A DMD az izomdisztrófia leggyakoribb formája, egy olyan betegség, amely a váz- és szívizmok progresszív gyengeségéhez és végső soron elvesztéséhez vezet. Az Egyesült Államokban 100 000 férfi születésből 16-nál fordul elő. A betegségben szenvedők már kora gyermekkorban ügyetlenséget és gyengeséget mutatnak, és tizenéves korukra jellemzően kerekesszékre szorulnak. Az átlagos várható élettartam 26 év.
Míg a korábbi kutatások feltárták az MKP5 nevű enzim döntő szerepét a DMD kialakulásában, ami ígéretes célpontot jelent a lehetséges kezeléshez, a tudósok évtizedekig nem tudták megzavarni ezt a fehérje-tirozin-foszfatáz néven ismert enzimcsaládot az enzimek “aktív” helyén, ahol a kémiai reakciók lejátszódnak.
Az új tanulmányban Anton Bennett, a Dorys McConnell Duberg farmakológiai professzor és az összehasonlító orvostudomány professzora és csapata több mint 162 000 vegyületet vizsgált meg. Azonosítottak egy olyan molekuláris vegyületet, amely blokkolta az enzim aktivitását azáltal, hogy egy korábban fel nem fedezett alloszterikus helyhez – az enzim aktív helyéhez közeli ponthoz – kötődött.
“Számos kísérlet történt már arra, hogy inhibitorokat tervezzenek az enzimek ezen családjához, de ezek a vegyületek nem tudták a megfelelő tulajdonságokat produkálni” – mondta Bennett. “Eddig az enzimcsaládot “gyógyíthatatlannak” tartották.”
Az MKP5 allosztérikus helyének megcélzásával ehelyett – mondta – “kiváló kiindulási pontot fedeztünk fel a gyógyszerfejlesztéshez, amely megkerülte a korábbi problémákat.”
A kutatók izomsejtekben tesztelték vegyületüket, és megállapították, hogy sikeresen gátolta az MKP5 aktivitását, ami ígéretes új terápiás stratégiát sejtet a DMD kezelésére.
A kutatást a National Institutes of Health ösztöndíjjal támogatta a National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, valamint a Blavatnik Fund for Innovation at Yale, amely évente díjat ad át a Yale oktatóinak legígéretesebb élettudományi felfedezéseinek támogatására.
Bennett elmondta, hogy a Blavatnik-támogatás, amelyet a Yale Office of Cooperative Research kezel, kulcsfontosságú volt a kutatás előrevitelében. “Ez egy nagy gyógyszergyártó céggel kötött licencet eredményezett” – mondta – “és reméljük, hogy gyorsan haladni fognak az új kezelés kifejlesztésével.”
A felfedezésnek jóval az izomdisztrófián túlmutató következményei is vannak, tette hozzá. A kutatók kimutatták, hogy az MKP5 enzim széles körben részt vesz a fibrózisban, vagyis a hegszövet felhalmozódásában, egy olyan állapotban, amely világszerte a természetes halálozások közel egyharmadához járul hozzá.
“A fibrózis számos szövet, köztük a máj, a tüdő és az izom végstádiumú elhalásában vesz részt” – mondta Bennett. “Úgy gondoljuk, hogy ez az enzim szélesebb körben célpontja lehet a fibrózisos szöveti betegségeknek.”
A Yale kutatócsoportjában részt vett Naftali Kaminski, a Boehringer-Ingelheim belgyógyászprofesszor és a tüdő-, intenzív és alvásgyógyászat vezetője; Jonathan Ellman, a kémia Eugene Higgins professzora és a farmakológia professzora; Karen Anderson, a farmakológia és a molekuláris biofizika és biokémia professzora; Elias Lolis, a farmakológia professzora; Zachary Gannam, a farmakológia végzős hallgatója; Kisuk Min, posztdoktori ösztöndíjas; Shanelle Shillingford, a kémia végzős hallgatója; Lei Zhang, a farmakológia tudományos munkatársa; és a Yale Center for Molecular Discovery.