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Die Behandlung von schwerem Bluthochdruck ist oft schwierig, und häufig sind mehrere blutdrucksenkende Mittel erforderlich.12 Studien deuten darauf hin, dass eine antihypertensive Monotherapie den Blutdruck im Allgemeinen nur bei 50 bis 60 % der Patienten kontrolliert.3

Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor-Antagonisten sind eine relativ neue Klasse von blutdrucksenkenden Mitteln. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie senken Angiotensin-II-Antagonisten den Blutdruck nachweislich ebenso wirksam wie Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer.4 Ihre Rolle und Wirksamkeit bei schwerer Hypertonie ist jedoch noch nicht ausreichend untersucht worden. Obwohl mehrere Studien vielversprechende Ergebnisse mit Angiotensin-II-Antagonisten in diesem Bereich gezeigt haben,56 handelte es sich dabei nicht um placebokontrollierte Studien; daher kann nicht mit Sicherheit gesagt werden, dass der auftretende Blutdruckabfall mit der Wirkung des Medikaments selbst und nicht mit anderen Medikamenten zusammenhängt, die anschließend hinzugefügt wurden.

Candesartan ist ein selektiver, lang wirksamer Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor-Antagonist. Das Medikament wird oral als Candesartan-Cilexetil verabreicht, ein Ester-Prodrug, das während der gastrointestinalen Absorption schnell und vollständig in den Wirkstoff umgewandelt wird.7 Doppelblinde placebokontrollierte Studien haben gezeigt, dass Candesartan-Cilexetil bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie wirksam und gut verträglich ist.89 Das Medikament hat in Kombination mit dem Thiaziddiuretikum Hydrochlorothiazid eine additive blutdrucksenkende Wirkung gezeigt.10

In der vorliegenden mehrphasigen Studie wurde die Wirksamkeit von Candesartan bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer essenzieller Hypertonie untersucht, die entweder noch keine Behandlung erhalten hatten oder deren Blutdruck durch die bisherige Behandlung nicht kontrolliert wurde. Candesartan wurde zunächst allein verabreicht; anschließend wurde, falls erforderlich, Amlodipin und anschließend ein Diuretikum hinzugegeben. Wenn der Blutdruck kontrolliert war, wurde der Beitrag von Candesartan zur Blutdruckkontrolle durch doppelblinden Entzug von Candesartan bewertet.

Methoden

In die vorliegende Studie wurden männliche und weibliche Patienten mit gut dokumentierter mittelschwerer bis schwerer essenzieller Hypertonie (diastolischer Blutdruck im Sitzen >100 mm Hg) aufgenommen, die entweder unbehandelt oder unzureichend behandelt waren. Frauen im gebärfähigen Alter und Patienten mit bösartigem Bluthochdruck, sekundärem Bluthochdruck, schweren Herz-, Leber-, Nieren- oder zerebrovaskulären Erkrankungen, insulinabhängigem Diabetes mellitus oder anderen schweren Erkrankungen wurden von der Studie ausgeschlossen. Das Protokoll wurde von den lokalen medizinischen Ethikkommissionen in jedem Zentrum genehmigt. Von jedem Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Studiendesign

Die vorliegende Studie war eine prospektive multizentrische Studie, die in 14 Zentren im Vereinigten Königreich und 4 Zentren in Israel durchgeführt wurde. Die Studie bestand aus 3 Phasen (Abbildung 1). Zunächst nahmen die in Frage kommenden Patienten an einer einfach verblindeten Placebo-Phase von bis zu 2 Wochen teil. Patienten, die während und am Ende dieses Zeitraums die Definition einer mittelschweren bis schweren Hypertonie erfüllten, traten in eine offene, vom Ansprechen abhängige Dosistitrierungsphase von bis zu 12 Wochen ein. Wenn der DBP zu irgendeinem Zeitpunkt während der Run-in-Phase einen Wert von ≥110 mm Hg erreichte, konnte der Prüfarzt mit der Dosistitration beginnen, vorausgesetzt, der Patient hatte mindestens drei Tage lang eine Placebo-Behandlung erhalten. Der Beginn der aktiven Behandlung war obligatorisch, wenn der DBP 115 mm Hg überstieg. Die Candesartan-Dosis wurde je nach individuellem Ansprechen titriert. Es gab 5 Titrationsschritte in 2-wöchigen Abständen (Abbildung 1), wobei das Ziel darin bestand, den sitzenden DBP auf <95 mm Hg zu kontrollieren. Alle Patienten erhielten zunächst Candesartan (8 mg einmal täglich). Diese Dosis wurde auf 16 mg einmal täglich erhöht, wenn keine Blutdruckkontrolle erreicht wurde. Falls erforderlich, wurde Amlodipin (5 mg einmal täglich) hinzugefügt, gefolgt von Hydrochlorothiazid (25 mg einmal täglich). Wenn der DBP zu irgendeinem Zeitpunkt während der Titrationsphase ≥110 mm Hg war, gingen die Patienten zum nächsten Titrationsschritt über (vorausgesetzt, sie wurden mindestens drei Tage lang nach einem bestimmten Dosierungsschema behandelt). Sobald der DBP unter Kontrolle war (d. h. <95 mm Hg), blieben die Patienten für den Rest des Titrationszeitraums auf derselben Erhaltungsdosis. Patienten, deren DBP durch Dosistitration nicht auf <95 mm Hg kontrolliert werden konnte oder deren DBP während der Erhaltungsbehandlung instabil wurde (≥100 mm Hg), wurden nach Ermessen des Prüfarztes entweder aus der Studie genommen oder erhielten zusätzliche blutdrucksenkende Medikamente. Im letzteren Fall wurden alle anderen Studienverfahren nicht unterbrochen, und Candesartan Cilexetil wurde kontinuierlich verabreicht. Diese Patienten wurden als Sondergruppe (oder S-Gruppe) bezeichnet, und ihre Ergebnisse werden gesondert dargestellt.

Patienten, die die Dosistitration abgeschlossen hatten und deren DBP auf <95 mm Hg kontrolliert war und während der Erhaltungsbehandlung 99 mm Hg nicht überschritten hatte, traten in eine vierwöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Absetzphase ein. Patienten der Gruppe S traten in die Entzugsperiode ein, wenn ihr DBP am Ende der Erhaltungsphase ≤99 mm Hg war. Die Patienten wurden mit Hilfe eines computergenerierten Codes randomisiert und erhielten entweder ihre Erhaltungsdosis Candesartan oder ein entsprechendes Placebo. Die gleichzeitige Einnahme von Amlodipin und Hydrochlorothiazid wurde unverändert fortgesetzt. Die Einhaltung der Studienmedikation wurde durch Zählen der zurückgegebenen Tabletten überprüft.

Blutdruckmessungen

Die Patienten wurden während der gesamten Studie bei zwei wöchentlichen Klinikbesuchen untersucht. Die Blutdruckmessungen wurden nach einer mindestens 10-minütigen Ruhepause und unmittelbar vor der Verabreichung der Studienmedikation durchgeführt; für die Messungen wurde das validierte halbautomatische oszillometrische Gerät OMRON HEM705CP (Hutchings Health Care Ltd) verwendet.11 Alle Messungen für eine Person wurden während der gesamten Studie an dem Arm vorgenommen, an dem beim Screening der höchste sitzende DBP festgestellt wurde. Es wurden drei sitzende und zwei stehende Blutdruckmessungen im Abstand von 2 Minuten durchgeführt. Das arithmetische Mittel der letzten beiden Messungen im Sitzen wurde als Referenzwert verwendet. Die Pulsfrequenz wurde bei sitzenden und stehenden Patienten gemessen. Eine kontinuierliche ambulante 24-Stunden-Blutdruckmessung (ABPM) wurde zu Beginn und am Ende der doppelblinden Wartezeit mit dem validierten AccuTracker II-Gerät (Sun Tech Medical Instruments, North Carolina) durchgeführt.12

Laboruntersuchungen

Blut- und Urinproben wurden zu ausgewählten Zeitpunkten während der Studie entnommen. Gemessen wurden Serumelektrolyte, Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure, Glukose, Gesamtcholesterin, Triglyceride und das vollständige Blutbild. Die Plasma-Renin-Aktivität (PRA) und Aldosteron wurden mittels Radioimmunoassay gemessen. Alle unerwünschten Wirkungen, die von den Patienten berichtet oder vom Prüfarzt beobachtet wurden, wurden unabhängig von ihrem kausalen Zusammenhang mit dem Studienmedikament aufgezeichnet.

Statistische Analyse

Daten aus der Dosistitrierungsperiode wurden auf einer Intent-to-treat-Basis analysiert. Die Daten aus der Absetzphase wurden auf einer Intent-to-treat-Basis und einer Pro-Protokoll-Basis (die den Abschluss dieser Phase durch die Patienten ohne schwerwiegende Protokollverletzungen einschloss) analysiert. Die Daten der Gruppe S wurden separat dargestellt. Alle Ergebnisse sind als Mittelwert±SEM angegeben.

Die Gesamtansprechrate am Ende des Dosistitrierungszeitraums wurde als der Anteil der Patienten mit einem DBP<95 mm Hg berechnet. Die Veränderungen des DBP und des systolischen Blutdrucks (SBP) gegenüber dem Ausgangswert wurden ebenfalls dargestellt. Beide Analysen wurden nach der am Ende dieses Zeitraums eingenommenen Behandlung stratifiziert. Während der doppelblinden Absetzphase wurden die kontinuierlichen Daten gegebenenfalls mit einem ungepaarten oder gepaarten t-Test mit zwei Zählstrichen analysiert. Die bereinigten mittleren Veränderungen des DBP und SBP vom Ausgangswert (Ende der Dosistitrierungsphase) bis zum Endpunkt (letzte verfügbare Messung) wurden zwischen der Candesartan-Cilexetil- und der Placebogruppe mittels einer 2-Wege-ANCOVA verglichen. Als Kovariaten wurden die Behandlung, das Zentrum und der Blutdruck bei Studienbeginn verwendet. Die ANCOVA wurde auch zur Analyse der Unterschiede zwischen diesen Gruppen hinsichtlich der Veränderung des ambulanten DBP und SBP verwendet. Der χ2-Test wurde zum Vergleich kategorialer demografischer Daten und unerwünschter Ereignisse verwendet. Mit Hilfe der multiplen Regression wurde der Zusammenhang zwischen den Veränderungen des Blutdrucks und der PRA untersucht. Alle statistischen Analysen wurden mit dem Northwestern Universities Statistical Package for the Social Sciences (SPSS Inc.) durchgeführt.

Ergebnisse

Insgesamt 216 Patienten nahmen an der Run-in-Phase teil. Einunddreißig wurden am Ende dieses Zeitraums ausgeschieden, in den meisten Fällen, weil ihr DBP <100 mm Hg war. Somit begannen 185 Patienten mit der Dosistitration, und 162 beendeten sie. Sechsundzwanzig Patienten wurden während oder am Ende dieses Zeitraums wegen unerwünschter Ereignisse (n=7), mangelnder Wirksamkeit (n=6, alle in der S-Gruppe), Rücknahme der Einwilligung (n=6), Tod (n=1) und aus anderen Gründen (n=3) oder weil sie zur Nachbeobachtung verloren gingen (n=3), aus dem Programm genommen. Die verbleibenden 159 Patienten (davon 28 aus der S-Gruppe) wurden randomisiert, um die Behandlung mit Candesartan-Cilexetil (n=77) fortzusetzen oder ein Placebo zu erhalten (n=82). Fünf Patienten zogen sich während dieses Zeitraums zurück: 3 aus der Candesartan-Cilexetil-Gruppe (alle wegen unerwünschter Ereignisse) und 2 aus der Placebo-Gruppe (wegen mangelnder Wirksamkeit oder aus anderen Gründen). Somit schlossen 154 Patienten (74 Candesartan-Cilexetil, 80 Placebo) die Studie ab. Tabelle 1 zeigt die Ausgangscharakteristika aller Studienpatienten. Die demografischen Merkmale der Patienten waren in jeder Phase der Studie ähnlich und unterschieden sich nicht wesentlich zwischen den randomisierten Entzugsbehandlungsgruppen. Die 185 Patienten (130 Männer, 55 Frauen), die mit der Dosistitration begannen, hatten ein Durchschnittsalter von 54,7 Jahren. Die mittlere Dauer der Hypertonie betrug 9,7 Jahre.

Analyse der Wirksamkeit

Dosis-Titrierungszeitraum

Am Ende des Dosis-Titrierungszeitraums wurden 31 Patienten (19,1 % der 162 Patienten, die diesen Zeitraum abschlossen) mit Candesartan Cilexetil (8 mg) behandelt; 25 (15.4%) mit Candesartan (16 mg), 47 (29,0%) mit Candesartan Cilexetil (16 mg) plus Amlodipin (5 mg) und 29 (17,9%) mit Candesartan Cilexetil (16 mg) plus Amlodipin (5 mg) und Hydrochlorothiazid (25 mg) behandelt. Die übrigen 30 (18,5 %) erhielten eine zusätzliche Therapie und wurden als Patienten der Gruppe S eingestuft.

Der mittlere sitzende Gesamt-DBP wurde in diesem offenen Teil der Studie um 19,8 mm Hg gesenkt, von 107,8±0,4 mm Hg bei Studienbeginn auf 88,0±0,6 mm Hg am Ende des Dosistitrierungszeitraums (Abbildung 2). Der mittlere SBP im Sitzen wurde insgesamt um 32,9 mm Hg gesenkt, von 174,4±1,3 mm Hg bei Studienbeginn auf 141,5±1,2 mm Hg. Ein vergleichbares Muster wurde in den Untergruppen beobachtet. Sowohl beim DBP als auch beim SBP zeigten die Veränderungen bei den Messungen im Stehen ein ähnliches Muster wie bei den Messungen im Sitzen, wobei die absoluten Werte etwas höher waren.

Entzugszeit

Mit Ausnahme der S-Gruppe wurden 131 Patienten randomisiert, um entweder die Behandlung mit Candesartan Cilexetil fortzusetzen (n=64) oder Placebo zu erhalten (n=67). Am Ende der doppelblinden Wartezeit stieg der mittlere DBP im Sitzen in der Placebogruppe signifikant an (um 7,1±1,0 mm Hg, P<0,0001) (Tabelle 2, Abbildung 2). Im Gegensatz dazu gab es in der Candesartan-Cilexetil-Gruppe keine signifikante Veränderung (+0,6±1,0 mm Hg, P=0,2735). Die ANCOVA zeigte, dass der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen statistisch signifikant war (P<0,0001). Die Unterschiede zwischen Candesartan-Cilexetil und Placebo waren auch in den Untergruppen der mit 8 mg Candesartan-Cilexetil behandelten Patienten und der Patienten, die 16 mg Candesartan-Cilexetil plus 5 mg Amlodipin erhielten, statistisch signifikant (Tabelle 2). Bei den Patienten, bei denen Placebo durch eine Candesartan-Cilexetil-Monotherapie (8 mg oder 16 mg) ersetzt wurde, stieg der DBP im Mittel um 9,5±1,8 mm Hg, während bei den Patienten, die die aktive Monotherapie fortsetzten, nur ein Anstieg von 1,3±1,6 mm Hg zu verzeichnen war. Die mittleren Veränderungen des SBP im Sitzen zeigten ein ähnliches Muster wie die mittleren Veränderungen des DBP. Der SBP stieg in der Placebogruppe um 12,5±2,8 mm Hg (Methode der kleinsten Quadrate, P<0,0001) und sank in der Candesartan-Cilexetil-Gruppe um 1,1±2,2 mm Hg (P=0,7104); der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch signifikant (ANCOVA, P<0,0001). Die Analyse der per-Protokoll-Population bzw. die Einbeziehung der Patienten der S-Gruppe ergab keine wesentlichen Unterschiede zur Intention-to-treat-Analyse in Bezug auf die Veränderungen des DBP und SBP.

Ambulante Blutdrucküberwachung

ABPM wurde zu Beginn und am Ende der Wartezeit bei 106 Patienten durchgeführt, von denen 86 auf die Dosistitration angesprochen hatten und 20 der S-Gruppe angehörten. Ohne die S-Gruppe betrug der mittlere 24-Stunden-DBP 78,8±1,1 mm Hg in der Placebo-Gruppe (n=48) und 81,7±1,2 mm Hg in der Candesartan-Cilexetil-Gruppe (n=38). Vier Wochen später war der mittlere DBP in der Candesartan-Cilexetil-Gruppe unverändert, während er in der Placebogruppe um 6,4±0,92 mm Hg anstieg (Abbildung 3). Der Unterschied zwischen den Gruppen war statistisch signifikant (P=0,0001) und blieb es auch, wenn die S-Gruppe in die Analyse einbezogen wurde. Der Unterschied zwischen der Candesartan-Cilexetil- und der Placebo-Behandlung in der Wartezeit war in den Gruppen, die während der Dosistitration mit 8 mg Candesartan-Cilexetil (+10 mm Hg, P=0,0065), 16 mg Candesartan-Cilexetil (+7,6 mm Hg, P=0,0063) oder der Dreifachtherapie (+7,2 mm Hg, P=0,0205) behandelt wurden, ebenfalls statistisch signifikant. Ein ähnliches Ergebnismuster wurde bei den Veränderungen des SBP beobachtet, wobei bei den Empfängern von Placebo signifikant stärkere Anstiege auftraten als bei denjenigen, die die Behandlung mit 8 mg Candesartan-Cilexetil oder der Dreifachtherapie fortsetzten (P<0,05).

PRA und Aldosteron

Nach vierwöchigem Absetzen von Candesartan-Cilexetil sank der mittlere PRA-Wert bei den Placebo-Patienten um 1,94 ng/ml pro Stunde, während er sich bei den Patienten, die weiterhin mit Candesartan-Cilexetil behandelt wurden, nicht veränderte (P=0,017 zwischen den Gruppen, Abbildung 2). Die mittleren Plasma-Aldosteronspiegel stiegen in der Placebogruppe (um 68 pmol/L) und in der Gruppe mit aktiver Behandlung (um 31 pmol/L) an, doch war der Unterschied zwischen den Gruppen statistisch nicht signifikant. In der Placebogruppe bestand ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem PRA-Wert am Ende des Absetzens von Candesartan-Cilexetil und dem Anstieg von DBP (r=0,21, P=0,06) und SBP (r=0,29, P<0,05; Abbildung 4), der beim Absetzen von Candesartan auftrat. Bei der multivariaten Analyse war der PRA-Wert am Ende des Absetzens immer noch ein signifikanter Prädiktor für den Anstieg des Bluthochdrucks in der Placebogruppe, nachdem er um Alter, Geschlecht, Rasse und Body-Mass-Index bereinigt worden war. Kein ähnlicher Zusammenhang wurde für die Veränderung des Plasma-Aldosteronspiegels gefunden.

Verträglichkeit

Insgesamt 87 (47.0%) von 185 Patienten erlebten insgesamt 219 unerwünschte Ereignisse während des Dosistitrierungszeitraums. Das am häufigsten beobachtete unerwünschte Ereignis in diesem Zeitraum waren Kopfschmerzen, gefolgt von Infektionen der oberen Atemwege, Müdigkeit, Anstieg der Kreatininkinase im Plasma, Schwindel, Lethargie und Husten. Nur 13 unerwünschte Ereignisse (5,9 %) wurden als wahrscheinlich oder definitiv mit der Studienbehandlung zusammenhängend eingestuft. Während der doppelblinden Wartezeit traten bei 41 (25,8 %) von 159 Patienten insgesamt 71 unerwünschte Ereignisse auf. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im Anteil der Patienten, die während der Behandlung mit Candesartan-Cilexetil (24 von 77, 31,2 %) oder Placebo (17 von 82, 20,7 %; P=0,1327) unerwünschte Ereignisse erlebten. Auch hier waren Kopfschmerzen die häufigste unerwünschte Nebenwirkung. Nur 4 (5,6 %) der 71 unerwünschten Ereignisse wurden als wahrscheinlich oder definitiv auf die Studienbehandlung zurückzuführen eingestuft. Unerwünschte Ereignisse waren der primäre Grund für den Ausstieg von 10 Patienten aus der Studie und ein sekundärer Grund für den Ausstieg von 5 anderen.

Diskussion

Die vorliegende Studie zeigt, dass Candesartan Cilexetil bei vielen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer essentieller Hypertonie eine wirksame blutdrucksenkende Monotherapie ist. Darüber hinaus ist das Medikament auch in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid bei Patienten wirksam, die auf eine Monotherapie nicht ansprechen.

Die Durchführung einer doppelblinden Absetzstudie, nachdem der Blutdruck bei diesen resistenten Patienten kontrolliert wurde, wurde in der Vergangenheit nur selten angewandt, hat jedoch mehrere Vorteile, da sie die Bewertung der Wirksamkeit einer einzelnen Behandlung als solche und in Verbindung mit anderen Therapien ermöglicht. Die meisten früheren Studien zur Dosistitration anderer Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor-Antagonisten bei mittelschwerer bis schwerer Hypertonie wurden in einem unkontrollierten Open-Label-Design durchgeführt.56 Bei solchen Studien kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Senkung des Blutdrucks auf wiederholte Messungen oder auf andere Medikamente zurückzuführen ist, die im Rahmen von Kombinationsbehandlungen hinzugefügt wurden. Im Gegensatz dazu schloss die vorliegende Studie mit einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Wartezeit ab, die eine unvoreingenommene Bewertung der Wirkung von Candesartan-Cilexetil bei der Kontrolle des Blutdrucks ermöglicht. Der blutdrucksenkende Beitrag von Candesartan-Cilexetil wird durch die Daten aus der Absetzphase eindeutig belegt, in der das Medikament die nach der Dosistitration erreichte Blutdruckkontrolle wirksam aufrechterhielt, während dies beim Placebo nicht der Fall war. Insgesamt führte die Substitution einer Candesartan-Cilexetil-Monotherapie oder -Kombinationstherapie durch ein Placebo zu einem statistisch signifikanten Anstieg des mittleren DBP und SBP nach 4 Wochen, während bei Patienten, die die Behandlung mit Candesartan-Cilexetil fortsetzten, keine signifikanten Veränderungen auftraten. Die Substitution der Candesartan-Cilexetil-Monotherapie durch Placebo führte zu einem Anstieg des DBP um 9,5 mm Hg gegenüber einem Anstieg von nur 1,3 mm Hg bei den Patienten, die die aktive Behandlung beibehielten. Der Austausch von Placebo gegen Candesartan-Cilexetil innerhalb der Kombinationsbehandlungen führte jedoch zu einem geringeren Anstieg. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass die Patienten in den Gruppen mit den Kombinationspräparaten von vornherein nicht ausreichend auf die Candesartan-Monotherapie ansprachen.

Die in der vorliegenden Studie gewonnenen ABPM-Daten stützen andere Hinweise, die darauf hindeuten, dass Candesartan-Cilexetil eine 24-stündige Wirkungsdauer hat.13

Der Rückgang der PRA in der Gruppe, in der Candesartan abgesetzt wurde, ist das Gegenteil des Anstiegs der PRA, der zu Beginn der Behandlung mit einem Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor-Antagonisten beobachtet wurde. Dies ist auf die Hemmung der negativen Rückkopplung von Angiotensin II auf die Reninfreisetzung zurückzuführen. Der signifikante Zusammenhang zwischen dem PRA-Wert nach Absetzen von Candesartan und dem Blutdruckanstieg bei Absetzen von Candesartan unterstützt das Konzept, dass die Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan vorhersagt. In der Tat war der PRA-Wert am Ende des Absetzens immer noch ein signifikanter Prädiktor für den Anstieg des systolischen Blutdrucks in der Gruppe, in der Candesartan abgesetzt wurde, nachdem Alter, Geschlecht, Rasse und Body-Mass-Index berücksichtigt worden waren. Dies ist die erste Beobachtung eines solchen Zusammenhangs bei einer relativ großen Zahl von Hypertonikern. Das Fehlen einer signifikanten Veränderung des Aldosteronspiegels im Plasma nach Absetzen von Candesartan deckt sich mit anderen Beobachtungen, wonach Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor-Antagonisten den Aldosteronspiegel nicht zu beeinflussen scheinen.14 Im Gegensatz dazu senken Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer in der Regel den Aldosteronspiegel.15 Die Erklärung für diesen Unterschied ist unklar, da der Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor der Nebenniere von den Antagonisten gebunden wird16 und vermutlich eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Aldosteronsekretion spielt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Candesartan Cilexetil bei der Behandlung der mittelschweren bis schweren essenziellen Hypertonie wirksam ist. Das Arzneimittel kann bei Patienten, deren Bluthochdruck auf eine Monotherapie nicht anspricht, wirksam mit Kalziumkanalblockern und/oder Diuretika kombiniert werden.

Anhang A1

Neben den Autoren gehören der Candesartan Investigator Group des Vereinigten Königreichs und Israels die folgenden Personen und Einrichtungen an. Aus Israel: Prof. Shmuel Oren, Universität Tel-Aviv, Institut für präventive Kardiologie; Prof. Joseph B. Rosenfeld und Dr. G. Bott-Kanner, Universität Tel-Aviv, Institut für klinische Epidemiologie; und Prof. Reuven Zimlichman und Dr. Bernard I. Chazan, Edith Wolfson Medical Center, Abteilung für Medizin. Aus dem Vereinigten Königreich: Dr. Henry L. Elliott, Universität Glasgow, Abteilung für Medizin und Therapeutik; Prof. G. Dennis Johnston, Queens University of Belfast, Abteilung für Therapeutik und Pharmakologie; Prof. Michael Joy, St. Peter’s Hospital, Abteilung für Kardiologie; Dr. Philip S. Lewis, Stepping Hill Hospital, Blood Pressure and Heart Research Center; Dr. Andrew Moriarty, Craigavon Area Hospital Group Trust, Abteilung für Kardiologie; Dr. Jorg E.F. Pohl, Leicester General Hospital, Abteilung für Medizin; Prof. Peter C. Rubin, Universität Nottingham, Abteilung für Therapeutika; Dr. Peter R. Jackson und Dr. Erica J. Wallis, Royal Hallamshire Hospital, Abteilung für klinische Pharmakologie und Therapeutika; Prof. Peter S. Sever, Imperial College of Medicine, St. Mary’s Hospital; Prof. David J. Webb, Universität Edinburgh, Abteilung für medizinische Wissenschaften; Dr. John Webster, Universität Aberdeen, Abteilung für Medizin und Therapeutik; und Prof. Robert Wilkinson, Freeman Hospital, Abteilung für Pharmakologie.

Tabelle 2. Wirkung der Behandlung auf SBP und DBP

Behandlung	Placebo					Candesartan					bereinigte Differenz (Placebo vs Candesartan)	Adjusted P
		Vor dem Entzug	Nach dem Entzug	Differenz	Vor dem Entzug	Nach dem Entzug	Differenz
Candesartan
8 mg
SBP	137 ±4	155 ±4	181	140 ±5	142±5	2	14.80	0.005
DBP	87±2	99±2	122	86±2	87 ±2	1	11.63	0.0001
16 mg
SBP	138±4	144 ±5	63	145±5	147±5	2	3.09	0.480
DBP	86±3	91±4	53	90±2	91 ±2	2	2.93	0.331
16 mg+Amlodipin
SBP	143 ±3	154±3	112	143±2	139 ±4	-4	15.55	0.0001
DBP	87±1	92 ±2	51	90±1	87±2	-3	6.62	0.004
16 mg+Amlodipin+HCTZ
SBP	144±3	155 ±4	113	138±4	134±3	-4	17.58	0.0001
DBP	91±2	98±3	71	85±1	89 ±2	4	3.48	0.246
S-Gruppe
SBP	139±3	154 ±3	152	143±5	149±4	6	7.81	0.082
DBP	88±2	96±3	81	88±3	91 ±2	33	4.92	0,058

Werte sind Mittelwerte±SE. HCTZ steht für Hydrochlorothiazid. Die bereinigten Unterschiede beziehen sich auf die Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen bei den Blutdruckveränderungen während der doppelblinden Wartezeit nach Bereinigung um den Ausgangsblutdruck. Bereinigte P-Werte stellen Vergleiche zwischen den beiden Behandlungsgruppen nach Bereinigung um den Effekt des Ausgangsblutdrucks dar.

1P<0.01,

2P<0.001, und

3P<0,05 im Vergleich zu den Blutdruckwerten vor dem Entzug innerhalb jeder Behandlungsgruppe.

Diese Studie wurde durch einen Zuschuss von Takeda Euro R&D unterstützt.

Fußnoten

Korrespondenz an Prof. Graham MacGregor, Blood Pressure Unit, Department of Medicine, St. George’s Hospital Medical School, Cranmer Terrace, London SW17 0RE, UK.

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