Free Press

Atomoxetine (Strattera(R)) is een selectieve noradrenaline heropname remmer die niet is geclassificeerd als een stimulerend middel, en is geïndiceerd voor gebruik bij patiënten met attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD). Atomoxetine is effectief en wordt over het algemeen goed verdragen. Het is significant effectiever dan placebo en de standaard huidige therapie en verschilt niet significant van of is niet inferieur aan methylfenidaat met onmiddellijke afgifte; het is echter significant minder effectief dan de methylfenidaatformulering met verlengde afgifte OROS(R) (hierna osmotisch vrijgegeven methylfenidaat genoemd) en gemengde amfetaminezouten met verlengde afgifte. Atomoxetine kan worden toegediend als een enkele dagelijkse dosis of gesplitst in twee gelijkmatig verdeelde doses, heeft een verwaarloosbaar risico van misbruik of oneigenlijk gebruik, en is in de VS geen gereguleerde stof. Atomoxetine is in het bijzonder nuttig voor patiënten die het risico lopen op misbruik van middelen, evenals voor diegenen die met angst of tics co-morbideren, of die geen gecontroleerde substantie wensen te gebruiken. Atomoxetine is dus een nuttige optie bij de behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten. Het werkingsmechanisme van atomoxetine is onduidelijk, maar men denkt dat het te maken heeft met de selectieve remming van presynaptische noradrenaline heropname in de prefrontale cortex. Atomoxetine heeft een hoge affiniteit en selectiviteit voor noradrenaline transporters, maar weinig of geen affiniteit voor verschillende neurotransmitterreceptoren. Atomoxetine heeft een aangetoond vermogen om de noradrenaline-opname selectief te remmen bij mensen en dieren, en studies hebben aangetoond dat het zich bij voorkeur bindt aan gebieden met een bekende hoge distributie van noradrenerge neuronen, zoals het fronto-corticale subsysteem. Atomoxetine werd in het algemeen geassocieerd met statistisch, maar niet klinisch, significante verhogingen van zowel de hartslag als de bloeddruk bij pediatrische patiënten met ADHD. Hoewel er aanvankelijk een verlies was in verwachte lengte en gewicht onder atomoxetine ontvangers, werd dit uiteindelijk weer normaal op de langere termijn. De gegevens suggereren dat het onwaarschijnlijk is dat atomoxetine een misbruikpotentieel heeft. Atomoxetine bleek minder vaak dan methylfenidaat slaapstoornissen te verergeren bij pediatrische patiënten met ADHD. Atomoxetine wordt snel geabsorbeerd en vertoont een dosisproportionele toename in plasmablootstelling. Het ondergaat uitgebreide biotransformatie, die wordt beïnvloed door slecht metabolisme door cytochroom P450 (CYP) 2D6 bij een klein percentage van de bevolking; deze patiënten hebben een grotere blootstelling aan en een langzamere eliminatie van atomoxetine dan extensieve metabolisten. Patiënten met leverinsufficiëntie vertonen een verhoogde blootstelling aan atomoxetine. CYP2D6-remmers, zoals paroxetine, worden geassocieerd met veranderingen in de farmacokinetiek van atomoxetine die vergelijkbaar zijn met die welke worden waargenomen bij patiënten die slecht CYP2D6-metaboliseren. Een- of tweemaal daags atomoxetine was effectief in de kortdurende behandeling van ADHD bij kinderen en adolescenten, zoals waargenomen in verscheidene goed opgezette placebogecontroleerde onderzoeken. Atomoxetine toonde ook werkzaamheid bij de behandeling van deze patiënten op de langere termijn. Een enkele ochtenddosis bleek effectief te zijn tot in de avond, en het staken van atomoxetine werd niet geassocieerd met het terugkaatsen van symptomen. De werkzaamheid van atomoxetine leek niet te verschillen tussen kinderen en adolescenten. Stimulant-naïeve patiënten reageerden ook goed op behandeling met atomoxetine. Atomoxetine verschilde niet significant van of was niet inferieur aan methylfenidaat met directe afgifte bij kinderen en adolescenten met ADHD met betrekking tot de werkzaamheid, en was significant effectiever dan de standaard huidige therapie (elke combinatie van medicijnen en/of gedragsmatige counseling, of geen behandeling). Atomoxetine was echter significant minder effectief dan osmotisch vrijgegeven methylfenidaat en gemengde amfetaminezouten met verlengde afgifte. De werkzaamheid van atomoxetine leek niet beïnvloed te worden door de aanwezigheid van co-morbide stoornissen, en symptomen van de co-morbide stoornissen werden niet beïnvloed of verbeterd door toediening van atomoxetine. De gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HR-QOL) bleek positief beïnvloed te worden door atomoxetine in zowel korte- als langetermijnstudies; atomoxetine verbeterde de HR-QOL ook in sterkere mate dan de standaard huidige therapie. Atomoxetine werd over het algemeen goed verdragen bij kinderen en adolescenten met ADHD. Veel voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, buikpijn, verminderde eetlust, braken, slaperigheid en misselijkheid. De meeste bijwerkingen waren mild of matig; er was een zeer lage incidentie van ernstige bijwerkingen. Weinig patiënten stopten de behandeling met atomoxetine vanwege bijwerkingen. Het staken van de behandeling met atomoxetine bleek goed te worden verdragen, met een lage incidentie van voorvallen die tot staken leidden. Atomoxetine bleek beter te worden verdragen door uitgebreide CYP2D6 metabolisten dan door slechte metabolisten. Er waren kleine verschillen in de bijwerkingenprofielen van atomoxetine en stimulerende middelen, zowel met directe als met verlengde afgifte. Somnolentie leek vaker voor te komen bij atomoxetinegebruikers en slapeloosheid vaker bij stimulantiagebruikers. Een black-box waarschuwing voor suïcidale ideatie is gepubliceerd in de Amerikaanse voorschrijfinformatie, gebaseerd op bevindingen van een meta-analyse die aantoont dat atomoxetine geassocieerd is met een significant hogere incidentie van suïcidale ideatie dan placebo. In zeldzame gevallen kan atomoxetine ook in verband worden gebracht met ernstige leverschade; uit postmarketinggegevens blijkt dat drie patiënten levergerelateerde bijwerkingen hebben gehad die waarschijnlijk in verband werden gebracht met de behandeling met atomoxetine. Behandelingsalgoritmen met initieel gebruik van atomoxetine lijken kosteneffectief in vergelijking met algoritmen met initieel gebruik van methylfenidaat (immediate- of extended-release), dexamfetamine, tricyclische antidepressiva, of geen behandeling bij kinderen en adolescenten met ADHD die geen stimulantia gebruiken, bij wie dat wel het geval is, en bij kinderen en adolescenten met ADHD die daarvoor een contra-indicatie hebben. De incrementele kosten per voor kwaliteit gecorrigeerd levensjaar liggen onder de algemeen aanvaarde kosteneffectiviteitsdrempels, zoals blijkt uit verschillende Markov-modelanalyses uitgevoerd vanuit het perspectief van verschillende Europese landen, met een tijdshorizon van 1 jaar.