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FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

Amlodipino

El amlodipino es un bloqueador de los canales de calcio de dihidropiridina que inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio al músculo liso vascular y al músculo cardíaco. Los datos experimentales sugieren que el amlodipino se une a sitios de unión tanto dihidropiridínicos como no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo cardíaco y del músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelular hacia estas células a través de canales iónicos específicos. El amlodipino inhibe la entrada de iones de calcio a través de las membranas celulares de forma selectiva, con un efecto mayor en las células del músculo liso vascular que en las células del músculo cardíaco. Pueden detectarse efectos inotrópicos negativos invitro, pero tales efectos no se han observado en animales intactos a dosis terapéuticas. La concentración sérica de calcio no se ve afectada por el amlodipino. Dentro del intervalo de pH fisiológico, el amlodipino es un compuesto ionizado (pKa=8,6), y su interacción cinética con el receptor del canal de calcio se caracteriza por una velocidad de asociación y disociación gradual con el sitio de unión del receptor, lo que da lugar a un inicio gradual del efecto.

El amlodipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente sobre el músculo liso vascular para provocar una reducción de la resistencia vascular periférica y una disminución de la presión arterial.

Valsartán

La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA, quinasa II). La angiotensina II es el principal agente presor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen la vasoconstricción, la estimulación de la síntesis y la liberación de aldosterona, la estimulación cardíaca y la reabsorción renal de sodio. El valsartán bloquea los efectos vasoconstrictores y secretores de aldosterona de la angiotensina II al bloquear selectivamente la unión de la angiotensina II al receptor AT1 en muchos tejidos, como el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Por lo tanto, su acción es independiente de las vías de síntesis de la angiotensina II.

También existe un receptor AT2 en muchos tejidos, pero no se sabe que el AT2 esté asociado a la homeostasis cardiovascular. El valsartán tiene una afinidad mucho mayor (unas 20.000 veces) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. El aumento de los niveles plasmáticos de angiotensina tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado. El metabolito primario de valsartán es esencialmente inactivo, con una afinidad por el receptor AT1 de aproximadamente una-200ª parte de la del propio valsartán.

El bloqueo del sistema renina-angiotensina con inhibidores de la ECA, que inhiben la biosíntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, se utiliza ampliamente en el tratamiento de la hipertensión. Los inhibidores de la ECA también inhiben la degradación de la bradiquinina, una reacción también catalizada por la ECA. Dado que el valsartán no inhibe la ECA (quinasa II), no afecta a la respuesta a la bradicinina. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos conocidos por su importancia en la regulación cardiovascular.

El bloqueo del receptor de la angiotensina II inhibe la retroalimentación reguladora negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina, pero el aumento resultante de la actividad de la renina en plasma y los niveles circulantes de angiotensina II no superan el efecto de valsartán sobre la presión arterial.

Farmacodinámica

Amlodipino

Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una vasodilatación que da lugar a una reducción de las presiones sanguíneas en posición supina y de pie. Estas disminuciones de la presión arterial no van acompañadas de un cambio significativo en la frecuencia cardíaca o en los niveles de catecolaminas plasmáticas con la administración crónica. Aunque la administración intravenosa aguda de amlodipino disminuye la presión arterial y aumenta la frecuencia cardíaca en estudios hemodinámicos de pacientes con angina estable crónica, la administración oral crónica de amlodipino en ensayos clínicos no produjo cambios clínicamente significativos en la frecuencia cardíaca o en las presiones sanguíneas en pacientes normotensos con angina.

Con la administración crónica, una vez al día, la eficacia antihipertensiva se mantiene durante al menos 24 horas. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con el efecto en pacientes jóvenes y ancianos. La magnitud de la reducción de la presión arterial con amlodipino también se correlaciona con la altura de la elevación previa al tratamiento; así, los individuos con hipertensión moderada (presión diastólica de 105-114 mmHg) tuvieron una respuesta aproximadamente un 50% mayor que los pacientes con hipertensión leve (presión diastólica de 90-104 mmHg). Los sujetos normotensos no experimentaron ningún cambio clínicamente significativo en la presión arterial (+1/-2 mmHg).

En los pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipino produjeron una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal efectivo, sin cambios en la fracción de filtración ni en la proteinuria.

Al igual que con otros bloqueantes de los canales del calcio, las mediciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (o con marcapasos) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipino han demostrado en general un pequeño aumento del índice cardíaco sin una influencia significativa en la dP/dt o en la presión diastólica final o el volumen del ventrículo izquierdo. En los estudios hemodinámicos, el amlodipino no se ha asociado a un efecto inotrópico negativo cuando se administra en el intervalo de dosis terapéuticas a animales intactos y al hombre, incluso cuando se coadministra con betabloqueantes al hombre. Sin embargo, se han observado resultados similares en pacientes normales o bien compensados con insuficiencia cardíaca con agentes que poseen efectos inotrópicos negativos significativos.

Elmlodipino no modifica la función del nódulo sinoauricular ni la conducción auriculoventricular (AV) en animales intactos o en el hombre. En pacientes con angina crónica estable, la administración intravenosa de 10 mg no alteró significativamente la conducción A-H y H-V ni el tiempo de recuperación del nódulo sinusal tras la estimulación. Se obtuvieron resultados similares en pacientes que recibían amlodipino y betabloqueantes concomitantes. En estudios clínicos en los que se administró amlodipino en combinación con betabloqueantes a pacientes con hipertensión o angina, no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos (ECG). En los ensayos clínicos con pacientes con angina de pecho únicamente, el tratamiento con amlodipino no alteró los intervalos electrocardiográficos ni produjo mayores grados de bloqueos AV.

El amlodipino tiene otras indicaciones además de la hipertensión que pueden encontrarse en el prospecto de Norvasc*.

Interacciones medicamentosas

Sildenafilo

Cuando se utilizó amlodipino y sildenafilo en combinación, cada agente ejerció independientemente su propio efecto reductor de la presión arterial.

Valsartán

Valsartán inhibe el efecto presor de las infusiones de angiotensina II. Una dosis oral de 80 mg inhibe el efecto presor en aproximadamente un 80% en el pico, con una inhibición de aproximadamente un 30% que persiste durante 24 horas. No se dispone de información sobre el efecto de dosis mayores.

La eliminación de la retroalimentación negativa de la angiotensina II provoca un aumento de 2 a 3 veces de la renina plasmática y el consiguiente aumento de la concentración plasmática de angiotensina II en pacientes hipertensos. Se observaron disminuciones mínimas de la aldosterona plasmática tras la administración de valsartán; se observó muy poco efecto sobre el potasio sérico.

En estudios de dosis múltiples en pacientes hipertensos con insuficiencia renal estable y en pacientes con hipertensión renovascular, valsartán no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la tasa de filtración glomerular, la fracción de filtración, el aclaramiento de creatinina o el flujo plasmático renal.

La administración de valsartán a pacientes con hipertensión esencial da lugar a una reducción significativa de la presión arterial sistólica en posición sentada, en decúbito supino y de pie, generalmente con poco o ningún cambio ortostático.Valsartán tiene indicaciones distintas de la hipertensión que pueden encontrarse en el prospecto deDiovan.

Exforge

Exforge ha demostrado ser eficaz para reducir la presión arterial. Tanto amlodipino como valsartán disminuyen la presión arterial reduciendo la resistencia periférica, pero el bloqueo del influjo de calcio y la reducción de la vasoconstricción de la angiotensina II son mecanismos complementarios.

Farmacocinética

Amlodipino

Las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino se alcanzan entre 6 y 12 horas después de la administración de amlodipino solo. La biodisponibilidad absoluta se ha estimado entre el 64% y el 90%. La biodisponibilidad de amlodipino no se ve alterada por la presencia de alimentos.

El volumen aparente de distribución de amlodipino es de 21L/kg. Aproximadamente el 93% del amlodipino circulante se une a las proteínas plasmáticas en los pacientes hipertensos.

El amlodipino se convierte en gran medida (alrededor del 90%) en metabolitos inactivos a través del metabolismo hepático, con un 10% del compuesto original y un 60% de los metabolitos excretados en la orina.

La eliminación del amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de unas 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos estables de amlodipino se alcanzan después de 7 a 8 días de administración diaria consecutiva.

Valsartán

Después de la administración oral de valsartán solo, las concentraciones plasmáticas máximas de valsartán se alcanzan en 2 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 25% (rango del 10% al 35%). Los alimentos disminuyen la exposición (medida por el AUC) a valsartán en aproximadamente un 40% y la concentración plasmática máxima (Cmáx) en aproximadamente un 50%.

El volumen de distribución en estado estacionario de valsartán tras la administración intravenosa es de 17 L, lo que indica que valsartán no se distribuye ampliamente en los tejidos. El valsartán está muy unido a las seriproteínas (95%), principalmente a la albúmina sérica.

El valsartán muestra una cinética de decaimiento biexponencial tras la administración intravenosa con una semivida de eliminación media de unas 6 horas. La recuperación se produce principalmente como fármaco inalterado, y sólo un 20% de la dosis se recupera como metabolitos. El principal metabolito, que representa aproximadamente el 9% de la dosis, es el valeril 4-hidroxi valsartán. Los estudios de metabolismo in vitro con enzimas CYP 450 recombinantes indicaron que la isoenzima CYP 2C9 es responsable de la formación de valeril-4-hidroxi valsartán. El valsartán no inhibe las isozimas del CYP 450 en concentraciones clínicamente relevantes. La interacción farmacológica mediada por el CYP 450 entre el valsartán y los fármacos coadministrados es improbable debido al bajo grado de metabolismo.

El valsartán, cuando se administra como solución oral, se recupera principalmente en las heces (alrededor del 83% de la dosis) y en la orina (alrededor del 13% de la dosis).Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es de aproximadamente 2 L/h y su aclaramiento renal es de 0,62 L/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total).

Exforge

Tras la administración oral de Exforge en adultos sanos normales, las concentraciones plasmáticas máximas de valsartán y amlodipino se alcanzan en 3 y 6 a 8 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de valsartán y amlodipino a partir de Exforge son los mismos que cuando se administran como comprimidos individuales. Las biodisponibilidades de amlodipino y valsartán no se ven alteradas por la coadministración de alimentos.

Poblaciones especiales

Geriátricos

Amlodipino: Los pacientes de edad avanzada presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino con el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos máximos, de la semivida de eliminación y del AUC.

Valsartán: La exposición (medida por el AUC) a valsartán es mayor en un 70% y la semivida es más larga en un 35% en los ancianos que en los jóvenes. No es necesario ajustar la dosis.

Género

Valsartán: La farmacocinética de valsartán no difiere significativamente entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal

Amlodipino: La farmacocinética de amlodipino no está significativamente influenciada por la insuficiencia renal.

Valsartán: No existe una correlación aparente entre la función renal (medida por el aclaramiento de creatinina) y la exposición (medida por el AUC) a valsartán en pacientes con diferentes grados de insuficiencia renal. En consecuencia, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 10 mL/min). Valsartán no se elimina del plasma mediante hemodiálisis. En caso de enfermedad renal grave, tenga cuidado con la dosificación de valsartán.

Insuficiencia hepática

Amlodipino: Los pacientes con insuficiencia hepática tienen una disminución del aclaramiento de amlodipino con el consiguiente aumento del AUC de aproximadamente el 40% al 60%.

Valsartán: En promedio, los pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada tienen el doble de exposición (medida por los valores del AUC) a valsartán que los voluntarios sanos (emparejados por edad, sexo y peso). En general, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con enfermedad hepática de leve a moderada. Debe tenerse cuidado en pacientes con enfermedad hepática.

Interacciones con otros medicamentos

Los datos in vitro en plasma humano indican que amlodipino no tiene efecto sobre la unión a proteínas de digoxina, fenitoína, warfarina e indometacina.

Impacto de otros medicamentos sobre el amlodipino

La coadministración de cimetidina, antiácidos de magnesio y de hidróxido de aluminio, sildenafilo y zumo de pomelo no tiene ningún impacto en la exposición al amlodipino.

Inhibidores de laCYP3A: La coadministración de una dosis diaria de 180 mg de diltiazem con 5 mg de amlodipino en pacientes hipertensos de edad avanzada dio lugar a un aumento del 60% en la exposición sistémica de amlodipino. La coadministración de eritromicina en voluntarios sanos no modificó significativamente la exposición sistémica de amlodipino. Sin embargo, los inhibidores fuertes del CYP3A (p. ej, itraconazol, claritromicina) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de amlodipino en mayor medida.

Impacto de amlodipino sobre otros medicamentos

La coadministración de amlodipino no afecta a la exposición a atorvastatina, digoxina, etanol y al tiempo de respuesta de protrombina de warfarina.

Simvastatina: La coadministración de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio lugar a un aumento del 77% de la inexposición a la simvastatina en comparación con la simvastatina sola.

Ciclosporina: Un estudio prospectivo en pacientes con trasplante renal (N=11) mostró un aumento medio del 40% en los niveles de ciclosporina cuando se trató concomitantemente con amlodipino.

Tacrolimus: Un estudio prospectivo en voluntarios chinos sanos (N=9) con expresores del CYP3A5 mostró un aumento de 2,5 a 4 veces en la exposición a tacrólimus cuando se administró concomitantemente con amlodipino en comparación con tacrólimus solo. Este hallazgo no se observó en los no expresadores del CYP3A5 (N=6). Sin embargo, se ha notificado un aumento de 3 veces en la exposición plasmática al tacrolimus en un paciente con trasplante renal (no expresor del CYP3A5) al iniciar el amlodipino para el tratamiento de la hipertensión postrasplante, lo que ha provocado una reducción de la dosis de tacrolimus. Independientemente del estado del genotipo de CYP3A5, no se puede excluir la posibilidad de una interacción con estos medicamentos.

Estudios de toxicidad para el desarrollo

Amlodipino

No se encontraron evidencias de teratogenicidad u otra toxicidad embrionaria/fetal cuando se trataron ratas y conejos preñados por vía oral con maleato de amlodipino a dosis de hasta 10 mg de amlodipino/kg/día (respectivamente, unas 10 y 20 veces la MRHD de 10 mg de amlodipino en base a mg/m²) durante sus respectivos períodos de organogénesis mayor. (Los cálculos se basan en un peso del paciente de 60 kg.) Sin embargo, el tamaño de la camada disminuyó significativamente (en aproximadamente un 50%) y el número de muertes intrauterinas aumentó significativamente (unas 5 veces) en las ratas que recibieron maleato de amlodipino a una dosis equivalente a 10 mg de amlodipino/kg/día durante 14 días antes del apareamiento y durante todo el apareamiento y la gestación. Se ha demostrado que el maleato de amlodipino prolonga tanto el periodo de gestación como la duración del parto en ratas a esta dosis. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Amlodipino debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Valsartán

No se observaron efectos teratogénicos cuando se administró valsartán a ratones y ratas embarazadas a dosis orales de hasta 600 mg/kg/día y a conejos embarazados a dosis orales de hasta 10 mg/kg/día. Sin embargo, se observaron disminuciones significativas del peso fetal, del peso de las crías al nacer, de la tasa de supervivencia de las crías y ligeros retrasos en los hitos del desarrollo en estudios en los que se trató a las ratas progenitoras con valsartán en dosis orales materno-tóxicas (reducción de la ganancia de peso corporal y del consumo de alimentos) de 600 mg/kg/día durante la organogénesis o la gestación tardía y la lactancia. En conejos, se observó fetotoxicidad (es decir, reabsorciones, pérdida de camada, abortos y bajo peso corporal) asociada a la toxicidad materna (mortalidad) a dosis de 5 y 10 mg/kg/día. Las dosis sin efectos adversos observados de 600, 200 y 2 mg/kg/día en ratones, ratas y conejos, respectivamente, son aproximadamente 9, 6 y 0,1 veces la MRHD de 320 mg/día sobre una base de mg/m². (Los cálculos se basan en un peso del paciente de 60 kg.)

Besilato de amlodipino y valsartán

En el estudio de desarrollo embriofetal por vía oral en ratas utilizando besilato de amlodipino más valsartán a dosis equivalentes a 5 mg/kg/día de amlodipino más 80 mg/kg/día de valsartán, 10 mg/kg/día de amlodipino más 160mg/kg/día de valsartán y 20 mg/kg/día de amlodipino más 320 mg/kg/día de valsartán, se observaron efectos maternos y fetales relacionados con el tratamiento (retrasos en el desarrollo y alteraciones observadas en presencia de una toxicidad materna significativa) con la combinación de dosis altas. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) para los efectos embriofetales fue de 10 mg/kg/día de amlodipino más 160 mg/kg/día de valsartán. En base a la exposición sistémica, estas dosis son, respectivamente, 4,3 y 2,7 veces la exposición sistémica en humanos que reciben la MRHD (10/320 mg/60 kg).

Estudios Clínicos

Exforge se estudió en 2 ensayos controlados con placebo y 4 con actividad en pacientes hipertensos. En un estudio doble ciego y controlado con placebo, un total de 1.012 pacientes con hipertensión de leve a moderada recibieron tratamientos de 3 combinaciones de amlodipino y valsartán (5/80, 5/160, 5/320 mg) o amlodipino solo (5 mg), valsartán solo (80, 160 ó 320 mg) o placebo. Todas las dosis, excepto la de 5/320 mg, se iniciaron a la dosis aleatoria. La dosis alta se tituló a esa dosis después de una semana a una dosis de 5/160 mg. En la semana 8, los tratamientos combinados fueron estadísticamente superiores a sus componentes de monoterapia en cuanto a la reducción de la presión arterial diastólica y sistólica.

Tabla 1: Efecto de Exforge sobre la presión arterial diastólica en sedestación

Tabla 2: Efecto de Exforge sobre la presión arterial sistólica en posición sentada

En un estudio doble ciego controlado con placebo, un total de 1246 pacientes con hipertensión leve a moderada recibieron tratamientos de 2 combinaciones de amlodipino y valsartán (10/160, 10/320 mg), o amlodipino solo (10 mg), valsartán solo (160 o 320 mg) o placebo. A excepción de la dosis de 10/320 mg, el tratamiento se inició a la dosis aleatoria. La dosis alta se inició con una dosis de 5/160 mg y se ajustó a la dosis aleatoria después de una semana. En la semana 8, los tratamientos combinados fueron estadísticamente superiores a sus componentes de monoterapia en la reducción de la presión arterial diastólica y sistólica.

Tabla 3: Efecto de Exforgeon Presión arterial diastólica sentado

Tabla 4: Efecto de Exforgeon sobre la presión arterial sistólica en posición sentada

En un estudio doble ciego controlado activamente, un total de 947 pacientes con hipertensión leve a moderada que no estaban adecuadamente controlados con valsartán 160 mg recibieron tratamientos de 2 combinaciones de amlodipino y valsartán (10/160, 5/160 mg) o valsartán solo (160 mg). En la semana 8, los tratamientos combinados fueron estadísticamente superiores al componente de monoterapia en la reducción de la presión arterial diastólica y sistólica.

Tabla 5: Efecto de Exforge en la presión arterial diastólica/sistólica en sedestación

En un estudio doble ciego, controlado activamente, un total de 944 pacientes con hipertensión leve a moderada que no estaban controlados adecuadamente con amlodipino 10 mg recibieron una combinación de amlodipino y valsartán (10/160 mg) o amlodipino solo (10 mg). En la semana 8, el tratamiento combinado fue estadísticamente superior al componente de monoterapia en cuanto a la reducción de la presión arterial diastólica y sistólica.

Tabla 6: Efecto de Exforge sobre la presión arterial diastólica/sistólica en posición sentada

También se evaluó la seguridad de Exforge en un ensayo doble ciego, controlado activamente, de 6 semanas de duración, en 130 pacientes hipertensos con hipertensión grave (PA media basal de 171/113 mmHg). Los acontecimientos adversos fueron similares en los pacientes con hipertensión grave y con hipertensión leve/moderada tratados con Exforge.

Se estudió un amplio rango de edad de la población adulta, incluidos los ancianos (rango de 19 a 92 años, media de 54,7 años). Las mujeres constituían casi la mitad de la población estudiada (47,3%). De los pacientes del grupo Exforge estudiado, el 87,6% eran caucásicos. Los pacientes negros y asiáticos representaban cada uno aproximadamente el 4% de la población del grupo de Exforge estudiado.

Se llevaron a cabo dos estudios adicionales doble ciego y controlados activamente en los que se administró Exforge como terapia inicial. En un estudio, un total de 572 pacientes de raza negra con hipertensión de moderada a grave fueron aleatorizados para recibir una combinación de amlodipino/valsartán o una monoterapia con amlodipino durante 12 semanas. La dosis inicial de amlodipino/valsartán fue de 5/160 mg durante 2 semanas, con un ajuste forzado a 10/160 mg durante 2 semanas, seguido de un ajuste opcional a 10/320 mg durante 4 semanas y la adición opcional de HCTZ 12,5 mg durante 4 semanas. La dosis inicial de amlodipino fue de 5 mg durante 2 semanas, con un ajuste forzado a 10 mg durante 2 semanas, seguido de un ajuste opcional a 10 mg durante 4 semanas y la adición opcional de HCTZ 12,5 mg durante 4 semanas. En el objetivo primario de 8 semanas, la diferencia de tratamiento entre amlodipino/valsartán y amlodipino fue de 6,7/2,8 mmHg.

En el otro estudio de diseño similar, un total de 646 pacientes con hipertensión de moderada a grave (MSSBP de ≥ 160 mmHg y < 200 mmHg) fueron aleatorizados para recibir una combinación de amlodipino/valsartán o una monoterapia con amlodipino durante 8 semanas. La dosis inicial de amlodipino/valsartán fue de 5/160 mg durante 2 semanas con ajuste forzado a 10/160 mg durante 2 semanas, seguido de la adición opcional de HCTZ 12,5 mg durante 4 semanas. En el criterio de valoración principal de 4 semanas, la diferencia de tratamiento entre amlodipino/valsartán y amlodipino fue de 6,6/3,9 mmHg.

No hay ensayos de la tableta combinada Exforge que demuestren reducciones del riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión, pero el componente amlodipino y varios ARA, que son de la misma clase farmacológica que el componente valsartán, han demostrado tales beneficios.