Free Press

In plaats van te debatteren over de vraag of fibromyalgie primair een centrale of neuropathische pijnstoornis is, stelt de auteur dat clinici moeten begrijpen dat gecentraliseerde en perifere pijn elkaar kruisen en overlappen.

Fibromyalgiesyndroom is een veel voorkomende chronische pijnstoornis die 3% tot 8% van de algemene bevolking treft. Het syndroom komt ook voor bij 20% tot 40% van de patiënten met osteoartritis, reumatoïde artritis, en systemische immuunziekten, zoals systemische lupus erythematosus en het syndroom van Sjogren.1 De diagnose wordt meestal gesteld op basis van het symptoom van chronische wijdverspreide pijn en geassocieerde symptomen, met name vermoeidheid en slaapstoornissen. De wijdverspreide pijn moet ten minste 3 maanden aanwezig zijn en kan niet worden toegeschreven aan een andere aandoening.

De veranderende terminologie

Fibromyalgie (FM) wordt algemeen beschouwd als de prototypische, gecentraliseerde pijnstoornis, die ik in eerdere publicaties heb behandeld.2,3 Gecentraliseerde pijn, ook wel centrale pijn, centrale sensitisatie of, recentelijk, nociplastische pijn genoemd, omvat elke chronische pijnstoornis met geen aanwijsbaar werkingsmechanisme buiten het centrale zenuwstelsel (CZS). De International Association for the Study of Pain (IASP) heeft nociplastische pijn gedefinieerd als “pijn die ontstaat uit veranderde nociceptie ondanks geen duidelijk bewijs van werkelijke of dreigende weefselschade die de activering van perifere nociceptoren veroorzaakt of bewijs voor ziekte of laesie van het somatosensorische systeem dat de pijn veroorzaakt. “4,5

In het verleden werd perifeer afgeleide pijn geclassificeerd als nociceptief of neuropathisch. In 2019 definieerde de IASP nociceptieve pijn als “pijn die ontstaat door werkelijke of dreigende schade aan niet-neuraal weefsel en het gevolg is van activering van nociceptoren” en neuropathische pijn als “pijn die wordt veroorzaakt door een laesie of disfunctie van het zenuwstelsel. “5

Classificatie van chronische pijn heeft van oudsher gecentraliseerde pijn onderscheiden van nociceptieve pijn, zoals bij reumatoïde artritis, en van neuropathische pijn, zoals bij diabetische neuropathie (zie figuur 1). Chronische neuropathische pijn is onder

verdeeld in perifere neuropathische pijn, zoals bij een perifere neuropathie, en centrale pijn, zoals bij pijn na een beroerte en bij multiple sclerose.6 Deze classificatiesystemen zijn te beperkend en houden geen rekening met de overlap van deze mechanistische pijnverdelingen. Dit heeft de term “gemengde pijn” bevorderd, die in de IASP taxonomie niet bestaat.7 Bijvoorbeeld, veel patiënten met chronische lage rugpijn hebben nociceptieve, neuropathische en nociplastische componenten.

Er is substantieel bewijs dat FM gerelateerd is aan een afwijkende pijnverwerking. Meerdere neuro-beeldvormingstechnieken hebben structurele, functionele en chemische verschillen in het CZS aangetoond bij FM-patiënten in vergelijking met controles.1 Dergelijke veranderingen correleren met de ernst van de pijn en kunnen gedeeltelijk worden omgekeerd met behandeling.

Zo kunnen verschillende therapieën, waaronder medicatie, cognitieve gedragstherapie, acupunctuur, lichaamsbeweging en transcraniële elektrische stimulatie, behandelingsgerelateerde veranderingen in de functionele connectiviteit van de hersenen veroorzaken, die correleren met klinische verbetering van FM-symptomen.

Fibromyalgia Syndrome and Small Fiber Neuropathy: Hidden Links?

Ondanks de algemeen aanvaarde opvatting dat FM een gecentraliseerde pijnaandoening is, hebben sommige onderzoekers zich afgevraagd of neuropathische pijn een rol speelt bij het syndroom. Bij een meerderheid van de patiënten met fibromyalgie is sprake van gevoelloosheid en/of tintelingen, en zintuiglijke veranderingen, ook bij lichte aanraking, temperatuur en vibratie, komen veel voor.1 Traditioneel wordt de term neuropathische pijn gereserveerd voor aandoeningen met aantoonbare pathologie in het perifere zenuwstelsel. Tot voor kort waren dergelijke pathologische veranderingen niet gerapporteerd bij patiënten met het syndroom.

In de afgelopen jaren hebben een aantal onderzoekers echter gemeld dat FM in verband kan worden gebracht met een kleine vezel neuropathie (SFN).1 SFN wordt gedefinieerd als een structurele afwijking van kleine zenuwvezels met degeneratie van het distale zenuwuiteinde. Op dit moment zijn er geen consensus diagnostische criteria voor SFN. De diagnose wordt gesteld bij patiënten met pijn, gevoelloosheid en paresthesieën in de benen en een abnormale neurofysiologische test die op SFN wijst.8

Traditionele tests voor een perifere neuropathie, zoals een elektromyogram (EMG) of een biopsie van de nervus suralis, hebben de neiging om normale resultaten te geven bij patiënten met SFN. De meest gebruikte diagnostische test is nu een huidbiopsie die een vermindering aantoont in de dichtheid van de intra-epidermale zenuwvezels (IENF).8 Andere tests die gebruikt worden om de klinische verdenking van SFN te bevestigen zijn abnormale kwantitatieve sensorische testen (QST), hartslagvariabiliteit, of corneale confocale microscopie. SFN is in verband gebracht met diabetes, natriumkanaal-genmutaties, bepaalde geneesmiddelen, en immuun/infiltratieve systemische ziekten, waaronder amyloïdose, sarcoïdose, en het syndroom van Sjogren.8

SFN, gediagnosticeerd door een afname van de dichtheid van het IENF, is gevonden bij 20% tot 60% van de FM-personen.9,10 De prevalentie van een afwijkende huidbiopsie bij patiënten met FM varieert met de prevalentie en ernst van neuropathische symptomen, de leeftijd van de patiënt, en de aanwezigheid van afwijkende immuuntestresultaten. In de grootste serie ondergingen 155 FM-patiënten met neuropathische symptomen een huidbiopsie en zenuwgeleidingssnelheidsonderzoek.11 Zestig procent had een negatieve huidbiopsie, 28% had een verlaagde IENF-dichtheid in de distale extremiteit, en 12% had een verlaagde IENF-dichtheid in de proximale extremiteit. Sural en mediale plantaire zenuwgeleidingsvertraging correleerden met verminderde IENF dichtheid, net als tests voor diabetes/metabool syndroom.

Bij clinici leven de volgende vragen: Betekent het vinden van verminderde IENF dichtheid bij FM patiënten dat veel patiënten met FM lijden aan perifere, in plaats van centrale, pijn? Moeten deze patiënten anders behandeld worden, met therapieën die gericht zijn op neuropathische pijn?

Volgens de literatuur is een vermindering in IENF dichtheid niet specifiek voor een ziekte; het is gevonden bij een aantal neurologische en systemische aandoeningen.9,12,13 Deze omvatten multiple sclerose, de ziekte van Parkinson, amyotrofische laterale sclerose, post-Lyme syndroom, syndroom van Sjogren, chronisch regionaal pijnsyndroom (CRPS), evenals bij fibromyalgie.

Brandende pijn, gevoelloosheid en paresthesieën aan de distale extremiteit – de klinische kenmerken van neuropathische pijn – zijn niet prominent aanwezig bij deze aandoeningen. Zeventig procent van de patiënten met ALS, een aandoening die gewoonlijk niet met pijn wordt geassocieerd, had aanwijzingen voor verlies van IENF.12 Zestig procent van de patiënten met chronische bekkenpijn had positieve huidbiopten voor SFN.13 De andere tests die vaak worden gebruikt om de diagnose SFN te bevestigen, waaronder een abnormale QST, hartslagvariabiliteit, of corneale confocale microscopie, hebben ook de neiging abnormaal te zijn bij patiënten met FM en verwante aandoeningen, zoals prikkelbare darm en chronisch vermoeidheidssyndroom (zie tabel I).

De realiteit is dat perifere en gecentraliseerde pijn elkaar overlappen

De symptomen van FM en overlappende chronische pijnstoornissen omvatten chronische bekken-, darm-, en blaaspijn, uitputting, slaapstoornissen, stemmingsstoornissen, en chronische hoofdpijn. Dit zijn geen symptomen die gewoonlijk toe te schrijven zijn aan een perifere neuropathie, maar eerder aan gecentraliseerde pijn.

Er zijn geen huidbiopten van lichaamsdelen (bijv. nek, schouders, borstwand en onderrug) – die vaak pijnlijk zijn bij patiënten met fibromyalgie – gedaan om de aanwezigheid van SFN vast te stellen. Het is veel waarschijnlijker dat het vinden van verminderde IENF dichtheid bij deze overlappende chronische pijnstoornissen een epifenomeen is dan het mechanisme dat de pijn veroorzaakt.

Het is mogelijk dat een oorzakelijk verband van verminderde IENF dichtheid met FM zou kunnen worden vastgesteld als behandeling gericht op de kleine vezel neuropathie de ziekteverschijnselen zou verbeteren. In ongecontroleerde studies hebben geselecteerde FM-patiënten met aanwijzingen voor SFN therapeutische verbetering gehad met intraveneuze immunoglobuline (IVIg). In een kleine serie van zeven patiënten met FM en SFN, resulteerde IVIg behandeling in verbetering van zowel de symptomen als de huidbiopsie bevindingen.14

In plaats van te debatteren of fibromyalgie primair een centrale of neuropathische pijnstoornis is, kunnen clinici meer baat hebben bij het begrijpen dat deze pijncategorieën elkaar kruisen en overlappen (zie figuur 1). Er zijn talloze voorbeelden waarbij perifere pijn, zoals bij knie- of heupartrose, geleidelijk overgaat in een gegeneraliseerde of gecentraliseerde pijn. Het verwijderen van de perifere bron van pijn, zoals een gewrichtsvervanging bij artrose, kan de symptomen van gecentraliseerde pijn omkeren, vooral als een dergelijke ingreep in een vroeg stadium wordt gedaan. Bij patiënten met reumatoïde artritis en comorbide FM veroorzaakt de perifere gewrichtsontsteking pro-nociceptieve patronen van hersenconnectiviteit.15 Het verminderen van die gewrichtsontsteking kan de symptomen van centrale sensitisatie verbeteren.

Ook SFN kan dus niet worden beschouwd als een pure aandoening van het perifere zenuwstelsel. Verminderde functionele connectiviteit in pijn-gerelateerde hersennetwerken is aanwezig bij patiënten met deze aandoening.16 Deze bevinding, een kenmerk van centrale sensitisatie, correleert met de mate van huidzenuw-degeneratie die aanwezig is bij patiënten met SFN. In een andere studie werd gevonden dat de veranderingen die werden waargenomen in de kleine zenuwen van patiënten met FM die een huidbiopsie ondergingen, verschilden van die bij patiënten met de diagnose SFN.10

To the Point: We Need to Rethink FM

In de afgelopen halve eeuw hebben neurologen over het algemeen weinig rol gespeeld in het onderzoek naar en de behandeling van fibromyalgie en aanverwante gecentraliseerde pijnklachten, waarbij reumatologen vaak het voortouw namen op dit gebied. De ontdekking van SFN bij een subgroep van FM patiënten kan daar in de toekomst verandering in brengen. In feite hebben sommige neurologen geconcludeerd dat alle patiënten met FM zouden moeten worden gescreend op SFN en, als SFN wordt geïdentificeerd bij huidbiopsie, dan zou behandeling voor neuropathische pijn gerechtvaardigd moeten zijn.8

Wanneer neuropathische pijn wordt veroorzaakt door direct zenuwletsel, kan het identificeren en verwijderen van de fysieke oorzaak van dat letsel

de aandoening genezen. Bij diabetische neuropathie kan het onder optimale controle krijgen van de bloedsuiker de uitkomst verbeteren. Bij zosterneuropathie kan antivirale therapie de ernst ervan verminderen. Bij trigeminusneuropathie kan het verwijderen van de anatomische compressie van de vijfde hersenzenuw de aandoening genezen. Als grote RCT’s aantonen dat patiënten met fibromyalgie die voldoen aan de criteria voor SFN klinisch en pathologisch verbeteren met behandelingen zoals IVIg, dan stel ik voor dat de gemeenschappen die zich bezighouden met onderzoek naar en beheer van pijn het idee heroverwegen dat FM in de eerste plaats een gecentraliseerde pijnstoornis is. –

1. Arnold LM, Bennett RM, Crofford LJ, et al. AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Pain. 2019;20:611-628.
2. Goldenberg DL. Chronic Widespread Pain: Lessons Learned from Fibromyalgia and Related Disorders. (eBook). Pract Pain Manage. 2017.
3. Goldenberg DL. New Insights in Understanding Chronic, Central Pain. Pract Pain Manage. 2018;18(6).
4. Kosek E, Cohen M, Baron R, et al. Hebben we een derde mechanistische descriptor nodig voor chronische pijntoestanden? Pain. 2016;157:1382-1386.
5. IASP. IASP Terminologie. Beschikbaar op: www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576#Pain. Accessed May 2020.
6. Scholz J, et al. De IASP classificatie van chronische pijn voor ICD-11: chronische neuropathische pijn. Pain. 2019;160:53.
7. Trouvin AP, Perrot S. Nieuwe concepten van pijn. Best Pract Res Clin Rheumatol 2019;33:101.
8. Basantsova NY, et al. Small-fiber neuropathy definitie, diagnose, en behandeling. Neurol Sc.i 2019;40:1343.
9. Kosmidis ML, Koutsogeorgopoulou L, Alexopoulos H, et al. Vermindering van intraepidermale zenuwvezeldichtheid (IENFD) in de huidbiopten van patiënten met fibromyalgie: een gecontroleerde studie. J Neurol Sci. 2014;347:143-7.
10. Doppler K, Rittner HL, Deckart M, et al. Reduced dermal nerve fiber diameter in skin biopsies of patients with fibromyalgia. Pain. 2015;156:2319-2325.
11. Lawson VH, Grewal J, et al. Fibromyalgiesyndroom en kleine vezel, vroege of milde sensorische polyneuropathie. Muscle Nerve. 2018;58:625-630.
12. Dalla Bella E, Lombardi R, Porretta-Serapiglia C, et al. Amyotrofische laterale sclerose veroorzaakt kleine vezelpathologie. Eur J Neurol. 2016;23:416-420.
13. Chen A, De E, Argoff C. Small fiber polyneuropathy is prevalent in patients experiencing complex chronic pelvic pain. Pain Med. 2019;20(3):521-527.
14. Metyas S, Chen C, Quismorio A, et al. Verbetering in fibromyalgiesymptomen en huidbiopsieresultaten bij patiënten met fibromyalgie gerelateerde small fiber neuropathie. Curr Rheumatol Rev. 2019. Nov 6.
15. Kaplan CM, Schrepf A, Ichesco E, et al. Associatie van ontsteking met pronociceptieve hersenverbindingen bij reumatoïde artritis patiënten met concomitante fibromyalgie. Arthritis Rheumatol. 2020;72:41-46.
16. Hsieh PC, Tseng MT, Chao CC, et al. Imaging signatures of altered brain responses in small-fiber neuropathy: reduced functional connectivity of the limbic system after peripheral nerve degeneration. Pain. 2015;156:904-916.