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Indikationen für die Untersuchung

Laboruntersuchungen auf HIT sind geeignet zur :

• Diagnose von Patienten mit Thrombozytopenie nach Heparin-Exposition, insbesondere bei Patienten mit mittlerer oder hoher Wahrscheinlichkeit einer HIT auf der Grundlage eines klinischen Scoring-Systems oder von Risikofaktoren
• Die klinische Entscheidungsfindung bei Patienten mit aktueller oder früherer HIT-Diagnose zu unterstützen

Labortests

Diagnose

HIT ist eine klinisch-pathologische Diagnose, die eine kombinierte Auswertung von klinischen Untersuchungs- und Labortestergebnissen erfordert. Die Verwendung eines klinischen Scoring-Systems, wie z. B. des 4Ts-Systems, wird empfohlen, um die Notwendigkeit diagnostischer Labortests bei HIT festzustellen (siehe Tabelle unten). Mit Hilfe des klinischen Scorings kann festgestellt werden, bei welchen Patienten keine weiteren Tests erforderlich sind, wodurch der Einsatz teurer und potenziell riskanter Nicht-Heparin-Antikoagulanzien (wie Argatroban) vermieden werden kann, während die Testergebnisse für diese Patienten abgewartet werden.

4Ts Scoring System

Scorea	Kategorie oder Variable				Gesamtscore
	Thrombozytopenie	Zeitpunkt des Auftretens	Thrombose	Andere Ursachen der Thrombozytopenie
2	Plättchenzahl sinkt >50% Plättchennadir ≥20 x 109/L	5-10 Tage nach Beginn der Heparinbehandlung, oder ≤1 Tag (vorherige Heparin-Exposition innerhalb von 30 Tagen)	Neue Thrombose oder Hautnekrose an Heparin-Injektionsstellen, oder akute systemische Reaktion nach Heparininfusion	keine andere offensichtliche Ursache	6-8 (hoch)
1	Plättchenzahl sinkt um 30-50% Plättchen-Nadir 10-19 x 109/L	>10 Tage nach Beginn der Heparinbehandlung, oder der Zeitpunkt des Auftretens ist unklar	Progressive oder rezidivierende Thrombose	Mögliche andere Ursache	4-5 (intermediär)
0	Plättchenzahl sinkt <30% Plättchennadir <10 x 109/L	≤4 Tage nach Beginn der Heparinbehandlung, ohne kürzliche Heparinexposition	keine Thrombose	unbestimmte andere Ursache	0-3 (niedrig)
aFür jede Kategorie oder Variable wird ein Score vergeben, und der 4Ts-Gesamtscore (Spalte ganz rechts) ist die Summe aller Scores. IV, intravenös Quellen: Salter, 2016 ; Greinacher, 2015

Sowohl das American College of Chest Physicians (ACCP) als auch die American Society of Hematology (ASH) bieten Leitlinien zum Risiko in verschiedenen Populationen:

ACCP HIT-Risiko bei Patienten, die UFH erhalten
1-5%	Patienten, die sich einer kardiologischen oder orthopädischen Operation unterziehen
0.1-1%	Patienten, die sich einer medizinischen oder geburtshilflichen Behandlung unterziehen
ASH HIT-Risiko nach Grunderkrankung und Heparinart
Hohes Risiko (>1.0%)	Patienten, die nach einer größeren Operation oder einem schweren Trauma mit UFH (oder einer Kombination aus UFH und LMWH oder UFH und Fondparinux) behandelt wurden
Mittleres Risiko (0,1-1.0%)	Medizinische oder geburtshilfliche Patienten, die mit UFH behandelt werden Patienten, die nach einer größeren Operation oder einem größeren Trauma mit LMWH behandelt werden
Niedriges Risiko (<0.1%)	Medizinische oder geburtshilfliche Patienten, die mit LMWH behandelt werden Patienten, die nach einer kleineren Operation oder einem kleineren Trauma mit LMWH behandelt werden Patienten, die mit Fondparinux behandelt werden
aDas Risiko einer HIT ist bei UFH 10-mal höher als bei LMWH. LMWH, niedermolekulares Heparin; UFH, unfraktioniertes Heparin Quellen: Linkins, 2012 ; Cuker, 2018

Erstuntersuchungen

Plättchenzahl

Baseline- und serielle Thrombozytenzahlen werden bei Patienten mit einem HIT-Risiko von mindestens 0,1 % empfohlen und dienen der Bestimmung der klinischen Vortestwahrscheinlichkeit. Die ASH empfiehlt, die Thrombozytenzahl bei Patienten mit mittlerem Risiko alle zwei bis drei Tage und bei Hochrisikopatienten mindestens jeden zweiten Tag zu bestimmen, beginnend am Tag der Heparineinleitung, wenn der Patient in den vorangegangenen 30 Tagen mit Heparin behandelt wurde, oder am vierten Tag nach der Heparineinleitung bei Patienten, die in den vorangegangenen 30 Tagen kein Heparin erhalten haben. Die Überwachung der Thrombozytenzahl sollte bis zum 14. Tag oder bis zur Beendigung der Heparinbehandlung fortgesetzt werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer HIT als gering eingeschätzt wird, wird eine Überwachung der Thrombozytenzahl nicht empfohlen.

Die Abnahme der Thrombozytenzahl bei HIT erfolgt im Allgemeinen über einen Zeitraum von 1 bis 3 Tagen und wird im Vergleich zur höchsten Thrombozytenzahl nach Beginn der Heparinbehandlung bewertet. Die Thrombozytopenie bei HIT manifestiert sich typischerweise 5-10 Tage nach Beginn der Heparinbehandlung, aber auch ein rasches oder verzögertes Einsetzen der Erkrankung ist möglich. Ein rasches Auftreten der Thrombozytopenie kann bei Patienten auftreten, die innerhalb der letzten 30 Tage mit Heparin behandelt wurden.

Spezifische Tests

Empfohlene diagnostische HIT-Teststrategie

Keine HIT-Spezifische Tests angezeigt	Immunologischer Test angezeigt	Funktioneller Test angezeigt
Bei Patienten mit einer geringen klinischen Wahrscheinlichkeit für HIT auf der Grundlage des 4Ts-Scores (Score von ≤3), keine Labortests anordnen Die Durchführung eines HIT-Tests kann bei Patienten mit einem 4Ts-Score mit geringer Wahrscheinlichkeit gerechtfertigt sein, wenn Unsicherheit über den Score besteht (z. B. bei fehlenden Informationen) oder bei Patienten, bei denen der 4Ts-Score ungültig sein könnte (z. B. bei Patienten mit Thrombozytopenie aufgrund einer kürzlich erfolgten Chemotherapie)	Bei Patienten mit einem mittleren oder hohen 4Ts-Score (Score von ≥4) Heparin absetzen und ein alternatives Antikoagulans einsetzen; Anordnung eines immunologischen Tests	Bei Patienten mit einem positiven immunologischen Test ist das alternative Antikoagulans fortzusetzen und ein Funktionstest anzuordnen; Bei Patienten mit hohem 4Ts-Score und stark positivem immunologischem Test ist ein funktioneller Test jedoch möglicherweise nicht erforderlich Bei Patienten mit negativem immunologischem Test,
aEin von der ASH entwickeltes Analysemodell deutet darauf hin, dass bei Patienten mit einem hohen 4Ts-Score und einem stark positiven immunologischen Testergebnis keine falsche HIT-Diagnose gestellt wird (d. h. es gibt in dieser Population keine falsch-positiven HIT-Diagnosen), so dass ein funktioneller Test wahrscheinlich nicht erforderlich ist. Quelle: Cuker, 2018

Immunologische Assays

Immunologische Assays wie ELISAs sind hochempfindlich für HIT-bezogene Antikörper und sind daher hilfreich, um eine HIT-Diagnose in Verbindung mit der Vortestwahrscheinlichkeit auszuschließen. Der ELISA-Test auf Immunglobulin G (IgG) hat einen hohen negativen prädiktiven Wert. Bei Patienten mit einem negativen Antikörpertest ist eine HIT sehr unwahrscheinlich. Die Verwendung eines ELISA, der nur klinisch relevante IgG-Antikörper, nicht aber IgA- und IgM-Antikörper misst, kann die Spezifität und den positiven Vorhersagewert des Tests verbessern. Höhere Werte der optischen Dichte (OD) in einem ELISA sind mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit positiver funktioneller Testergebnisse und klinischer HIT verbunden; die OD-Werte variieren jedoch von Test zu Test. Da nicht alle Patienten mit einem positiven ELISA-Ergebnis HIT haben, sind funktionelle Assays nützlich, um bestimmte Proben mit positiven ELISA-Ergebnissen weiter auszuwerten.

Funktionelle Assays

Funktionelle Assays für HIT umfassen Thrombozytenaktivierungstests wie SRAs. Diese Assays werden im Allgemeinen als Zweitlinien-Tests nach immunologischen Assays zur Bestätigung einer HIT-Diagnose verwendet.

Der SRA gilt aufgrund seiner hohen Sensitivität und Spezifität als der Goldstandard-Test für die HIT-Diagnose. Der Test misst das von den Thrombozyten freigesetzte Serotonin, das mit dem Grad der durch den PF4-Heparin-Antikörperkomplex induzierten Thrombozytenaktivierung korreliert. SRAs können manchmal aufgrund von nicht HIT-bezogenen thrombozytenaktivierenden Antikörpern falsch positiv sein; die Durchführung des Tests in Verbindung mit einem ELISA hilft, falsch-positive SRA-Ergebnisse zu vermeiden.

Monitoring

Überwachung der Thrombozytenzahl

Die Thrombozytenzahl dient als Ersatzmaß für die laufende Thrombozytenaktivierung. Die Überwachung der Thrombozytenzahl ist nützlich, um die klinische Entscheidungsfindung nach einer bestätigten HIT-Diagnose zu lenken, sowohl um die Patienten auf eine Erholung der Thrombozytenzahl zu untersuchen als auch weil Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin erst verabreicht werden sollten, wenn die Thrombozytenzahl >150.000/µl beträgt.

Funktionelle und immunologische Tests

HIT-Tests (sowohl funktionelle als auch immunologische Tests) werden zur Beurteilung von Patienten mit einer HIT in der Vorgeschichte verwendet, die möglicherweise erneut Heparin ausgesetzt sind (z. B. Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen müssen); mit diesen Tests kann festgestellt werden, ob vor der Anwendung von Heparin noch HIT-Antikörper vorhanden sind. Bei Patienten mit einer HIT in der Vorgeschichte sollte eine Heparin-Exposition jedoch generell vermieden werden, es sei denn, eine spezifische klinische Situation rechtfertigt eine alternative Antikoagulation, die Heparin unterlegen ist.