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Dieses Kapitel bezieht sich auf eines der Ziele von Abschnitt C(i) des CICM-Primärlehrplans 2017, der vom Prüfungskandidaten erwartet, dass er „Dosis-Wirkungs-Beziehungen von Arzneimitteln, einschließlich Dosis-Wirkungs-Kurven mit Bezug auf … Potenz und Wirksamkeit“ definiert und erklärt. Dies sind ziemlich grundlegende Konzepte in der Pharmakodynamik, und so ist es umso verwunderlicher, dass diese Fragen in den CICM-Prüfungen Teil I nie aufgetaucht sind, wenn man bedenkt, wie sehr die Prüfer Diagramme mögen und wie gut sich dieses Thema für eine tischübergreifende Prüfung eignet.

Da es in Birkett (2009) keine Erklärung dazu gibt, fällt die erste Priorität für die Überarbeitung dieses Themas auf „Basic and Clinical Pharmacology“ von Katzung et al. Die 14. (elektronische) Auflage enthält in Kapitel 2 (Drug Receptors & pharmacodynamics, von Mark von Zastrow) einen Abschnitt namens „Relationship between drug dose & clinical response“. Abgesehen davon, dass dieser Abschnitt gegen die Regeln der verantwortungsvollen Verwendung von kaufmännischen Anführungszeichen verstößt, ist er für die Zwecke der Prüfungsvorbereitung zufriedenstellend. Sein Inhalt wird für die nachstehenden Definitionen verwendet. Der Goldstandard für alle pharmakologischen Definitionen außerhalb des Prüfungskontextes ist das International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (Neubig et al., 2003) und wird immer dann herangezogen, wenn die offiziellen Lehrbücher unzureichend sind.

Zusammengefasst:

• Potenz ist die Konzentration (EC50) oder Dosis (ED50) eines Arzneimittels, die erforderlich ist, um 50% der maximalen Wirkung dieses Arzneimittels zu erzielen.
• Wirksamkeit (Emax) ist die maximale Wirkung, die von diesem Arzneimittel erwartet werden kann (d.e. Wenn dieses Ausmaß der Wirkung erreicht ist, führt eine Erhöhung der Dosis nicht zu einem größeren Ausmaß der Wirkung)
• Die intrinsische Aktivität ist die maximale Wirksamkeit des Arzneimittels als Bruchteil der maximalen Wirksamkeit, die von einem vollständigen Agonisten desselben Typs, der an denselben Rezeptoren unter denselben Bedingungen wirkt, erzeugt wird

Potenz

Nach Katzung ist die Potenz definiert als

„.die Konzentration (EC50) oder Dosis (ED50) eines Wirkstoffs, die erforderlich ist, um 50 % der maximalen Wirkung dieses Wirkstoffs zu erzielen. „

Der Wert der Potenz eines Arzneimittels sollte in Form einer Dosis, d. h. in Gewichtseinheiten, angegeben werden. Angesichts des Vorrangs dieser Quelle in der offiziellen Literaturliste muss man davon ausgehen, dass dies die gängige Hochschuldefinition für Prüfungszwecke ist. Es gibt auch andere mögliche Definitionen, die sowohl weniger umständlich als auch weniger genau sind. So definiert Wikipedia den Begriff als „die Menge, die erforderlich ist, um eine Wirkung von bestimmter Intensität zu erzielen“, was zwar kurz, aber sehr vage ist. Wenn es eine offizielle Definition außerhalb des Bereichs der CICM-Prüfungsvorbereitung gäbe, müsste es die aus dem Nomenklaturdokument der International Union of Pharmacology (Neubig et al., 2003) sein, die wie folgt lautet:

“ ein Ausdruck für die Aktivität eines Arzneimittels in Form der Konzentration oder Menge, die erforderlich ist, um eine bestimmte Wirkung zu erzielen.“

Das IUP fügt außerdem hinzu, dass es sich um einen „ungenauen Begriff handelt, der stets näher definiert werden sollte“ (z. B. im Sinne von EC50), und beklagt, dass der Begriff „manchmal fälschlicherweise für die maximal erreichbare Wirkung verwendet wird“. Diese Beschwerden machen keinen Teil dieser Definition aus, und sie wird nicht als Definition an sich beschrieben, sondern als „vorgeschlagene Verwendung“.

Allerdings. Das funktioniert wahrscheinlich besser mit einem Beispiel.

• Beide, Medikament A und Medikament B, erreichen die gleiche maximale Wirkung, d.h. sie haben die gleiche Wirksamkeit.
• Allerdings erreicht Medikament A diese Wirkung mit einer niedrigeren Dosis.
• Das heißt, Medikament A hat eine höhere Potenz als Medikament B.

Relative Potenz ist eine Variante, bei der man statt Einheiten zur Beschreibung der Dosis, die erforderlich ist, um einen bestimmten Endpunkt zu erreichen, ein Verhältnis äquivalenter Dosen verwendet; d. h. man könnte sagen, dass Medikament A 100-mal potenter ist als Medikament B, weil es die gleiche Wirkung mit 1/100 der Dosis erzielt.

Wirksamkeit

Wirksamkeit wird in Katzung mit dem Begriff „maximale Wirksamkeit“ oder Emax diskutiert, ohne dass eine spezifische Definition angeboten wird (wahrscheinlich, weil dies besser anhand eines Beispiels erklärt wird). Um noch einmal auf die Spalte „suggested usage“ von Neubig et al. (2003) zurückzugreifen, ist die Wirksamkeit

„das Konzept…, um den Grad auszudrücken, in dem verschiedene Agonisten unterschiedliche Reaktionen hervorrufen, selbst wenn sie den gleichen Anteil an Rezeptoren besetzen.“

Die Definition ist eigentlich von Stephenson (1956) übernommen, in der Anfangszeit der Rezeptortheorie. Stephenson musste die Wirkung von Agonisten auf das Gewebe diskutieren:

„Verschiedene Drogen können unterschiedliche Kapazitäten haben, eine Reaktion auszulösen und folglich unterschiedliche Anteile der Rezeptoren besetzen, wenn sie gleiche Reaktionen hervorrufen. Diese Eigenschaft wird als Wirksamkeit des Medikaments bezeichnet.“

Das Wichtigste, was man hier verstehen muss, ist, dass ein Medikament, wenn es den Rezeptor besetzt, nicht standardmäßig eine Standardeinheit der Reaktion hervorruft. Es kann eine vollständige Reaktion, keine Reaktion oder eine Teilreaktion hervorrufen. Emax ist also die maximale Wirkung, die von diesem Medikament erwartet werden kann; d.h. wenn dieses Ausmaß der Wirkung einmal erreicht ist, führt eine immer höhere Dosis des Medikaments nicht zu einer Steigerung des Ausmaßes der Wirkung.

Dies ist natürlich nicht etwas, das für alle Medikamente einheitlich gemessen werden kann (welche Einheiten würden Sie verwenden?). Dennoch ist es möglich, diese Variable numerisch auszudrücken, und zwar als Verhältnis zwischen der maximalen Wirksamkeit der Droge und der maximalen Wirksamkeit eines bekannten starken Agonisten. Dies wird als intrinsische Aktivität bezeichnet, die von der stets wissenschaftlichen International Union of Pharmacology in maximale Agonistenwirkung umbenannt worden ist:

„Die maximale Wirkung, die ein Agonist, ob konventionell oder invers, in einem bestimmten Gewebe unter bestimmten Versuchsbedingungen hervorrufen kann. Sie wird am besten als Bruchteil der Wirkung ausgedrückt, die ein vollständiger Agonist desselben Typs, der unter denselben Bedingungen über dieselben Rezeptoren wirkt, hervorruft.“

Das IUP betonte, dass es nur sinnvoll ist, die maximale Agonistenwirkung im Rahmen spezifischer experimenteller Bedingungen zu diskutieren, „weil die maximalen Wirkungen in hohem Maße von den experimentellen Bedingungen wie dem verwendeten Gewebe, dem Grad der Rezeptorexpression, der Art der verwendeten Messung (z. B. IP3 vs. Ca2+, vs. Kontraktion oder Sekretion) und den Veränderungen der Signaltransduktionseffizienz abhängen.“ Ein weiterer wichtiger Punkt ist, dass der Begriff im klinischen Kontext eine andere Bedeutung hat als im pharmakologischen Labor. In vitro kann eine maximale Wirksamkeit durch eine ausreichend hohe Konzentration des Medikaments erreicht werden, aber in vivo wird der Patient sicher an den Nebenwirkungen sterben. Die maximale Wirksamkeit im klinischen Umfeld ist daher das maximale Ausmaß der Wirkung, das von vernünftigen Menschen am intakten lebenden Patienten erreicht werden kann. Die Wirksamkeit des Medikaments ist wiederum eine ganz andere Sache

Auch dies ist eines der Dinge, die sich leichter mit einer Grafik erklären lassen.

Hier erreicht Medikament A eine höhere maximale Wirkung als Medikament B. Man sagt daher, dass Medikament A wirksamer ist.

Hier erreichen sowohl Medikament A als auch Medikament B die gleiche maximale Wirkung, d.h. sie sind gleich wirksam. Allerdings erreicht Medikament A diese Wirkung bei einer niedrigeren Dosis (d.h. Medikament A hat eine höhere Potenz als Medikament B).

Hier erreichen sowohl Medikament A als auch Medikament B die gleiche maximale Wirkung, d.h. sie haben die gleiche Wirksamkeit. Bei EC50 ist Droge B potenter als Droge A. Sowohl Droge A als auch Droge B erreichen die maximale Wirkung (Emax) bei der gleichen Dosis (d. h. sie haben die gleiche maximale Wirksamkeit). Allerdings erreicht die Droge B diese Wirkung mit einer niedrigeren Dosis. Droge A hat jedoch eine steilere Dosis-Wirkungs-Kurve als Droge B – ein Anstieg von EC50 auf Emax wird mit einer relativ geringen Dosissteigerung erreicht.