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PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Amlodipine

L’amlodipine est un inhibiteur calcique de type dihydropyridine qui inhibe l’influx transmembranaire des ions calciumdans les muscles lisses vasculaires et le muscle cardiaque. Les processus contractiles du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent du mouvement des ions calcium extracellulaires dans ces cellules par l’intermédiaire de canaux ioniques spécifiques. L’amlodipine inhibe sélectivement l’influx d’ions calcium à travers les membranes cellulaires, avec un effet plus important sur les cellules du muscle lisse vasculaire que sur les cellules du muscle cardiaque. Des effets inotropes négatifs peuvent être détectés invitro mais de tels effets n’ont pas été observés chez des animaux intacts à des doses thérapeutiques. La concentration sérique de calcium n’est pas affectée par l’amlodipine. Dans la gamme de pH physiologique, l’amlodipine est un composé ionisé (pKa=8,6), et son interaction cinétique avec le récepteur du canal calcique est caractérisée par un taux agraduel d’association et de dissociation avec le site de liaison du récepteur,ce qui entraîne un début d’effet graduel.

L’amlodipine est un vasodilatateur artériel périphérique qui agit directement sur le muscle lisse vasculaire pour provoquer une réduction de la résistance vasculaire périphérique et une réduction de la pression artérielle.

Valsartan

L’angiotensine II est formée à partir de l’angiotensine I dans une réaction catalysée par l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA,kininase II). L’angiotensine II est le principal agent presseur du système thérénine-angiotensine, dont les effets comprennent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et de la libération de l’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. Le valsartan bloque les effets vasoconstricteurs et la sécrétion d’aldostérone de l’angiotensine II en bloquant sélectivement la liaison de l’angiotensine II au récepteur AT1 dans de nombreux tissus, tels que le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. Son action est donc indépendante des voies de synthèse de l’angiotensine II.

Il existe également un récepteur AT2 présent dans de nombreux tissus, mais l’AT2 n’est pas connu pour être associé à l’homéostasie cardiovasculaire. Le valsartan a une affinité beaucoup plus grande (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. L’augmentation des taux plasmatiques d’angiotensine après blocage des récepteurs AT1 par le valsartan peut stimuler les récepteurs AT2 non bloqués. Le métabolite primaire du valsartan est essentiellement inactif avec une affinité pour le récepteur AT1 d’environ 1 à 200 fois celle du valsartan lui-même.

Le blocage du système rénine-angiotensine par les inhibiteurs de l’ECA, qui inhibent la biosynthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I, est largement utilisé dans le traitement de l’hypertension. Les inhibiteurs de l’ECA inhibent également la dégradation de la bradykinine, une réaction également catalysée par l’ECA. Comme le valsartan n’inhibe pas l’ECA (kininase II), il n’affecte pas la réponse à la bradykinine. On ne sait pas encore si cette différence a une pertinence clinique.Le valsartan ne se lie pas à d’autres récepteurs hormonaux ou canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire, ni ne les bloque.

Le blocage du récepteur de l’angiotensine II inhibe le retour régulateur négatif de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine, mais l’augmentation de l’activité rénine plasmatique et des niveaux circulants d’angiotensine II qui en résulte ne surmonte pas l’effet du valsartan sur la pression artérielle.

Pharmacodynamique

Amlodipine

Après administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l’amlodipine produit une vasodilatation entraînant une réduction des pressions artérielles en position couchée et debout. Ces diminutions de la pression artérielle ne sont pas accompagnées d’une modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines en cas d’administration chronique. Bien que l’administration intraveineuse aiguë d’amlodipine diminue la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque dans les études hémodynamiques menées chez des patients souffrant d’angine stable chronique, l’administration orale chronique d’amlodipine dans les essais cliniques n’a pas entraîné de modifications cliniquement significatives de la fréquence cardiaque ou des pressions artérielles chez les patients normotendus souffrant d’angine.

Lors de l’administration chronique, une fois par jour, l’efficacité antihypertensive est maintenue pendant au moins 24 heures. Les concentrations plasmatiques sont en corrélation avec l’effet chez les patients jeunes et âgés. L’ampleur de la réduction de la pression artérielle avec l’amlodipine est également corrélée à l’importance de l’élévation de la pression artérielle avant le traitement ; ainsi, les personnes souffrant d’hypertension modérée (pression diastolique de 105 à 114 mmHg) ont eu une réponse environ 50 % plus importante que les patients souffrant d’hypertension légère (pression diastolique de 90 à 104 mmHg). Les sujets normotendus n’ont pas connu de changement cliniquement significatif de la pression artérielle (+1/-2mmHg).

Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale,les doses thérapeutiques d’amlodipine ont entraîné une diminution de la résistance vasculaire rénale et une augmentation du débit de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal efficace sans changement de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Comme avec les autres inhibiteurs calciques, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et pendant l’exercice (ou la stimulation) chez les patients à fonction ventriculaire normale traités par l’amlodipine ont généralement montré une petite augmentation de l’index cardiaque sans influence significative sur la dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique final du ventricule gauche. Dans les études hémodynamiques, l’amlodipine n’a pas été associée à un effetinotrope négatif lorsqu’elle a été administrée dans la gamme de doses thérapeutiques à des animaux intacts et à l’homme, même lorsqu’elle a été coadministrée avec des bêta-bloquants à l’homme. Des résultats similaires ont cependant été observés chez des patients normaux ou bien compensés souffrant d’insuffisance cardiaque avec des agents possédant des effets inotropes négatifs significatifs.

L’mlodipine ne modifie pas la fonction du nodule sinusal ou la conduction auriculo-ventriculaire (AV) chez les animaux ou l’homme intacts. Chez les patients présentant un angor stable chronique, l’administration intraveineuse de 10 mg n’a pas modifié de manière significative la conduction A-H et H-V et le temps de récupération du nœud sinusal après stimulation. Des résultats similaires ont été obtenus chez des patients recevant de l’amlodipine et des bêta-bloquants concomitants. Dans les études cliniques au cours desquelles l’amlodipine a été administrée en association avec des bêta-bloquants à des patients souffrant d’hypertension ou d’angine, aucun effet indésirable sur les paramètres électrocardiographiques (ECG) n’a été observé. Les essais cliniques avec des patients angineux seuls, le traitement par amlodipine n’a pas altéré les intervalles électrocardiographiques ou produit des degrés plus élevés de blocs AV.

L’amlodipine a des indications autres que l’hypertension qui peuvent être trouvées dans la notice de Norvasc*.

Interactions médicamenteuses

Sildénafil

Lorsque l’amlodipine et le sildénafil étaient utilisés en association,chaque agent exerçait indépendamment son propre effet d’abaissement de la pression artérielle.

Valsartan

Le valsartan inhibe l’effet presseur des perfusions d’angiotensine II. Une dose orale de 80 mg inhibe l’effet presseur d’environ 80% au pic avec une inhibition d’environ 30% persistant pendant 24 heures. Aucune information sur l’effet de doses plus élevées n’est disponible.

La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne une augmentation de 2 à 3 fois de la rénine plasmatique et une augmentation conséquente de la concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus. Des diminutions minimes de laldostérone plasmatique ont été observées après l’administration de valsartan ; très peu d’effets sur le potassium sérique ont été observés.

Dans des études à doses multiples chez des patients hypertendus présentant une insuffisance rénale stable et des patients présentant une hypertension rénovasculaire,le valsartan n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur le débit de filtration glomérulaire,la fraction de filtration, la clairance de la créatinine ou le flux plasmatique rénal.

L’administration de valsartan à des patients atteints d’hypertension essentielle entraîne une réduction significative de la pression artérielle systolique en position assise, couchée et debout, généralement avec peu ou pas de changement orthostatique.Le valsartan a des indications autres que l’hypertension qui peuvent être trouvées dans la notice deDiovan.

Exforge

Exforge s’est avéré efficace pour abaisser la pression artérielle. L’amlodipine et le valsartan abaissent tous deux la pression artérielle en réduisant la résistance périphérique, mais le blocage de l’influx calcique et la réduction de la vasoconstriction par l’angiotensineII sont des mécanismes complémentaires.

Pharmacocinétique

Amlodipine

Les concentrations plasmatiques maximales d’amlodipine sont atteintes 6 à 12 heures après l’administration d’amlodipine seule. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64% et 90%. La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas modifiée par la présence d’aliments.

Le volume apparent de distribution de l’amlodipine est de 21L/kg. Environ 93% de l’amlodipine circulante est liée aux protéines plasmatiques chez les patients hypertendus.

L’amlodipine est largement (environ 90%) convertie en métabolites inactifs via le métabolisme hépatique avec 10% du composé parent et60% des métabolites excrétés dans l’urine.

L’élimination de l’amlodipine du plasma est biphasique avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques stables d’amlodipine sont atteintes après 7 à 8 jours consécutifs de dosage quotidien.

Valsartan

Après administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue est d’environ 25% (intervalle de 10% à 35%). La nourriture diminue l’exposition (mesurée par l’ASC) au valsartan d’environ 40 % et la concentration plasmatique maximale (Cmax) d’environ 50 %.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan après administration intraveineuse est de 17 L, ce qui indique que le valsartan ne se distribue pas de façon importante dans les tissus. Le valsartan est fortement lié aux séroprotéines (95%), principalement à l’albumine sérique.

Le valsartan présente une cinétique de décroissance biexponentielle après administration intraveineuse avec une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 6 heures. La récupération se fait principalement sous forme de médicament inchangé, avec seulement environ 20% de la dose récupérée sous forme de métabolites. Le principal métabolite, représentant environ 9 % de la dose, est le valéryl 4-hydroxy valsartan. Des études de métabolisme in vitro impliquant des enzymes CYP 450 recombinantes ont indiqué que l’isoenzyme CYP 2C9 est responsable de la formation du valéryl-4-hydroxy valsartan. Le valsartan n’inhibe pas les isozymes du CYP 450 à des concentrations cliniquement pertinentes. Les interactions médicamenteuses médiées par le CYP 450 entre le valsartan et les médicaments coadministrés sont peu probables en raison de la faible ampleur du métabolisme.

Le valsartan, lorsqu’il est administré sous forme de solution orale, estprincipalement récupéré dans les fèces (environ 83% de la dose) et dans les urines (environ 13% de la dose).Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2L/h et sa clairance rénale est de 0,62 L/h (environ 30% de la clairance totale).

Exforge

Après administration orale d’Exforge chez des adultes normaux en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan et d’amlodipine sont atteintes en 3 et 6 à 8 heures, respectivement. La vitesse et l’étendue de l’absorption du valsartan et de l’amlodipine à partir d’Exforge sont les mêmes que lorsqu’ils sont administrés sous forme de comprimés individuels. Les biodisponibilités de l’amlodipine et du valsartan ne sont pas modifiées par la coadministration d’aliments.

Populations particulières

Gériatriques

Amlodipine : Les patients âgés présentent une diminution de la clairance de l’amlodipine, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques maximales, de la demi-vie d’élimination et de l’ASC.

Valsartan : L’exposition (mesurée par l’ASC) au valsartan est plus élevée de 70 % et la demi-vie est plus longue de 35 % chez les personnes âgées que chez les jeunes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Genre

Valsartan : la pharmacocinétique du valsartan ne diffère pas significativement entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale

Amlodipine : La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas significativement influencée par l’insuffisance rénale.

Valsartan : Il n’y a pas de corrélation apparente entre la fonction rénale (mesurée par la clairance de la créatinine) et l’exposition(mesurée par l’ASC) au valsartan chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale. Par conséquent, une adaptation de la dose n’est pas nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal léger à modéré. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min). Le valsartan n’est pas éliminé du plasma par hémodialyse. En cas de néphropathie sévère, faire preuve de prudence lors de l’administration du valsartan.

Insuffisance hépatique

Amlodipine : Les patients souffrant d’insuffisance hépatique ont une diminution de la clairance de l’amlodipine avec une augmentation résultante de l’ASC d’environ 40 % à 60 %.

Valsartan : En moyenne, les patients souffrant d’une maladie hépatique chronique légère à modérée ont une exposition (mesurée par les valeurs de l’ASC) au valsartan deux fois supérieure à celle de volontaires sains (appariés par l’âge, le sexe et le poids). En général, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une maladie hépatique légère à modérée. Il convient d’être prudent chez les patients atteints d’une maladie hépatique.

Interactions médicamenteuses

Les données in vitro dans le plasma humain indiquent que l’amlodipine n’a aucun effet sur la liaison protéique de la digoxine, de la phénytoïne, de la warfarine et de l’indométhacine.

Impact d’autres médicaments sur l’amlodipine

La cimétidine, les antiacides à base de magnésium et d’hydroxyde d’aluminium, le sildénafil et le jus de pamplemousse administrés en concomitance n’ont aucun impact sur l’exposition à l’amlodipine.

Inhibiteurs du CYP3A : La coadministration d’une dose quotidienne de 180 mg de diltiazem avec 5 mg d’amlodipine chez des patients âgés hypertendusa entraîné une augmentation de 60 % de l’exposition systémique à l’amlodipine. La coadministration d’érythromycine chez des volontaires sains n’a pas modifié de façon significative l’exposition systémique de l’amlodipine. Cependant, les inhibiteurs puissants du CYP3A (par ex, itraconazole,clarithromycine) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’amlodipine de façon plus importante.

Impact de l’amlodipine sur d’autres médicaments

L’amlodipine coadministrée n’affecte pas l’expositionà l’atorvastatine, à la digoxine, à l’éthanol et au temps de réponse de la prothrombine de la warfarine.

Simvastatine : La co-administration de doses multiplesde 10 mg d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de 77% de l’inexposition à la simvastatine par rapport à la simvastatine seule .

Cyclosporine : Une étude prospective chez des patients ayant subi une transplantation rénale (N=11) a montré en moyenne une augmentation de 40 % des niveaux de creux de la cyclosporine lors d’un traitement concomitant avec l’amlodipine .

Tacrolimus : Une étude prospective menée chez des volontaires sains chinois (N=9) exprimant le CYP3A5 a montré une augmentation de 2,5 à 4 fois de l’exposition à l’acrolimus en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine par rapport au totacrolimus seul. Cette observation n’a pas été faite chez les non-expresseurs du CYP3A5 (N=6). Cependant, on a rapporté une augmentation de 3 fois de l’exposition plasmatique au tacrolimus chez un patient ayant subi une transplantation rénale (non-exprimant le CYP3A5) lors de l’initiation de l’amlodipine pour le traitement de l’hypertension post-transplantation, ce qui a entraîné une réduction de la dose de tacrolimus. Indépendamment du statut du génotype CYP3A5, lapossibilité d’une interaction ne peut être exclue avec ces médicaments .

Etudes de toxicité sur le développement

Amlodipine

Aucune preuve de tératogénicité ou d’autre toxicité embryonnaire/fœtale n’a été trouvée lorsque des rates et des lapines enceintes ont été traitées par voie orale avec du maléate d’amlodipine à des doses allant jusqu’à 10 mg d’amlodipine/kg/jour (respectivement,environ 10 et 20 fois la MRHD de 10 mg d’amlodipine sur une base de mg/m²)pendant leurs périodes respectives d’organogenèse majeure. (Calculs basés sur le poids du patient de 60 kg.) Cependant, la taille des portées a été significativement réduite (d’environ 50 %) et le nombre de décès intra-utérins a été significativement augmenté (d’environ 5 fois) chez les rats recevant du maléate d’amlodipine à une dose équivalente à 10 mg d’amlodipine/kg/jour pendant 14 jours avant l’accouplement et tout au long de l’accouplement et de la gestation. Il a été démontré que le maléate d’amlodipine prolonge à la fois la période de gestation et la durée du travail chez les rats à cette dose. Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. L’amlodipine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le ftus.

Valsartan

Aucun effet tératogène n’a été observé lorsque le valsartan a été administré à des souris et des rats gravides à des doses orales allant jusqu’à 600 mg/kg/jour et à des lapines gravides à des doses orales allant jusqu’à 10 mg/kg/jour. Cependant, des diminutions significatives du poids des fœtus, du poids des petits à la naissance, du taux de survie des petits et de légers retards dans les étapes du développement ont été observés dans des études dans lesquelles des rates parentales ont été traitées avec du valsartan à des doses orales toxiques pour la mère (réduction du gain de poids corporel et de la consommation alimentaire) de 600 mg/kg/jour pendant l’organogenèse, la fin de la gestation et la lactation. Chez les lapins, une foetotoxicité (c’est-à-dire résorptions, perte de portée, avortements et faible poids corporel) associée à une toxicité maternelle (mortalité) a été observée aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour. Les doses sans effet indésirable observé de 600, 200 et 2 mg/kg/jour chez les souris, les rats et les lapins, respectivement, représentent environ 9, 6 et 0,1 fois la MRHD de 320 mg/jour sur une base mg/m². (Calculs basés sur un poids de patient de 60 kg.)

Bésylate d’amlodipine et valsartan

Dans l’étude du développement embryofœtal par voie orale chez le rat, utilisant le bésylate d’amlodipine plus valsartan à des doses équivalentes à 5 mg/kg/jour d’amlodipine plus 80 mg/kg/jour de valsartan, 10 mg/kg/jour d’amlodipine plus 160mg/kg/jour de valsartan, et 20 mg/kg/jour d’amlodipine plus 320 mg/kg/jour de valsartan, des effets maternels et fœtaux liés au traitement (retards et altérations du développement en présence d’une toxicité maternelle significative) ont été notés avec la combinaison à forte dose. La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour les effets embryofoetaux était de 10 mg/kg/jour d’amlodipine plus 160 mg/kg/jour de valsartan. Sur une base d’exposition systémique, ces doses sont, respectivement, 4,3, et 2,7 fois l’exposition systémique chez les humains recevant la MRHD(10/320 mg/60 kg).

Etudes cliniques

Exforge a été étudié dans 2 essais contrôlés contre placebo et 4 essais contrôlés contre actif chez des patients hypertendus. Dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, un total de 1012 patients présentant unehypertension légère à modérée ont reçu des traitements de 3 associations d’amlodipine et de valsartan(5/80, 5/160, 5/320 mg) ou d’amlodipine seule (5 mg), de valsartan seul (80, 160, ou 320 mg) ou de placebo. Toutes les doses, à l’exception de la dose de 5/320 mg, ont été initiées à la dose randomisée. La dose élevée a été titrée à cette dose après une semaine à la dose de 5/160 mg. A la semaine 8, les traitements combinés étaient statistiquement significativement supérieurs à leurs composants en monothérapie dans la réduction des pressions artérielles diastoliques et systoliques.

Tableau 1 : Effet d’Exforge sur la pression artérielle diastolique en position assise

Tableau 2 : Effet d’Exforge sur la pression artérielle systolique en position assise

Dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, un total de 1246 patients présentant unehypertension légère à modérée ont reçu des traitements de 2 combinaisons d’amlodipine et de valsartan(10/160, 10/320 mg), ou d’amlodipine seule (10 mg), de valsartan seul (160 ou 320mg) ou de placebo. A l’exception de la dose de 10/320 mg, le traitement a été initié à la dose randomisée. La dose élevée a été initiée à une dose de 5/160 mg et augmentée à la dose randomisée après une semaine. A la semaine 8, les traitements combinés étaient statistiquement significativement supérieurs à leurs composants en monothérapie dans la réduction des pressions artérielles diastoliques et systoliques.

Tableau 3 : Effet d’Exforgeon pression artérielle diastolique en position assise

Tableau 4 : Effet d’Exforgeon Pression artérielle systolique en position assise

Dans une étude en double aveugle, contrôlée par un traitement actif, un total de 947 patients présentant une hypertension légère à modérée et qui n’étaient pas suffisamment contrôlés par le valsartan 160 mg ont reçu des traitements de 2 combinaisons d’amlodipine et de valsartan (10/160, 5/160 mg) ou du valsartan seul (160 mg). A la semaine 8, les traitements combinés étaient statistiquementsignificativement supérieurs à la composante monothérapie dans la réduction des pressions sanguines diastolique et systolique.

Tableau 5 : Effet de l’Exforgeon sur la pression artérielle diastolique/systolique assise

Dans une étude en double aveugle, contrôlée par un traitement actif, un total de 944 patients souffrant d’hypertension légère à modérée qui n’étaient pas contrôlés de manière inadéquate par l’amlodipine 10 mg ont reçu une association d’amlodipine et de valsartan (10/160 mg) ou l’amlodipine seule (10 mg). A la semaine 8, le traitement combiné était statistiquement supérieur au composant monothérapie dans la réduction des pressions artérielles diastolique et systolique.

Tableau 6 : Effet d’Exforgeon sur la pression artérielle diastolique/systolique assise

L’innocuité d’Exforge a également été évaluée lors d’un essai en double aveugle, actif et contrôlé de 6 semaines auprès de 130 patients hypertendus présentant une hypertension sévère (pression artérielle moyenne de base de 171/113 mmHg). Les effets indésirables étaient similaires chez les patients souffrant d’hypertension sévère et d’hypertension légère/modérée traités par Exforge.

Un large éventail d’âge de la population adulte, y compris les personnes âgées, a été étudié (de 19 à 92 ans, moyenne de 54,7 ans). Les femmes représentaient près de la moitié de la population étudiée (47,3%). Parmi les patients du groupe Exforge étudié, 87,6 % étaient de race blanche. Les patients noirs et asiatiques représentaient chacun environ 4 % de la population du groupe Exforge étudié.

Deux autres études en double aveugle, contrôlées par un traitement actif, ont été menées dans lesquelles Exforge a été administré comme traitement initial. Dans une étude, un total de 572 patients noirs souffrant d’hypertension modérée à sévère ont été randomisés pour recevoir soit l’association amlodipine/valsartan soit l’amlodipine en monothérapie pendant 12 semaines. La dose initiale d’amlodipine/valsartan était de 5/160 mg pendant 2 semaines avec un ajustement forcé à 10/160 mg pendant 2 semaines, suivi d’un ajustement facultatif à 10/320 mg pendant 4 semaines et de l’ajout facultatif d’HCTZ 12,5 mg pendant 4 semaines. La dose initiale d’amlodipine était de 5 mg pendant 2 semaines avec une augmentation forcée à 10 mg pendant 2 semaines, suivie d’une augmentation facultative à 10 mg pendant 4 semaines et de l’ajout facultatif d’HCTZ 12,5 mg pendant 4 semaines. Au critère principal de 8 semaines, la différence de traitement entre l’amlodipine/valsartan et l’amlodipine était de 6,7/2,8 mmHg.

Dans l’autre étude de conception similaire, un total de 646 patients souffrant d’hypertension modérée à sévère (MSSBP de ≥ 160 mmHg et < 200 mmHg) ont été randomisés pour recevoir soit l’associationamlodipine/valsartan, soit l’amlodipine en monothérapie pendant 8 semaines. La dose initiale d’amlodipine/valsartan était de 5/160 mg pendant 2 semaines avec une titration forcée à 10/160 mg pendant 2 semaines, suivie de l’ajout facultatif de HCTZ 12,5 mg pendant 4 semaines.La dose initiale d’amlodipine était de 5 mg pendant 2 semaines avec une titration forcée à 10 mg pendant 2 semaines, suivie de l’ajout facultatif de HCTZ 12,5 mg pendant 4 semaines. Au critère d’évaluation principal de 4 semaines, la différence de traitement entre l’amlodipine/valsartan et l’amlodipine était de 6,6/3,9 mmHg.

Il n’y a pas d’essais sur le comprimé combiné Exforge démontrant des réductions du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus,mais le composant amlodipine et plusieurs ARA, qui sont de la même classe pharmacologique que le composant valsartan, ont démontré de tels bénéfices.

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