindst toksiske NSAID (ibuprofen). Tiden vil vise, om COX-selektivitet gør dette råd overflødigt.