Free Press

*Korrespondierender Autor: M. Shariq Mukarram
Abteilung für Innere Medizin
Jinnah Medical College Hospital
Karachi, Pakistan
E-Mail:

Abstract

Background: Die nekrotisierende Autoimmunmyopathie ist eine relativ neue, seltene Form der idiopathischen entzündlichen Myopathie. Sie äußert sich klinisch durch symmetrische proximale Muskelschmerzen und -schwäche, die mit einem deutlich erhöhten Kreatinkinase-Spiegel einhergehen. Diese Myopathien sind in der Regel immunvermittelt und sprechen gut auf eine Immuntherapie an.

Falldarstellung: Wir stellen den Fall eines 32-jährigen Mannes asiatischer Abstammung vor, der seit 6 Monaten an einer symmetrischen proximalen Muskelschwäche leidet. Der Patient wurde einer umfassenden Untersuchung unterzogen und es wurde eine nekrotisierende Autoimmunmyopathie diagnostiziert.

Schlussfolgerung: Der Krankheitsprozess der nekrotisierenden Autoimmunmyopathie ist noch immer nicht vollständig geklärt. Eine Verzögerung der Diagnose kann jedoch zu möglichen Komplikationen führen, da die Krankheit schnell fortschreitet.

Schlüsselwörter

nekrotisierende Autoimmunmyopathie, Signalerkennungspartikel, Hydroxymethylglutaryl-Co-A-Reduktase, Kreatinkinase, intravenöses Immunglobulin, Interleukin-1, idiopathische entzündliche Myositis, interstitielle Lungenerkrankung, gemischte Bindegewebserkrankung

Einführung

Diopathische entzündliche Myopathien sind eine Gruppe chronischer, autoimmuner Erkrankungen, die hauptsächlich die proximalen Muskeln betreffen. Sie sind an ihrem klinischen Erscheinungsbild zu erkennen, das aus muskulären und außermuskulären Manifestationen besteht. Die nekrotisierende Autoimmunmyopathie zeigt sich bei Erwachsenen mit fortschreitender proximaler Muskelschwäche, ohne dass ein Hautausschlag auftritt. Wir diskutieren den Fall eines älteren Mannes mit ähnlichen Beschwerden, bei dem eine nekrotisierende Autoimmunmyopathie diagnostiziert wurde.

Falldarstellung

Ein zuvor gesunder 52-jähriger Patient stellte sich in der rheumatologischen Klinik vor und klagte über fortschreitende Schwäche in den oberen und unteren Gliedmaßen seit 6 Monaten. Die Schwäche war durch Schwierigkeiten beim Aufstehen aus dem Sitzen, beim Kämmen der Haare und beim Wechseln der Kleidung gekennzeichnet. Der Patient klagte auch über leichte Schmerzen in mehreren Gelenken, einschließlich der proximalen Interphalangeal- und Metacarpophalangealgelenke der Hände, der Schultergelenke und der Kniegelenke.

Es gab jedoch keine Anamnese von Dysphagie, Dyspnoe, Hautausschlägen, oralen Geschwüren, Lichtempfindlichkeit, Haarausfall oder Gewichtsverlust.

Unser Patient nahm keine myotoxischen Medikamente oder Statine. Die Familienanamnese für Bindegewebserkrankungen war negativ.

Die Laboruntersuchungen ergaben eine ESR von 65 mm/Std. mit deutlich erhöhten Serum-CK-Werten, 4418 Einheiten/L (Normalbereich 26-192).

Bis jetzt schien die Diagnose offensichtlich und der Patient wurde als ein Fall von Polymyositis verdächtigt, aber bei weiteren Tests stellte sich heraus, dass ANA positiv und Anti-Jo-1-Antikörper negativ waren. Zu diesem Zeitpunkt beschlossen wir, einige weitere Untersuchungen durchzuführen, und in der Zwischenzeit wurde eine Muskelbiopsie geplant. Die Elektromyographie war abnormal und zeigte eine leicht aktive degenerative Muskulatur der oberen und unteren Gliedmaßen mit einer myopathischen Einheit. SRP-IgG (Anti-Signal-Erkennungspartikel) wurde positiv getestet, während die HMGCoAR-IgG-Antikörper negativ waren. Die Inzisionsbiopsie des Quadrizeps-Muskels zeigte das Vorhandensein von verstreuten nekrotischen Myofasern ohne entzündliche Infiltrate.

Auf der Grundlage der klinischen Präsentation und des Labornachweises wurde die Diagnose einer nekrotisierenden Autoimmunmyopathie gestellt.

Der Patient wurde zunächst mit Tab. Prednisolon 1 mg/kg/Tag. Die Schwäche des Patienten war jedoch refraktär gegenüber einer Steroid-Monotherapie, mit einem CK-Wert von 3553 U/L zwei Monate nach Beginn der Behandlung. Die immunsuppressive Therapie wurde auf Tab. Azathioprin 0,80 mg/kg/Tag erhöht, woraufhin er nach 6 Monaten eine stetige funktionelle Erholung und eine verbesserte Muskelkraft zeigte. Calcium- und Vitamin-D-Präparate wurden als Prophylaxe gegen steroidbedingte Osteoporose zusammen mit Omeprazol verabreicht, um Magenreizungen zu vermeiden. Zur Überwachung der Azathioprin-Toxizität wurden regelmäßige Blut-CP und LFTs empfohlen. Die Wiederholung des CK-Wertes lag bei 2100 (6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Azathioprin). Die Steroide wurden über einen Zeitraum von vier Wochen schrittweise abgesetzt. Der Patient hatte sich klinisch bemerkenswert verbessert. Sein letzter CK-Wert lag bei 150 U/L, und er erhält derzeit Azathioprin 0,5 mg/kg zweimal täglich mit regelmäßigen monatlichen Kontrolluntersuchungen.

Diskussion

Die autoimmune Seite von NAM ist durch die Assoziation mit Autoantikörpern gegen Signalerkennungspartikel und 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Co-Enzym-Reduktase bei der Mehrheit der Patienten offensichtlich.

Bei der Mehrheit der jungen Patienten, die an NAM leiden, werden SRP-Antikörper festgestellt. HMGCR ist ein pharmakologisches Ziel der Statin-Medikamente. Daher werden diese Autoantikörper bei Patienten gefunden, die Statin-Medikamente einnehmen. Bei der Mehrzahl der Patienten tritt eine Besserung ein, wenn das schädigende Mittel abgesetzt wird. In einigen wenigen Fällen bleibt sie auch nach Absetzen des Medikaments bestehen. In solchen Fällen ist eine Immunsuppressionstherapie erforderlich.

NAM im Zusammenhang mit Statin-Exposition wird in den späteren Abschnitten weiter erörtert.

NAM kann auch vor dem Hintergrund von Neoplasmen und Bindegewebserkrankungen auftreten, und ihr Zusammenhang mit verschiedenen Malignomen ist gut belegt.

Eine Studie mit 63 Patienten, bei denen bereits eine NAM diagnostiziert wurde, zeigte, dass 22 von ihnen Statin-Medikamente, insbesondere Atorvastatin und Simvastatin, einnahmen. 6 von ihnen litten an Krebs, darunter gastrointestinale Adenokarzinome (2 Kolon und 1 Ösophagus), Lungenadenokarzinome, Ovarialadenokarzinome und Thymome. 3 hatten eine seltene Assoziation mit CTD, davon 2 mit Sklerodermie und einer mit dem Sjogren-Syndrom. Bei den restlichen 32 Fällen gab es keinen offensichtlichen ursächlichen Faktor und sie wurden als idiopathisch bezeichnet.

In Bezug auf die klinische Präsentation wurde proximale Muskelschwäche als das Hauptsymptom der Krankheit identifiziert. Weitere Symptome sind Schwäche der distalen und unteren Extremitäten, mit oder ohne Dysphagie und Dyspnoe. Die Beteiligung der Atemmuskulatur kann zu einer schweren Schwäche der betroffenen Muskeln führen, die bei einigen Patienten eine Intubation erforderlich macht.

Ein kürzlich veröffentlichter Fallbericht zeigt, dass immunvermittelte nekrotisierende Myopathien zunächst mit Symptomen einer Halsschwellung und Dysphagie auftreten können. Vor diesem Bericht wurde kein Fall mit anfänglicher Kopf-Hals-Beteiligung bei Patienten mit NAM veröffentlicht.

Die Diagnose von NAM erfordert klinische, elektrophysiologische und pathologische Beweise. Der mediane CK-Wert ist um ein Mehrfaches höher als normal. Das Vorhandensein von SRP (IgG) oder HMGCR (IgG) ist unerlässlich. Die Elektrophysiologie sollte charakteristische Befunde einer Myopathie zeigen, die mittels EMG aufgezeichnet werden. Der Goldstandard für die Diagnose bleibt die Muskelbiopsie, die nekrotische Myofasern mit wenig oder gar keinem entzündlichen Infiltrat zeigt. NAM mit dem Vorhandensein von Anti-HMGCR steht in der Regel im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen. Das Vorhandensein eines dieser Antikörper sagt das Ansprechen auf eine Immuntherapie voraus.

Eine von Yves Troy et al. durchgeführte Studie bezeichnete NAM als eine Krankheit mit einem reinen Polymyositis-Phänotyp. Von 17 Patienten mit einem klinischen Bild von Polymyositis hatten 14 NAM. Bei zwölf dieser 14 Patienten bestand der Verdacht auf eine Statin-induzierte NAM, da sie zuvor Atorvastatin eingenommen hatten. Alle diese 12 Patienten hatten Antikörper gegen 3-Hydroxy-Methyl-Glutaryl-Coenzym-A-Reduktase, aber keine Antikörper gegen SRP. In der gleichen Studie wurden 3 Stadien der Myopathie identifiziert. Stadium 1 umfasst eine isolierte Erhöhung der Serum-CK, Stadium 2 umfasst eine Erhöhung der Serum-CK bei normaler Muskelkraft und abnormalem EMG-Befund, Stadium 3 umfasst eine Erhöhung der Serum-CK, proximale Muskelschwäche und abnormales EMG. Die Probanden in unserer Studie wurden gemäß diesen Stadien als Kandidaten des Stadiums 3 identifiziert.

Neben der NAM umfasst das Spektrum der entzündlichen Myopathien auch Polymyositis, Dermatomyositis und Einschlusskörpermyositis. In der folgenden Tabelle 1 werden die wichtigsten Merkmale der einzelnen Erkrankungen verglichen, die zu einer erfolgreichen Diagnose beitragen können.

Tabelle 1. Charakteristische Merkmale verschiedener Arten von autoimmun-entzündlichen Myopathien

Die Behandlung von NAM umfasst Kortikosteroide, orale steroidsparende Immunsuppressiva (Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil) und IVIG . Eine Monotherapie mit Prednison reicht in der Regel nicht aus, um die Krankheit unter Kontrolle zu bringen, wie es bei unserem Patienten der Fall war. Es besteht ein hohes Risiko eines Rückfalls, wenn die Immunsuppressiva reduziert oder abgesetzt werden. Viele Patienten benötigen möglicherweise mehrere Immunsuppressiva. Eine aggressive Behandlung ist refraktären Fällen vorbehalten und umfasst intravenöses Methylprednisolon, IVIG, Rituximab, Cyclophosphamid und Cyclosporin. IVIG kann als Alternative zu Immunsuppressiva bei Personen eingesetzt werden, die dagegen Toxizität entwickeln oder sie nicht vertragen. Ein weiteres neues Medikament zur Behandlung der idiopathischen entzündlichen Myopathie ist Anakinra, ein rekombinanter humanisierter IL-1-Rezeptor-Antagonist, da es im Muskelgewebe von entzündlichen Myopathien zu einer Überexpression von IL-1 kommt. Eine klinische Studie ergab, dass von 15 Patienten mit refraktärer Myositis, die mit Anakinra behandelt wurden, 7 von ihnen über einen Zeitraum von 12 Monaten eine positive klinische Reaktion zeigten. Die Wirksamkeit dieses Medikaments bei der Behandlung von IIM wird noch geprüft und erfordert groß angelegte randomisierte Studien.

Schlussfolgerung

NAM ist eine schwere immunvermittelte Myopathie, die sich klinisch sehr unterschiedlich darstellt. Eine frühzeitige Diagnose und eine sofortige immunsuppressive Therapie bleiben der Goldstandard für eine optimale Prognose und bessere klinische Ergebnisse. Der Patient muss jedoch über einen längeren Zeitraum nachverfolgt werden.

Einverständnis

Die schriftliche Einwilligung des Patienten wurde für die Veröffentlichung dieses Fallberichts eingeholt.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

1. Malik A, Hayat G, Kalia JS et al. Idiopathic inflammatorymyopathies: Klinischer Ansatz und Management. Front. Neurol. 7, 64 (2016).
2. Bergua C, Chiavelli H, Simon JP et al. Immune mediated necrotizing myopathy. Z. Rheumatol. 75, 151 (2016).
3. Mohassel P, Mammen AL. Statin-assoziierte Autoimmunmyopathie und HMGCR-Autoantikörper. Muscle. Nerve. 48(4), 477-83. (2013).
4. Needham M, Fabian V, Knezevic W et al. Progressive myopathy with upregulation of MHC-1 associated with Statin therapy. Neuromuscular disorders. 17(2) (2007).
5. Kassardijan C, Milone M. Necrotizing autoimmune myopathy. Springer. 3(4) 267-274 (2016).
6. Kassardijan C, Lennon VA, Nora B et al. Clinical features & treatment outcomes of Necrotizing autoimmune myopathy. JAMA Neurology. 72(9) 996-1003 (2015).
7. Ashton C. Necrotizing autoimmune myopathy. ACNR. 17(1) (2016).
8. Ngo LQ, Wu AG, Mathew A et al. A case report of Necrotizing myositis presenting as dysphagia and neck swelling. BMC. Ear. Nose. Throat. Disord. 16(7) (2016).
9. Meriggioli MN. Das klinische Spektrum der nekrotisierenden Autoimmunmyopathie. A mixed bag with blurred line. JAMA Neurol. 72(9) (2015).
10. Troyanov Y et al. Atorvastatin induced necrotizing autoimmune myositis, an emerging dominant entity in patients with autoimmune myositis presenting with pure polymyositis phenotype. Medicine. 96, 3 (2017).
11. Petiot P, Chourmert A, Hamelin L et al. Necrotizing Autoimmune Myopathies. Revue. Neurologique. 109, 8-9 (2013).
12. Zong M, Malmstrom V, Ingrid E. Anakinra effects on T cells in patients with refractory idiopathic inflammatory myopathies. BMJ Journals. Annals of Rheumatic Diseases. 70(2) (2011).