Charles Levine
Faculty peer reviewed
Excessieve consumptie van ethanol (EtOH) heeft vele schadelijke effecten op het menselijk lichaam. Het hart is een doelwit van schade door EtOH consumptie, aangezien chronische consumptie van EtOH leidt tot verminderde hartfunctie en structurele hartziekten, inclusief verwijde cardiomyopathie.(1) Het exacte mechanisme waarmee EtOH zijn schadelijke effecten op het hart uitoefent blijft slecht begrepen en is een gebied van actief onderzoek. Dit rapport zal zich richten op enkele van de voorgestelde mechanismen en enkele recente vorderingen in het begrip van de pathogenese van EtOH-geïnduceerde cardiomyopathie.
De pathogenese van alcoholische cardiomyopathie is waarschijnlijk multifactorieel, en het huidige bewijs suggereert een rol voor verminderde excitatie/contractie koppeling, oxidatieve schade, en membraan destabilisatie in cardiale myocyten. De belangrijkste initiërende gebeurtenis is echter niet bekend. Verschillende theorieën zijn naar voren gebracht om de onderliggende pathogenese van alcoholische cardiomyopathie te verklaren. Twee van de belangrijkste theorieën zullen hier besproken worden.
Het idee dat apoptose ten grondslag ligt aan de schade aan de hartspier die waargenomen wordt bij alcoholische cardiomyopathie werd voor het eerst voorgesteld in 2000 door Chen e.a., gebaseerd op de waarneming dat verschillende markers van apoptose verhoogd werden waargenomen bij vele hartziekten.(2-4) Een recentere studie bekeek de post-mortem harten van 20 alcoholisten die reeds lang alcohol hadden en vergeleek ze met niet-alcoholische controles en harten van patiënten met hypertensie maar niet met alcoholisme. Histologische kleuring voor apoptose met behulp van terminal deoxynucleotidyl transferase d-UTP nick-end labeling (TUNEL), evenals kleuring voor verscheidene markers van apoptose, met inbegrip van Bcl-2 en geactiveerde caspase-3, toonden een significant verhoogd niveau van apoptose aan in de alcoholische en hypertensieve harten, vergeleken met controleharten.(5) De auteurs concludeerden dat alcohol zijn schadelijk effect op het hart bemiddelt via inductie van apoptose. Deze studies slaagden er echter niet in een mechanistisch verband vast te stellen tussen de blootstelling aan EtOH en het afsterven van myocyten.
Een andere theorie werd de acetaldehyde toxiciteitstheorie genoemd door Cai et al.(6) Deze theorie is gebaseerd op de waarneming, enkele tientallen jaren geleden gedaan bij ratten, dat acute blootstelling aan EtOH de contractiliteit van het hart kan verminderen.(7) Men veronderstelde toen dat de langetermijneffecten van blootstelling aan EtOH op de contractiliteit van het hart het gevolg zouden kunnen zijn van hetzij chronische blootstelling aan EtOH zelf, hetzij van blootstelling aan een toxische metaboliet van EtOH, mogelijk acetaldehyde, dat in de lever van EtOH wordt gemetaboliseerd door de enzymen alcoholdehydrogenase en P450IIE1.(8)
Om de precieze effecten van acetaldehyde op verschillende cellulaire en fysiologische processen op te helderen, hebben Li en Ren onlangs een elegante studie uitgevoerd met transgene muizen. Deze muizen brengen een transgen tot expressie dat codeert voor het menselijke enzym alcohol dehydrogenase.(9) Door deze muizen hoge niveaus van ethanol te voeden, waren zij in staat de hoge serum niveaus van acetaldehyde na te bootsen die waargenomen worden bij menselijke chronische alcoholisten. De auteurs voerden EtOH aan transgene en niet-transgene nestgenoot controle muizen en analyseerden deze muizen op insuline signalering in het hart, oxidatieve en endoplasmatisch reticulum (ER) stress in het hart, en de algemene hartfunctie. Eventuele verschillen tussen de twee groepen konden vervolgens worden toegeschreven aan een verhoogde blootstelling aan acetaldehyde.
Interessant is dat de auteurs significante verschillen vonden tussen de twee groepen muizen in alle processen die zij testten. Het was eerder bekend dat chronische inname van EtOH leidt tot verminderde glucosetolerantie en tot cerebrale disfunctie secundair aan verminderde insuline-receptor signalering. Het was echter niet duidelijk of deze effecten in enig verband stonden met de door EtOH veroorzaakte cardiomyopathie. Deze studie leverde het bewijs dat deze effecten wel degelijk bijdragen tot de pathogenese van alcoholische cardiomyopathie. Chronische alcoholvoeding leidde tot glucose-intolerantie, verminderde cardiale glucose-opname, cardiale hypertrofie en contractiedisfunctie bij controlemuizen. Deze effecten werden aanzienlijk versterkt door het alcohol dehydrogenase transgen. Aldus medieert blootstelling aan acetaldehyde direct de toxiciteit van EtOH op het hart en kan ten grondslag liggen aan de pathogenese van alcohol-geïnduceerde cardiomyopathie.
Hoewel de bovenstaande studie niet direct de rol van acetaldehyde in de ER en oxidatieve stress behandelde, toonden eerdere studies van Ren’s lab aan dat acetaldehyde en ethanol beide de generatie van reactieve zuurstofspecies induceerden en de resulterende apoptose in menselijke hartmyocyten.(10) Deze bevinding levert meer bewijs voor de acetaldehyde toxiciteitstheorie, en verklaart bovendien enkele van de bevindingen van Chen et al, hierboven vermeld, dat apoptose ten grondslag ligt aan de pathogenese van alcoholische cardiomyopathie. Beide theorieën over de pathogenese van alcoholische cardiomyopathie kunnen dus gezien worden als complementair, waarbij de acetaldehyde toxiciteitstheorie ten grondslag ligt aan de uiteindelijke apoptose die aanzienlijk kan bijdragen aan de hartdysfunctie.
Deze studies geven een overtuigende verklaring voor de pathogenese van alcoholische cardiomyopathie, maar zij bieden geen verklaring voor de omkeerbaarheid van de ziekte die klinisch wordt waargenomen bij EtOH onthouding. Verschillende studies hebben aangetoond dat zelfs een onthouding van 10 weken de hartfunctie aanzienlijk kan verbeteren bij patiënten met alcoholische cardiomyopathie. (11-13) Gezien het feit dat de laatste hartbeschadiging door EtOH resulteert in apoptose, en dat de cardiomyopathie omkeerbaar kan zijn, zou myocytenregeneratie door volwassen stamcellen een belangrijke rol kunnen spelen bij het herstel van de hartfunctie na onthouding van EtOH. Deze bevinding op zich zou al zeer opwindend kunnen zijn in de context van het benutten van dit herstellend potentieel voor de behandeling van andere hartziekten.
Charles Levine is een 4e jaars student geneeskunde aan de NYU School of Medicine.
Peer reviewed door Robert Donnino MD, NYU Division of Cardiology
1. McKenna CJ, Codd MB, McCann HJ, Sugrue DD. Alcoholconsumptie en idiopathische gedilateerde cardiomyopathie: een case-controlstudie. Am Heart J. 1998;135(5 Pt 1):833-837.
2. Chen DB, Wang L, Wang PH. Insulin-like growth factor I retards apoptotic signaling induced by ethanol in cardiomyocytes. Life Sci. 2000;67(14):1683-1693.
3. Piano MR. Alcoholische cardiomyopathie: incidence, clinical characteristics, and pathophysiology. Chest. 2002;121(5):1638-1650.
4. Djoussé L, Gaziano JM. Alcoholconsumptie en hartfalen: een systematische review. Curr Atheroscler Rep. 2008;10(2):117-120.
5. Fernández-Solà J, Fatjó, Sacanella E, et al. Evidence of apoptosis in alcoholic cardiomyopathy. Hum Pathol. 2006;37(8):1100-1110.
6. Cai L. Alcoholic cardiomyopathy: Acetaldehyde, insensibilisatie voor insuline en ER stress. J Mol Cell Cardiol. 2008;44(6):979-982.
7. Rubin E, Urbano-Marquez A. Alcoholic cardiomyopathy. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18(1):111-114.
8. Oyama T, Isse T, Kagawa N, et al. Tissue-distribution of aldehyde dehydrogenase 2 and effects of the ALDH2 gene-disruption on the expression of enymes involved in alcohol metabolism. Front Biosci. 2005;10:951-960.
9. Li SY, Gilbert SA, Li Q, Ren J. Aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) verbetert chronische alcoholinname-geïnduceerde myocardiale insulineresistentie en endoplasmatisch reticulum stress. J Mol Cell Cardiol. 2009;47(2):247-255.
10. Guo R, Ma H, Gao F, Zhong L, Ren J. Metallothionein verlicht oxidatieve stress-geïnduceerde endoplasmatisch reticulum stress en myocardiale disfunctie. J Mol Cell Cardiol. 2009.
11. Masani F, Kato H, Sasagawa Y. . J Cardiol. 1990;20(3):627-634.
12. Agatston AS, Snow ME, Samet P. Regressie van ernstige alcoholische cardiomyopathie na onthouding van 10 weken. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):386-387.
13. Renault A, Mansourati J, Genet L, Blanc JJ. . Rev Med Interne. 1993;14(10):942.
Delen: Twitter | Facebook | E-mail