Free Press

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Amlodipine

Amlodipine is een dihydropyridine calciumkanaalblokker die de transmembrane influx van calciumionen in vasculaire gladde spieren en hartspieren remt. Experimentele gegevens suggereren dat amlodipine bindt aan zowel dihydropyridine als nondihydropyridine bindingsplaatsen.De contractiele processen van hartspier en vasculaire gladde spier zijn afhankelijk van de beweging van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen. Amlodipine remt selectief de instroom van calciumionen over celmembranen, met een groter effect op vasculaire gladde spiercellen dan op hartspiercellen. Negatieve inotrope effecten kunnen invitro worden aangetoond, maar dergelijke effecten zijn bij therapeutische doses niet waargenomen bij intacte dieren. De serumcalciumconcentratie wordt niet beïnvloed door amlodipine. Binnen het fysiologische pH-bereik is amlodipine een geïoniseerde verbinding (pKa=8,6), en de kinetische interactie met de calciumkanaalreceptor wordt gekenmerkt door een geleidelijke snelheid van associatie en dissociatie met de receptorbindingsplaats, hetgeen resulteert in een geleidelijk begin van het effect.

Amlodipine is een perifeer arterieel vaatverwijdend middel dat rechtstreeks inwerkt op de vasculaire gladde spieren en aldus een verlaging van de perifere vasculaire weerstand en een verlaging van de bloeddruk veroorzaakt.

Valsartan

Angiotensine II wordt gevormd uitangiotensine I in een reactie die wordt gekatalyseerd door angiotensine-converting enzyme (ACE, kininase II). Angiotensine II is de belangrijkste pressoragent van het therenine-angiotensinesysteem, met effecten als vasoconstrictie, stimulatie van de synthese en afgifte van aldosteron, stimulatie van het hart en de reabsorptie van natrium door de nieren. Valsartan blokkeert de vasoconstrictor en aldosteron-afscheidende effecten van angiotensine II door selectief de binding van angiotensine II aan de AT1-receptor te blokkeren in vele weefsels, zoals vasculaire gladde spieren en de bijnier. De werking is derhalve onafhankelijk van de paden voor de synthese van angiotensine II.

Er is ook een AT2-receptor die in vele weefsels wordt aangetroffen, maar van AT2 is niet bekend dat het in verband wordt gebracht met de cardiovasculaire homeostase. Valsartan heeft een veel grotere affiniteit (ongeveer 20.000-voud) voor de AT1-receptor dan voor deAT2-receptor. De verhoogde plasmaniveaus van angiotensine na AT1-receptorblokkade met valsartan kunnen de gedeblokkeerde AT2-receptor stimuleren. De primaire metaboliet van valsartan is in wezen inactief met een affiniteit voor de AT1-receptor van ongeveer een-200ste van die van valsartan zelf.

Blokkade van het renine-angiotensinesysteem met ACE-remmers, die de biosynthese van angiotensine II uit angiotensine-I remmen, wordt op grote schaal gebruikt bij de behandeling van hypertensie. ACE-remmers remmen ook de afbraak van bradykinine, een reactie die eveneens door ACE wordt gekatalyseerd. Omdatvalsartan ACE (kininase II) niet remt, heeft het geen invloed op de reactie op bradykinine. Of dit verschil klinische relevantie heeft, is nog niet bekend.Valsartan bindt of blokkeert niet aan andere hormoonreceptoren of ionenkanalen waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn voor de cardiovasculaire regulatie.

Blokkade van de angiotensine II-receptor remt de negatieve regulerende terugkoppeling van angiotensine II op de reninesecretie, maar de daaruit voortvloeiende verhoogde plasma-renineactiviteit en circulerende angiotensine II-spiegels ondermijnen het effect van valsartan op de bloeddruk niet.

Farmacodynamiek

Amlodipine

Na toediening van therapeutische doses aan patiënten met hypertensie, veroorzaakt amlodipine vasodilatatie die resulteert in een verlaging van de liggende en staande bloeddruk. Deze bloeddrukverlagingen gaan bij chronische toediening niet gepaard met een significante verandering van de hartfrequentie of de catecholamineconcentraties in het plasma. Hoewel acute intraveneuze toediening van amlodipine de arteriële bloeddruk verlaagt en de hartfrequentie verhoogt inhemodynamische studies bij patiënten met chronische stabiele angina pectoris, leidde chronische orale toediening van amlodipine in klinische studies niet tot klinisch significante veranderingen in hartfrequentie of bloeddruk bij normotensieve patiënten met angina pectoris.

Bij chronische, eenmaal daagse toediening blijft de antihypertensieve effectiviteit ten minste 24 uur gehandhaafd. Plasmaconcentraties correleren met het effect bij zowel jonge als oudere patiënten. De grootte van de bloeddrukverlaging met amlodipine is ook gecorreleerd met de hoogte van de verhoging voorafgaand aan de behandeling; zo hadden personen met matige hypertensie (diastolische druk 105-114 mmHg) een ongeveer 50% grotere respons dan patiënten met milde hypertensie (diastolische druk 90-104 mmHg). Bij patiënten met normale hypertensie trad geen klinisch significante verandering op in de bloeddruk (+1/-2 mmHg).

Bij patiënten met hypertensie en normale nierfunctie resulteerde een therapeutische dosis amlodipine in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de effectieve renale plasmastroom, zonder verandering in de filtratiefractie of proteïnurie.

Zoals bij andere calciumkanaalblokkers hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rust en tijdens inspanning (of pacing) bij patiënten met een normale ventrikelfunctie, behandeld met amlodipine, over het algemeen een kleine toename van de cardiale index aangetoond zonder significante invloed op dP/dt of op de linker ventriculaire einddiastolische druk of volume. Inhemodynamische studies is amlodipine niet in verband gebracht met een negatiefinotroop effect bij toediening in het therapeutische dosisbereik aan intacte dieren en de mens, zelfs niet bij gelijktijdige toediening met bètablokkers aan de mens. Vergelijkbare bevindingen zijn echter waargenomen bij normale of goed gecompenseerde patiënten met hartfalen met middelen die een aanzienlijk negatief inotroop effect hebben.

Amlodipine verandert de sinoatriale nodale functie of de atrioventriculaire (AV) geleiding niet bij intacte dieren of de mens. Bij patiënten met chronische stabiele angina had intraveneuze toediening van 10 mg geen significant effect op de A-H- en H-V-geleiding en de hersteltijd van de sinusknoop na pacing. Vergelijkbare resultaten werden verkregen bij patiënten die amlodipine en gelijktijdig bètablokkers kregen. In klinische studies waarin amlodipine in combinatie met bètablokkers werd toegediend aan patiënten met hypertensie of angina, werden geen nadelige effecten op de elektrocardiografische (ECG) parameters waargenomen. In klinische studies met alleen angina-patiënten veranderde de behandeling met amlodipine de elektrocardiografische intervallen niet en leidde niet tot een hogere mate van AV-blokkade.

Amlodipine heeft ook andere indicaties dan hypertensie, die te vinden zijn in de bijsluiter van Norvasc*.

Gedragsinteracties

Sildenafil

Wanneer amlodipine en sildenafil in combinatie werden gebruikt, oefende elk middel onafhankelijk van elkaar zijn eigen bloeddrukverlagende effect uit.

Valsartan

Valsartan remt het pressor-effect van angiotensine II-infusies. Een orale dosis van 80 mg remt het pressoreffect met ongeveer 80% tijdens de piek, waarbij ongeveer 30% remming gedurende 24 uur aanhoudt. Er is geen informatie beschikbaar over het effect van grotere doses.

Herstelping van de negatieve terugkoppeling van angiotensine II veroorzaakt een 2- tot 3-voudige stijging van plasma renine en dientengevolge een stijging van de angiotensine IIplasmaconcentratie bij hypertensieve patiënten. Minimale dalingen in plasmaaldosteron werden waargenomen na toediening van valsartan; zeer weinig effect op serumkalium werd waargenomen.

In meervoudige dosisstudies bij hypertensieve patiënten met stabiele nierinsufficiëntie en patiënten met renovasculaire hypertensie had valsartan geen klinisch significante effecten op glomerulaire filtratiesnelheid, filtratiefractie, creatinineklaring, of renale plasmastroom.

Toediening van valsartan aan patiënten met essentiële hypertensie resulteert in een significante verlaging van de systolische bloeddruk in zittende, liggende en staande positie, gewoonlijk met weinig of geen orthostatische verandering.Valsartan heeft andere indicaties dan hypertensie, die te vinden zijn in de bijsluiter vanDiovan.

Exforge

Exforge is effectief gebleken in het verlagen van de bloeddruk. Zowel amlodipine als valsartan verlagen de bloeddruk door verlaging van de perifere weerstand, maar de blokkade van de calciuminstroom en de vermindering van de angiotensine-II vasoconstrictie zijn complementaire mechanismen.

Farmacokinetiek

Amlodipine

Peakplasmaconcentraties van amlodipine worden 6 tot 12 uur na toediening van amlodipine alleen bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat tussen 64% en 90%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet gewijzigd door de aanwezigheid van voedsel.

Het schijnbare verdelingsvolume van amlodipine is 21L/kg. Ongeveer 93% van de circulerende amlodipine is gebonden aan plasma-eiwitten bij patiënten met hypertensie.

Amlodipine wordt via het levermetabolisme op grote schaal (ongeveer 90%) omgezet in inactieve metabolieten, waarbij 10% van de oorspronkelijke verbinding en 60% van de metabolieten in de urine worden uitgescheiden.

De eliminatie van amlodipine uit het plasma verloopt bifasisch met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 30 tot 50 uur. Steady stateplasmaspiegels van amlodipine worden bereikt na 7 tot 8 dagen achtereenvolgende dagelijkse toediening.

Valsartan

Na orale toediening van valsartan alleen worden piekplasmaconcentraties van valsartan bereikt in 2 tot 4 uur. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 25% (tussen 10% en 35%). Voedsel vermindert de blootstelling (zoals gemeten door AUC) aan valsartan met ongeveer 40% en de piekplasmaconcentratie (Cmax)met ongeveer 50%.

Het steady state verdelingsvolume van valsartan na intraveneuze toediening is 17 L, wat aangeeft dat valsartan niet uitgebreid in weefsels wordt gedistribueerd. Valsartan is sterk gebonden aan serumproteïnen (95%), voornamelijk serumalbumine.

Valsartan vertoont een bi-exponentiële vervalkinetiek na intraveneuze toediening met een gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 6 uur. De terugwinning is voornamelijk als onveranderd geneesmiddel, met slechts ongeveer 20% van de dosis teruggewonnen als metabolieten. De primaire metaboliet, goed voor ongeveer 9% van de dosis, is valeryl-4-hydroxy valsartan. In vitro metabolismestudies met recombinante CYP 450-enzymen wezen uit dat het CYP 2C9-isoenzym verantwoordelijk is voor de vorming van valeryl-4-hydroxy valsartan. Valsartan remt CYP 450-isozymes niet bij klinisch relevante concentraties. CYP 450 gemedieerde geneesmiddelinteracties tussen valsartan en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen zijn onwaarschijnlijk vanwege de lage mate van metabolisme.

Valsartan, toegediend als orale oplossing, wordt voornamelijk teruggevonden in de feces (ongeveer 83% van de dosis) en urine (ongeveer 13% van de dosis).Na intraveneuze toediening is de plasmaklaring van valsartan ongeveer 2L/h en de renale klaring is 0,62 L/h (ongeveer 30% van de totale klaring).

Exforge

Na orale toediening van Exforge bij normale gezonde volwassenen worden de piekplasmaconcentraties van valsartan en amlodipine bereikt in respectievelijk 3 en 6 tot 8 uur. De snelheid en mate van absorptie van valsartan en amlodipine uit Exforge zijn dezelfde als bij toediening als afzonderlijke tabletten. De biologische beschikbaarheid van amlodipine en valsartan wordt niet gewijzigd door gelijktijdige toediening van voedsel.

Speciale Populaties

Geriatrische

Amlodipine: Oudere patiënten hebben een verminderde klaring van amlodipine met een resulterende toename van de piekplasmaspiegel, eliminatiehalfwaardetijd en AUC.

Valsartan: Blootstelling (gemeten door AUC) aanvalsartan is 70% hoger en de halfwaardetijd is 35% langer bij ouderen dan bij jongeren. Dosisaanpassing is niet nodig.

Geslacht

Valsartan: De farmacokinetiek van valsartan verschilt niet significant tussen mannen en vrouwen.

Renale insufficiëntie

Amlodipine: De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.

Valsartan: Er is geen duidelijke correlatie tussen de nierfunctie (gemeten door creatinineklaring) en de blootstelling (gemeten door AUC) aan valsartan bij patiënten met verschillende graden van nierinsufficiëntie. Dientengevolge is dosisaanpassing niet vereist bij patiënten met lichte tot matige nierdisfunctie. Er is geen onderzoek verricht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 10 mL/min). Valsartan wordt niet uit het plasma verwijderd door hemodialyse. Wees bij ernstige nierziekte voorzichtig met het doseren van valsartan.

Hepatische insufficiëntie

Amlodipine: Patiënten met leverinsufficiëntie hebben een verminderde klaring van amlodipine met als gevolg een toename van de AUC van ongeveer 40% tot 60%.

Valsartan: Patiënten met milde tot matige chronische leverziekte hebben gemiddeld een twee keer zo hoge blootstelling (gemeten naar AUC-waarden) aan valsartan als gezonde vrijwilligers (gematcht naar leeftijd, geslacht en gewicht). In het algemeen is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een milde tot matige leverziekte. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een leveraandoening.

Druginteracties

In vitro gegevens in menselijk plasma geven aan dat amlodipine geen effect heeft op de eiwitbinding van digoxine, fenytoïne, warfarine en indomethacine.

Invloed van andere geneesmiddelen op amlodipine

Gelijktijdige toediening van cimetidine, magnesium- en aluminiumhydroxide-antacida, sildenafil, en grapefruitsap heeft geen invloed op de blootstelling aan amlodipine.

CYP3A-remmers: Gelijktijdige toediening van een dagelijkse dosis van 180 mg diltiazem met 5 mg amlodipine bij oudere hypertensieve patiënten resulteerde in een 60% toename van de systemische blootstelling aan amlodipine. Gelijktijdige toediening van erytromycine bij gezonde vrijwilligers had geen significant effect op de systemische blootstelling aan amlodipine. Echter, sterke remmers van CYP3A (bijv, itraconazol,claritromycine) kunnen de plasmaconcentraties van amlodipine in sterkere mate verhogen.

Invloed van amlodipine op andere geneesmiddelen

Gelijktijdige toediening van amlodipine heeft geen invloed op de blootstelling aan atorvastatine, digoxine, ethanol en de warfarine protrombine responstijd.

Simvastatine: Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine resulteerde in een 77% hogere blootstelling aan simvastatine in vergelijking met simvastatine alleen.

Cyclosporine: Een prospectieve studie bij niertransplantatiepatiënten (N=11) toonde gemiddeld 40% stijging van de trogcyclosporinespiegels bij gelijktijdige behandeling met amlodipine .

Tacrolimus: Een prospectieve studie bij gezonde Chinese vrijwilligers (N=9) met CYP3A5-expressoren toonde een 2,5- tot 4-voudige toename van de blootstelling aantacrolimus bij gelijktijdige toediening met amlodipine in vergelijking mettacrolimus alleen. Deze bevinding werd niet waargenomen bij CYP3A5 niet-expressieve personen (N=6). Er is echter een 3-voudige toename van de plasmablootstelling aan tacrolimus gemeld bij een patiënt met een niertransplantatie (CYP3A5 niet-expressor) bij de start van amlodipine voor de behandeling van posttransplantatiehypertensie, hetgeen leidde tot vermindering van de tacrolimusdosis. Ongeacht de status van het CYP3A5 genotype, kan de mogelijkheid van een interactie met deze geneesmiddelen niet worden uitgesloten.

Ontwikkelingstoxiciteitsonderzoek

Amlodipine

Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniteit of andere embryonale/foetale toxiciteit toen zwangere ratten en konijnen oraal werden behandeld met amlodipinemaleaat in doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (respectievelijk ongeveer 10 en 20 maal de MRHD van 10 mg amlodipine op mg/m²-basis) gedurende hun respectieve perioden van belangrijke organogenese. (Berekeningen gebaseerd op een gewicht van de patiënt van 60 kg.) De worpgrootte nam echter aanzienlijk af (met ongeveer 50%) en het aantal intra-uteriene sterfgevallen nam aanzienlijk toe (met ongeveer een factor 5) bij ratten die amlodipinemaleaat kregen toegediend in een dosis die overeenkwam met 10 mg amlodipine/kg/dag gedurende 14 dagen vóór de paring en gedurende de paring en de draagtijd. Van amlodipinemaleaat is aangetoond dat het bij ratten in deze dosis zowel de zwangerschapsduur als de duur van de bevalling verlengt. Er zijn geen toereikende en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Amlodipine mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

Valsartan

Er werden geen teratogene effecten waargenomen toen valsartan werd toegediend aan zwangere muizen en ratten in orale doses tot 600 mg/kg/dag en aan zwangere konijnen in orale doses tot 10 mg/kg/dag. Er werden echter aanzienlijke verlagingen van het foetale gewicht, het geboortegewicht van de jongen, het overlevingspercentage van de jongen en lichte vertragingen in de mijlpalen van de ontwikkeling waargenomen in studies waarin ouderratten werden behandeld met valsartan in orale, maternaal toxische (vermindering van de toename van het lichaamsgewicht en de voedselconsumptie) doses van 600 mg/kg/dag tijdens de organogenese of de late dracht en de lactatie. Bij konijnen werd foetotoxiciteit (d.w.z. resorpties, verlies van jongen, abortussen en laag lichaamsgewicht) in combinatie met toxiciteit voor de moeder (sterfte) waargenomen bij doses van 5 en 10 mg/kg/dag. De doses zonder schadelijk effect van respectievelijk 600, 200 en 2 mg/kg/dag bij muizen, ratten en konijnen, zijn ongeveer 9, 6 en 0,1 maal de MRHD van 320 mg/dag op mg/m²-basis. (Berekeningen gebaseerd op een patiëntgewicht van 60 kg.)

Amlodipinebesylaat en valsartan

In het orale embryofetale ontwikkelingsonderzoek bij ratten met amlodipinebesylaat plus valsartan in doses die overeenkomen met 5 mg/kg/dag amlodipine plus 80 mg/kg/dag valsartan, 10 mg/kg/dag amlodipine plus 160mg/kg/dag valsartan, en 20 mg/kg/dag amlodipine plus 320 mg/kg/dag valsartan, werden bij de combinatie van hoge doses behandelingsgerelateerde effecten op de moeder en de foetus (ontwikkelingsvertragingen en veranderingen die werden waargenomen in aanwezigheid van significante toxiciteit voor de moeder) waargenomen. Het NOAEL-niveau (no-observed-adverse-effect level) voor embryofoetale effecten was 10 mg/kg/dag amlodipine plus 160 mg/kg/dag valsartan. Op basis van systemische blootstelling zijn deze doses respectievelijk 4,3 en 2,7 maal de systemische blootstelling bij mensen die de MRHD (10/320 mg/60 kg) krijgen.

Klinische studies

Exforge is onderzocht in 2 placebogecontroleerde en 4 actieve-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met hypertensie. In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek kregen in totaal 1012 patiënten met milde tot matige hypertensie behandelingen van 3 combinaties van amlodipine en valsartan (5/80, 5/160, 5/320 mg) of amlodipine alleen (5 mg), valsartan alleen (80, 160,of 320 mg) of placebo. Alle doses, met uitzondering van de dosis van 5/320 mg, werden gestart met de gerandomiseerde dosis. De hoge dosis werd na een week bij een dosis van 5/160 mg tot die dosis getitreerd. Op week 8 waren de combinatiebehandelingen statistisch significant superieur aan hun monotherapiecomponenten wat betreft de verlaging van de diastolische en systolische bloeddruk.

Tabel 1: Effect van Exforge op de zittendiastolische bloeddruk

Tabel 2: In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek kregen in totaal 1246 patiënten met lichte tot matige hypertensie een behandeling van 2 combinaties van amlodipine en valsartan (10/160, 10/320 mg), of alleen amlodipine (10 mg), alleen valsartan (160 of 320 mg) of placebo. Met uitzondering van de dosis van 10/320 mg, werd de behandeling gestart met de gerandomiseerde dosis. De hoge dosis werd gestart met een dosis van 5/160 mg en na 1 week getitreerd naar de gerandomiseerde dosis. Op week 8 waren de combinatiebehandelingen statistisch significant superieur aan hun monotherapiecomponenten wat betreft de verlaging van de diastolische en systolische bloeddruk.

Tabel 3: Effect van Exforgeon Diastolische bloeddruk zittend

Tabel 4: In een dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot matige hypertensie die niet voldoende onder controle waren met valsartan 160 mg, een behandeling met 2 combinaties van amlodipine en valsartan (10/160, 5/160 mg) of alleen valsartan (160 mg). Op week 8 waren de combinatiebehandelingen statistisch significant superieur aan de monotherapiecomponent in verlaging van de diastolische en systolische bloeddruk.

Tabel 5: Effect van Exforgeon op de zittendiastolische/systolische bloeddruk

In een dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek kregen in totaal 944 patiënten met lichte tot matige hypertensie die onvoldoende onder controle waren met amlodipine 10 mg, een combinatie van amlodipine en valsartan (10/160 mg) of amlodipine alleen (10 mg). Na week 8 was de combinatiebehandeling statistisch significant superieur aan de monotherapiecomponent wat betreft verlaging van de diastolische en systolische bloeddruk.

Tabel 6: Effect van Exforgeon Sitting Diastolic/Systolic Blood Pressure

Exforge werd ook beoordeeld op veiligheid in een 6 weken durend, dubbelblind, actief-gecontroleerd onderzoek bij 130 hypertensieve patiënten met ernstige hypertensie (gemiddelde bloeddruk bij aanvang van de behandeling 171/113 mmHg). Bijwerkingen waren vergelijkbaar bij patiënten met ernstige hypertensie en milde/gematigde hypertensie behandeld met Exforge.

Een breed leeftijdsbereik van de volwassen populatie, inclusief ouderen werd onderzocht (range 19 tot 92 jaar, gemiddeld 54,7 jaar). Bijna de helft van de onderzochte populatie bestond uit vrouwen (47,3%). Van de patiënten in de onderzochte Exforge groep was 87,6% Kaukasisch. Zwarte en Aziatische patiënten vertegenwoordigden elk ongeveer 4% van de populatie in de bestudeerde Exforge-groep.

Twee aanvullende dubbelblinde, actief-gecontroleerde studies werden uitgevoerd waarin Exforge werd toegediend als initiële therapie. In 1 studie werden in totaal 572 zwarte patiënten met matige tot ernstige hypertensie gerandomiseerd naar ofwel combinatie amlodipine/valsartan ofwel amlodipine monotherapie gedurende 12 weken. De startdosis amlodipine/valsartan was 5/160 mg gedurende 2 weken met geforceerde titratie tot 10/160 mg gedurende 2 weken, gevolgd door optionele titratie tot 10/320 mg gedurende 4 weken en optionele toevoeging van HCTZ 12,5 mg gedurende 4 weken. De aanvangsdosis amlodipine was 5 mg gedurende 2 weken met geforceerde titratie tot 10 mg gedurende 2 weken, gevolgd door facultatieve titratie tot 10 mg gedurende 4 weken en facultatieve toevoeging van HCTZ 12,5 mg gedurende 4 weken. Op het primaire eindpunt van 8 weken was het verschil in behandeling tussen amlodipine/valsartan en amlodipine 6,7/2,8 mmHg.

In de andere studie met een vergelijkbaar ontwerp werden in totaal 646 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (MSSBP van ≥ 160 mmHg en < 200 mmHg) gerandomiseerd om gedurende 8 weken ofwel combinatieamlodipine/valsartan ofwel amlodipine monotherapie te krijgen. De startdosis amlodipine/valsartan was 5/160 mg gedurende 2 weken met geforceerde titratie tot 10/160 mg gedurende 2 weken, gevolgd door de optionele toevoeging van HCTZ 12,5 mg gedurende 4 weken.De startdosis amlodipine was 5 mg gedurende 2 weken met geforceerde titratie tot 10 mg gedurende 2 weken, gevolgd door de optionele toevoeging van HCTZ 12,5 mg gedurende 4 weken. Op het primaire eindpunt van 4 weken was het behandelingsverschil tussen amlodipine/valsartan en amlodipine 6,6/3,9 mmHg.

Er zijn geen trials met de Exforge-combinatietablet die een vermindering van het cardiovasculaire risico bij patiënten met hypertensie aantonen, maar de amlodipinecomponent en verschillende ARB’s, die tot dezelfde farmacologische klasse behoren als de valsartancomponent, hebben dergelijke voordelen aangetoond.