È un aumento dei trigliceridi plasmatici a digiuno superiore a 175 mg/dL. Le cause più comuni sono il sovrappeso/obesità, l’eccesso di alcol, una dieta ricca di carboidrati (60% o più delle calorie totali) soprattutto se raffinati, e l’inattività fisica. Tuttavia, possono anche essere elevati per cause genetiche.
Base genetica dell’ipertrigliceridemia
Storicamente, l’eterogeneità fenotipica dell’ipertrigliceridemia è stata definita in base alle differenze qualitative e quantitative delle lipoproteine plasmatiche utilizzando la classificazione dei fenotipi di iperlipoproteinemia. È noto che l’ipertrigliceridemia tende a raggrupparsi nelle famiglie, implicando una componente genetica. Tuttavia, le recenti conoscenze genetiche indicano che in più del 95% dei casi esiste una base poligenica per questa suscettibilità. L’eterogeneità fenotipica dell’ipertrigliceridemia riflette l’onere cumulativo associato alle varianti genetiche comuni che hanno un piccolo effetto sui livelli di trigliceridi, così come le varianti rare con un effetto maggiore sui trigliceridi.
Ipertrigliceridemia monogenica
L’ipertrigliceridemia monogenica è rara e si pensa che colpisca una o due persone su un milione. Questi individui hanno livelli di trigliceridi molto alti (>900 mg/dL), di solito da una giovane età. In molti casi, questi individui sono omozigoti o eterozigoti composti (cioè, con due alleli recessivi per lo stesso gene, ma con quei due alleli diversi l’uno dall’altro) con perdita di effetto funzionale in mutazioni di diversi geni che regolano il catabolismo dei trigliceridi.
Ipertrigliceridemia poligenica
La maggior parte dei casi di ipertrigliceridemia sono poligenici, cioè il fenotipo riflette il carico cumulativo di varianti comuni o rare di geni coinvolti nella regolazione della produzione o del catabolismo dei trigliceridi (o entrambi). Un maggior carico di varianti associate ad un aumento dei trigliceridi si traduce in una maggiore suscettibilità all’ipertrigliceridemia. Inoltre, la suscettibilità all’aumento dei trigliceridi è anche influenzata da cause secondarie di ipertrigliceridemia (vedi tabella 1), che a loro volta sono influenzate da una componente di suscettibilità genetica, che porta al clustering familiare. In particolare, l’obesità, la sindrome metabolica, la malattia non alcolica del fegato grasso e il diabete, hanno la loro componente di suscettibilità.
Infine, va notato che anche tra gli individui con trigliceridi marcatamente elevati (>900 mg/dL), la base genetica sottostante può essere poligenica, associata a fattori secondari, se nessuna causa monogenica è identificata.
- Obesità
- Sindrome metabolica
- Dieta (alto apporto calorico, diete ad alto contenuto di grassi o carboidrati semplici)
- Aumento dell’assunzione di alcol ( >40 grammi al giorno)
- Diabete (specialmente tipo 2)
- Ipotiroidismo
- Malattia renale (proteinuria, glomerulonefrite)
- Gravidanza (specialmente nel terzo trimestre)
- Lupus eritematoso sistemico e malattie autoimmuni
- Farmaci (corticosteroidi, estrogeni orali, tamoxifene, tiazidi, sequestranti degli acidi biliari, ciclofosfamide, inibitori della proteasi e antipsicotici di seconda generazione)
- Ipertrigliceridemia da lieve a moderata: 175-885 mg/dL
- Una base poligenica spiega l’eterogeneità fenotipica dei livelli di trigliceridi
- I test genetici non sono raccomandati
- Ipertrigliceridemia grave: >885 mg/dL
- È probabile che abbia una base monogenica
- A parte i bambini e gli adolescenti, il test genetico non è raccomandato
Trattamento dell’ipertrigliceridemia
Ci sono due obiettivi chiave:
- Prevenzione della pancreatite acuta in pazienti con HTG grave (>885 mg/dL);
Fibrati come trattamento iniziale e acidi grassi omega-3 - Riduzione complessiva del rischio di malattie cardiovascolari
Abitudini di vita sane: riduzione del peso, miglioramento della dieta, consumo ridotto o evitato di alcol e aumento dell’attività fisica aerobica.
Sostituire i grassi saturi e gli acidi grassi trans con grassi monoinsaturi (olio d’oliva). Ridurre l’assunzione di zuccheri e carboidrati semplici.
In presenza di HTG grave; ridurre l’assunzione di grassi al 20% delle calorie totali.
In presenza di HTG da lieve a moderata e se c’è un aumento del colesterolo LDL, le statine possono essere usate da sole (possono ridurre i trigliceridi fino al 30%) o combinate con fibrati.
Sindrome da chilomicronemia familiare
Una rara malattia genetica che porta a una grave ipertrigliceridemia (trigliceridi plasmatici a digiuno >900 mg/dL) spesso associata a episodi ricorrenti di pancreatite. Il riconoscimento e la diagnosi corretta della malattia sono difficili a causa della sua rarità e della mancanza di specificità dei segni e dei sintomi. Pertanto, la cooperazione tra gli esperti e una migliore comprensione di questo disturbo è essenziale per migliorare la diagnosi.
La sindrome da chilomicronemia familiare è un raro disturbo monogenico autosomico recessivo, che colpisce da una a due persone per milione di soggetti. È causata da mutazioni nei geni che codificano le molecole chiave della cascata lipidica. Una caratteristica della malattia è la persistenza anomala dei chilomicroni circolanti dopo un periodo di digiuno di 12-14 ore.
Più dell’80% dei casi riportati in letteratura sono dovuti a mutazioni nel gene della lipoproteina lipasi (LPL). Questa forma specifica di SCF è stata descritta in tutte le etnie, ma ci sono alcune aree del mondo dove è molto più comune a causa di un effetto fondatore. La fisiopatologia di questo disturbo si basa sulla mancanza di un enzima chiave (LPL) nel catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi, in particolare i chilomicroni e le lipoproteine a bassissima densità (VLDL), dopo l’assunzione di grassi.
L’accumulo di chilomicroni è evidente nei campioni di sangue dei pazienti con deficit di LPL, presentandosi come un siero latteo. Per diagnosticare la presenza di chilomicroni, si può eseguire il “test del frigorifero”: dopo aver conservato un campione di sangue per una notte in frigorifero, i chilomicroni galleggiano nel campione di sangue e appare un surnatante cremoso. Alti livelli di chilomicroni circolanti possono accumularsi in siti specifici del corpo, come nella pelle, producendo xantomi eruttivi, o nei vasi sanguigni della retina, una manifestazione chiamata lipemia retinalis.
La complicazione più grave della SCF è grave, episodi ricorrenti di pancreatite. La pancreatite è associata a un tasso di mortalità del 5%, che può aumentare fino al 30% nei sottogruppi che sviluppano complicazioni (necrosi pancreatica in associazione con ascessi o insufficienza d’organo multipla persistente).
Il meccanismo alla base dell’aumentato rischio di pancreatite nei pazienti con SCF è associato all’accumulo di chilomicroni nei capillari pancreatici, con conseguente lipolisi da parte dell’enzima lipasi pancreatica. E il successivo accumulo di acidi grassi liberi nelle cellule pancreatiche può causare citotossicità e scatenare una pancreatite acuta.
Opzioni terapeutiche attuali e future
Il pilastro della gestione della sindrome da chilomicronemia familiare è una dieta molto povera di grassi (da 20 a 25 g/giorno). L’adesione a lungo termine a una tale dieta è molto difficile da mantenere, può avere un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti e non riduce il rischio di pancreatite in tutti i soggetti. Di solito viene integrato con preparati di acidi grassi a catena corta. Gli agenti che abbassano i trigliceridi come i fibrati e gli acidi grassi omega-3 sono generalmente inefficaci in questi pazienti.
Volanesorsen nel trattamento della sindrome da chilomicronemia familiare:
Volanesorsen, un prodotto della biotecnologia, è un oligonucleotide antisenso che ha come bersaglio l’RNA APOC3. Negli studi clinici ha mostrato una marcata diminuzione del 71% dei trigliceridi. Ha anche mostrato una diminuzione significativa degli attacchi di pancreatite.
È il primo farmaco approvato per i pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare. Ed è autorizzato nell’Unione Europea come integratore alimentare in pazienti adulti con FCHS geneticamente confermata ad alto rischio di pancreatite, nei quali la risposta alla dieta e al trattamento di riduzione dei trigliceridi è stata inadeguata.
È il primo farmaco approvato per i pazienti con la sindrome da chilomicronemia familiare.