Zellen, die Entzündungen fördern: Neutrophile, myeloische dendritische Zellen, Monozyten/Makrophagen
Myeloische Zellen, einschließlich Neutrophile, Monozyten, Makrophagen, myeloische dendritische Zellen (mDCs) und Mastzellen, bilden zusammen einen wichtigen Teil des Immunsystems, der weitgehend für die angeborene Abwehr einer Reihe von Krankheitserregern verantwortlich ist. Myeloide Zellen spielen auch eine Schlüsselrolle bei der Verknüpfung von angeborener und adaptiver Immunität, vor allem durch Antigenpräsentation und Rekrutierung adaptiver Immunzellen. Vergleichende Studien zu pathogenen und nicht-pathogenen Infektionen haben mehrere wichtige Zusammenhänge zwischen myeloischen Zellen und der AIDS-bedingten Pathogenese aufgezeigt.
Neutrophile (oder polymorphkernige) Neutrophile spielen eine Schlüsselrolle bei der Förderung von Entzündungen und haben daher das Potenzial, die Immunaktivierung während chronischer SIV-Infektionen zu beeinflussen. In der Tat zeigten SIV-infizierte RM während der akuten Infektion eine signifikant höhere Apoptose der Neutrophilen, was zu einer Neutropenie führte, die stark mit der Viruslast und dem Fortschreiten der Krankheit korreliert war. Diese erhöhte Apoptose während der SIV-Infektion von RMs war mit einer höheren Expression des SIV-Corezeptors BOB/GPR15 auf der Oberfläche von Neutrophilen verbunden, was darauf hindeutet, dass die nicht-infektiöse Bindung von SIV an Neutrophile die Bystander-Apoptose der Zellen auslösen kann. Diese erhöhte Neutrophilen-Apoptose hielt während der gesamten chronischen Phase der Infektion an und wurde bei einem abgeschwächten SIVΔnef-Stamm nicht beobachtet. Schließlich war diese Apoptose bei Makaken, die schneller zu AIDS fortschritten, im Vergleich zu Nicht-Progressoren erhöht und korrelierte mit dem Aktivierungsstatus der PMN, der sich in einer erhöhten CD11b-Expression und der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies widerspiegelte. Im Gegensatz dazu zeigte sich bei nicht fortschreitenden Infektionen von AGM (die mit SIVagm infiziert waren) kein Unterschied in der neutrophilen Apoptose während der akuten Infektion im Vergleich zu den Werten vor der Infektion. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die neutrophile Aktivierung und Apoptose auch eine Schlüsselrolle bei der Förderung der chronischen Immunaktivierung und Entzündung spielen, die bei pathogenen SIV-Infektionen beobachtet werden.
mDCs spielen eine Schlüsselrolle bei der Verbindung von angeborener und adaptiver Immunität, vor allem durch Antigenpräsentation. Während pathogener HIV- und SIV-Infektionen nimmt die Zahl der mDC im peripheren Blut ab, was möglicherweise auf eine verstärkte Ansiedlung in den LN zurückzuführen ist. Brown et al. wiesen jedoch nach, dass sowohl mDCs als auch pDCs sowohl im Blut als auch in den LN und in der Milz von Affen mit AIDS dezimiert waren. In Bezug auf mDCs von natürlichen Wirtsaffenarten haben In-vitro-Analysen ergeben, dass mDCs von AGM im Gegensatz zu mDCs von RMs und Menschen schwache T-Zell-Stimulatoren sind. Darüber hinaus war diese geringere Fähigkeit zur Stimulierung von T-Zellen bei AGMs mit einem höheren Verhältnis von entzündungshemmender (IL-10) zu proinflammatorischer (IL-12, IFN-γ, TNF-α) Zytokinproduktion während der gemischten Lymphozytenreaktion verbunden. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass pathogene HIV- und SIV-Infektionen zu einer Verarmung der mDCs führen und dass diese Zellen beim Menschen und bei RM ein größeres Stimulationspotenzial haben, was auf eine mögliche Rolle dieser Zellen bei der Förderung der AIDS-assoziierten Immunaktivierung hindeutet.
Obwohl die AIDS-bedingte Funktionsstörung der Monozyten seit 1984 bekannt ist, ist über diese Zellen im Hinblick auf die HIV/SIV-assoziierte Immunaktivierung relativ wenig bekannt. Sowohl die Vorläufermonozyten als auch die reifen Makrophagen haben das Potenzial, die HIV-assoziierte Erkrankung an mehreren wichtigen Gewebestellen zu beeinflussen. Es wurde nachgewiesen, dass ein Anstieg des Umsatzes peripherer Monozyten, der nachweislich mit dem Absterben von Gewebsmakrophagen einhergeht, mit dem pathogenen Fortschreiten der SIV-Erkrankung bei RM korreliert. Neuere Studien haben gezeigt, dass das HIV-Virus sowohl von Monozyten stammende Makrophagen als auch dendritische Zellen für die Apoptose sensibilisieren kann und dass die erhöhte Apoptose dieser Zellen ein Mechanismus für eine frühe Immundysfunktion im Zusammenhang mit pathogenen HIV/SIV-Infektionen sein kann. Es wurde auch gezeigt, dass pathogene HIV/SIV-Infektionen zu einer Umverteilung der zirkulierenden Monozyten-Untergruppen führen, einschließlich eines erhöhten Anteils an proinflammatorischen CD14+CD16+ und CD14+CD16++ Monozyten. Interessanterweise wurde das gleiche Profil der Umverteilung von Monozyten-Untergruppen bei HIV-uninfizierten Patienten beobachtet, die an einem akuten Koronarsyndrom leiden, was möglicherweise einen Zusammenhang zwischen HIV-1 und der Zunahme von Herz-Kreislauf-Erkrankungen herstellt. In der Tat wurden in Monozyten von HIV-infizierten Personen erhöhte Spiegel proinflammatorischer Zytokine wie IL-1 und TNF-α festgestellt, und die Produktion von IL-1, TNF-α, IL-6 und IL-8 wurde in von HIV-infizierten Monozyten abgeleiteten Makrophagen erhöht. Darüber hinaus sensibilisierte die Exposition von Monozyten gegenüber HIV-1 oder von HIV-1 abgeleiteten einzelsträngigen RNA-Sequenzen diese Zellen für eine TLR4-Stimulation, was zu einer signifikant höheren TNF-α-Produktion durch Monozyten als Reaktion auf Lipopolysaccharid (LPS) führte. Interessanterweise führt die ex vivo LPS-Stimulation von Blutmonozyten von SIV+ Rußmangabeys zu einem geringeren Anteil an TNF-α-exprimierenden Monozyten im Vergleich zu SIV-uninfizierten Mangabeys. Umgekehrt reagierten Monozyten von HIV-infizierten Patienten und SIV-infizierten Makaken nach LPS-Stimulation ähnlich wie ihre nicht infizierten Gegenstücke. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Blutmonozyten von SIV-infizierten Mangabeys eine differenzierte, kontrollierte Reaktion auf die LPS-Stimulation zeigen, die im Zusammenhang mit der Verlagerung von mikrobiellen Produkten aus dem Darmlumen während der akuten Infektion und der Unterdrückung der Immunaktivierung von Bedeutung sein könnte. Schließlich könnten Monozyten und Makrophagen eine zentrale Rolle bei der AIDS-bedingten Demenz spielen, indem sie möglicherweise die Ausbreitung der Infektion auf das Gehirn über infizierte Makrophagen sowie durch die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich TNF-α, die die Blut-Hirn-Schranke schwächen, fördern. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass myeloische Zellen eine Schlüsselrolle bei der Induktion von Entzündungen spielen, die mit dem Fortschreiten der pathogenen HIV/SIV-Krankheit einhergehen, und dass Wirte mit nichtpathogenen Infektionen möglicherweise Mechanismen entwickelt haben, um die Effektor-Funktionen dieser hochentzündlichen Zellen fein abzustimmen, um einen Zustand begrenzter Immunaktivierung aufrechtzuerhalten.