Seit Jahrtausenden haben Hundezüchter absichtlich Verwandte gepaart, um Merkmale in einer Linie zu fixieren, da sie erkannt haben, dass die Nachkommenschaft von nahen Verwandten eine geringere Fitness aufweist. Dies war jedoch nicht immer beabsichtigt, wie dieser Beitrag über die Habsburger Lippe zeigt. Vor einem Jahrhundert entwickelte Sewall Wright den Inzuchtkoeffizienten (COI) zur Messung der Inzucht, eine auch heute noch beliebte Statistik. Mit dem Hunde-DNA-Test von Embark wird der COI für jeden Hund automatisch ermittelt. Lassen Sie uns herausfinden, was er bedeutet!
Inzucht 101
Wie der Mensch sind auch Hunde in der Regel zu 99,8-99,9 % genetisch mit anderen Mitgliedern ihrer Art verwandt. Sogar andere Arten können Ähnlichkeiten aufweisen – Hunde und Menschen sind sich auf der Ebene der Basenpaare zu 64 % ähnlich. Aber genetische Variation ist die Würze des Lebens, und die 0,1-0,2 % des Genoms, die sich unterscheiden, kodieren eine Vielzahl von Variationen. Einige davon haben wir absichtlich erhalten, wie Körperform, Fellfarbe oder Verhalten. Leider haben andere, weniger erwünschte Varianten potenziell schädliche Auswirkungen auf Gesundheit, Langlebigkeit und Fortpflanzungserfolg.
Schädliche Mutationen gibt es in drei Hauptvarianten: rezessiv, dominant und additiv. Diese schädlichen dominanten und additiven Mutationen werden in großen, ausgezüchteten Populationen schnell ausgemerzt. Dies geschieht, weil das Individuum, das diese Mutationen trägt, eine geringere Fitness hat. Anders verhält es sich bei rezessiven Mutationen. Eine schädliche rezessive Mutation kann ein Gen „brechen“. Dies hat nur geringe oder gar keine Folgen, wenn ein Individuum eine funktionierende Kopie des Gens von seinem anderen Elternteil hat. Dies kann jedoch katastrophale Folgen haben, wenn ein Individuum zwei defekte Kopien erbt. Ausgezüchtete Individuen erben fast nie zwei defekte Kopien. Daher können die natürliche Auslese oder die Züchter nicht wirksam gegen sie selektieren, es sei denn, es gibt einen Gentest für die Mutation. Wenn beispielsweise eine Mutation in einer Outbred-Population mit einer Häufigkeit von 1 % vorkommt, hat jeder Hund eine Chance von 0,01 %, zwei Kopien der Mutation zu erben – eine sehr geringe Chance.
Inzuchtprobleme
Daher gibt es in jeder Hundepopulation – oder im Zusammenhang mit reinrassigen Hunden in jeder Hunderasse – eine Fülle von seltenen rezessiven Mutationen, die entweder in einem Gründerindividuum vorhanden waren oder irgendwann später spontan in der Hundepopulation auftraten. Diese seltenen Mutationen sind für Outbred-Individuen fast nie problematisch, da sie fast immer mindestens eine funktionierende Kopie erben; für Inzucht-Individuen – Tiere, die aus der Verpaarung eng verwandter Eltern hervorgehen – können sie jedoch echte Probleme verursachen.
Betrachten wir, was bei Hunden bei einer Mutter-Sohn-Verpaarung passiert. Eine Mutter gibt 50 % ihres Genoms an jeden Welpen weiter, so dass jede seltene (<1 % Häufigkeit) rezessive Mutation, die von der Mutter getragen wird, eine 50 %ige Chance hat, an einen Sohn weitergegeben zu werden. Nachkommen aus einer Mutter-Sohn-Paarung hätten also eine 25 %ige Chance, zwei schlechte Kopien der Mutationen zu erben, die an den Sohn weitergegeben wurden. Das ist ein mehr als 100-faches Risiko im Vergleich zu einem nicht gezüchteten Hund!
Inzucht bei Hunden hat reale Konsequenzen. Untersuchungen im Boyko-Labor haben gezeigt, dass eine 10-prozentige Zunahme der Inzucht zu einer 6-prozentigen Verringerung der Erwachsenengröße (schlechtes Wachstum) und zu einer sechs- bis zehnmonatigen Verkürzung der Lebensspanne führen kann. Auch eine geringere Wurfgröße und Fruchtbarkeit sind wahrscheinlich. Diese Risiken ergeben sich sowohl aus klassischer Inzucht als auch aus der Drift in kleinen Populationen, in denen jedes Individuum ein nicht so weit entfernter Verwandter ist. Die Bewertung dieser Risiken hängt von der genauen Quantifizierung der Wahrscheinlichkeit ab, dass die Mutationen identisch sind oder vom selben Vorfahren vererbt werden.
Berechnung des COI
Es gibt drei Möglichkeiten, den Inzuchtkoeffizienten (COI) zu quantifizieren: (1) Verwendung eines Stammbaums, (2) Versuch eines kleinen Satzes von polymorphen Markern oder (3) Test eines genomweiten Markerpanels. Wie findet man das am einfachsten heraus?
Stammbaumbasierte COI
Diese Schätzungen basieren auf der Verwandtschaft der Individuen in einem Stammbaum. 25 % ist der Wert einer Mutter-Sohn- oder Vollgeschwister-Paarung; 12,5 % ist der Wert einer Großeltern-Enkel- oder Halbgeschwister-Paarung; und 6,25 % ist der Wert einer Erstcousin-Paarung. Diese Werte akkumulieren sich. Logischerweise haben alle Individuen COI-Werte zwischen 0 % (völlig überzüchtet) und 100 % (völlig inzüchtig). Drei Generationen vollgeschlechtlicher Verpaarungen würden also zu einem COI von 50 % führen.
Im Idealfall ist der Stammbaum vollständig bis zur Gründung der Rasse zurück. In der Realität reichen die meisten Stammbäume jedoch nur etwa 5 bis 10 Generationen zurück. Die meisten COI-Rechner gehen davon aus, dass die ursprünglichen Vorfahren im Stammbaum nicht miteinander verwandt sind. Daher kann ein COI, der anhand eines Stammbaums mit 5 Generationen berechnet wird, viel niedriger sein als der COI, der anhand eines Stammbaums mit 10 Generationen berechnet wird. Dieser ist wahrscheinlich viel niedriger als der wahre COI, wenn der vollständige Stammbaum bis zu den Gründern der Rasse bekannt wäre. Aus diesem Grund gibt es keine allgemeingültige Antwort auf die Frage, was ein „guter“ COI ist; es hängt alles davon ab, wie vollständig der Stammbaum ist. Darüber hinaus können aufgrund des Segregationsprinzips zwei Individuen mit identischen erwarteten COI-Werten in einem Stammbaum sehr unterschiedliche Inzuchtwerte aufweisen. Dies hängt davon ab, welche Individuen welche Chromosomensegmente erben.
Markerbasierte Inzucht
Diese Schätzungen verwenden Dutzende oder Hunderte von weit auseinander liegenden Markern, um die Inzucht zu schätzen. Jeder Marker kann heterozygot oder homozygot (identisch im Zustand) sein. Die gesamte Locus-Heterozygotie (HL) des Panels ist im Allgemeinen mit der Inzucht korreliert. Die absoluten Werte der HL hängen jedoch von den ausgewählten Markern ab. Da ein seltener Marker, der homozygot ist, ein stärkerer Beweis für Inzucht (Identität durch Abstammung) ist als ein häufiger Marker, der homozygot ist, können verschiedene Gewichtungen verwendet werden, um Statistiken wie die interne Verwandtschaft (IR) zu berechnen. Diese variiert von -1 bis 1. Der größte Teil des Genoms ist jedoch mit keinem Marker verknüpft. Daher erkennen die Schätzer die meisten Inzuchtlinien nicht. Infolgedessen sind markerbasierte Schätzer schlecht geeignet, um zwischen Individuen mit ähnlichen COI (weniger als 5-10 % Unterschied) zu unterscheiden.
Genomweiter COI
Diese Schätzung ist der Goldstandard für die Messung von Inzucht. Sie erfordert mindestens zehntausende von Markern, die über das gesamte Genom verteilt sind. Genau das tun wir hier bei Embark. Mit dieser Auflösung können die tatsächlichen Inzuchtlinien direkt als Spuren von homozygoten Markern beobachtet werden. Ab einer bestimmten Größe stellen diese Bahnen fast immer Identität durch Abstammung dar, so dass wir den Inzuchtkoeffizienten (den Anteil des Genoms, der durch Abstammung identisch ist) leicht berechnen können. Bei Embark verwenden wir etwa 1 Million Basenpaare, bekannt als 1 Zentimorgan, als Mindestgröße für jede Spur. Das liegt daran, dass wir uns für Inzucht bis zurück zur Gründung der Rasse interessieren; denken Sie daran, dass dies bei den meisten Haushunderassen in der Regel 50-100 Generationen zurückliegt.
Die direkte Berechnung der COI anhand genomweiter Daten hat mehrere Vorteile. Es wird kein Stammbaum benötigt. Außerdem hängt sie nicht von der Häufigkeit der Marker ab und erfordert keine komplizierten Statistiken zur Korrektur seltener/gewöhnlicher Marker. Und schließlich ist sie direkt mit anderen Studien vergleichbar, da sie nicht von den Besonderheiten der verwendeten Marker oder der untersuchten Populationen abhängt. Betrachten Sie die beiden Situationen in der folgenden Abbildung: Während die beiden Stammbäume denselben stammbaumbasierten COI aufweisen (Inset), ergibt die genomweite Berechnung zwei drastisch unterschiedliche COIs.
Inzuchtlinien sind bei der Verwendung genomweiter Daten offensichtlich, wie Sie in der Abbildung unten sehen können. Pedigree-basierte und Marker-basierte Schätzer übersehen diese Trakte oft. Vergleicht man ein Individuum mit der COI-Verteilung für die Rasse, so kann man feststellen, ob ein Hund mehr oder weniger ingezüchtet ist als für seine Rasse erwartet. Sie können die Inzuchtbahnen visualisieren, um zu sehen, wo im Genom sie zu finden sind.
Die genaue Bestimmung der Inzuchtbahnen ist entscheidend für die Identifizierung rezessiver Krankheitsmutationen durch Homozygotiekartierung. Sie ist auch für ein genaueres Verständnis der Risiken von Inzucht innerhalb und zwischen Rassen wichtig. Obwohl sich ein gewisses Maß an Inzucht bei den meisten reinrassigen Hunderassen nicht vermeiden lässt und das Inzuchtrisiko nicht das einzige Kriterium bei der Partnerwahl sein sollte, ist die Verringerung der Inzuchtlast in einer Population ein wertvolles Ziel. In unserem nächsten Blog werden wir erörtern, wie Embark Züchtern hilft, potenzielle Zuchtpaare zu bewerten. Wir werden auch erörtern, wie dies zur langfristigen Gesundheit der Zuchtpopulation beitragen kann.
Um den COI Ihres Hundes herauszufinden, machen Sie den Hunde-DNA-Test von Embark und erfahren Sie gleichzeitig wichtige Informationen über Rasse und Gesundheit.
Dies ist der erste Teil einer Blog-Serie über Inzucht. Verfasst von Adam Boyko, PhD, Chief Science Officer, und Aaron Sams, PhD, Research Scientist, von Embark.