DISCUSSION
De eerste 46,XX mannelijke DSD patiënt werd in 1964 gemeld door de la Chapelle et al (3). Hoewel 46,XX DSD bij mannen vaak sporadisch voorkomt (4), zijn er ook familiaire gevallen gemeld (5). Het huidige geval werd als sporadisch beschouwd omdat hij geen familiegeschiedenis had.
Er zijn ten minste drie mechanismen gesuggereerd voor de etiologie van 46,XX mannelijk DSD: (i) Translocatie van het Y-chromosoom met inbegrip van het SRY-gen op het X-chromosoom of op autosomale chromosomen, (ii) X-gebonden mutatie/overexpressie in de genen die testis-differentiatie veroorzaken of mutatie/overexpressie in autosomale genen bij SRY-negatieve XX-mannen, en (iii) geheim Y-mozaïcisme dat alleen in de gonaden voorkomt (1).
46,XX mannelijke patiënten kunnen in twee groepen worden ingedeeld volgens de aanwezigheid (90% van de gevallen) of afwezigheid (10% van de gevallen) van het SRY gen (1,6). Translocatie van het Y-chromosoom met inbegrip van de SRY locus op het X-chromosoom, die optreedt als gevolg van recombinatie tijdens paternale meiose, kan gemakkelijk worden aangetoond via moleculaire analyses (FISH en PCR) in 90% van de 46,XX mannelijke DSD gevallen (4,7,8,9). In het onderhavige geval ondersteunt het aantonen van een translocatie van de SRY locus op de korte arm van het X chromosoom via de FISH methode de opvatting dat SRY een belangrijke factor is voor mannelijke differentiatie. Uiterlijk van de uitwendige genitaliën en masculinisatie zijn gewoonlijk normaal bij 46,XX SRY-positieve mannen (2).
Vóór de puberteit is er geen klinisch teken behalve een niet ingedaalde testis en daarom worden 46,XX SRY-positieve mannen gewoonlijk gediagnosticeerd in de late adolescentie of volwassenheid door middel van chromosoomanalyses die worden uitgevoerd voor onvruchtbaarheid en/of kleine testis (10). In dit geval waren de uitwendige genitaliën volledig mannelijk, het schaamhaar en de grootte van de penis waren normaal. Kleine testis grootte was de presenterende klacht.
46,XX SRY-negatieve mannen kunnen vlak na de geboorte worden gediagnosticeerd als gevolg van inadequate virilisatie van de uitwendige genitale organen (2). Hoewel onvolledige virilisatie van de uitwendige genitaliën vaak voorkomt bij 46,XX SRY-negatieve mannen, kan ook volledige masculinisatie en normale mannelijke uiterlijke kenmerken van de uitwendige genitaliën worden gezien (5). SOX9 functioneert normaal in testis differentiatie samen met SRY, en duplicatie van dit gen kan leiden tot de ontwikkeling van SRY-negatieve 46,XX mannen. Recentelijk zijn duplicatie en tripllicatie van SOX9 en duplicatie van SOX3 gen die leiden tot 46,XX SRY-negatieve mannen gerapporteerd (11,12,13). Bovendien leiden mutaties in de codering van R-spondin1 (RSPO1) tot een uiterst zeldzaam klinisch syndroom dat SRY-negatieve XX mannelijke geslachtsomkering combineert met palmoplantaire hyperkeratose, en een predispositie voor plaveiselcelcarcinoom van de huid (14). Ook is gemeld dat Y-mozaïcisme in SRY-negatieve gevallen ook een andere oorzaak kan zijn van XX mannelijke ontwikkeling (15). Omdat in dit geval SRY-positiviteit werd gevonden, werd geen verdere analyse op SOX9-, SOX3- en RSPO1-genen of op Y-mozaïcisme uitgevoerd.
Testosteronspiegels van 46,XX mannelijke DSD-gevallen zijn normaal in de puberteit, maar de testosteronsynthese is verstoord in de volwassenheid. Gonadotropinespiegels overschrijden de normale grenzen halverwege de puberteit, wat resulteert in hypergonadotroop hypogonadisme, dat een typische laboratoriumbevinding is op volwassen leeftijd (2,16). Het testikelvolume is in deze gevallen gewoonlijk minder dan 5 ml. De morfologie van de testis is normaal in de kinderjaren, maar hyalinisatie van de zaadbuisjes in de vroege kinderjaren leidt tot verlies van spermatogonia (7,16). Ergun-Longmire et al. (2) meldden leeftijdsgeschikte gonadotropine- en testosteronspiegels in 4 prepuberale XX mannelijke gevallen in de mini-puberteit (2). De normale virilisatie en testosteronspiegel van het huidige geval in de puberteit zijn coherent met eerdere rapporten en suggereren dat dergelijke gevallen een adequate gonadfunctie hebben om de puberteit te beginnen. Testosteronvervanging moet worden gegeven aan de gevallen die klinische en/of laboratoriumverschijnselen van androgeendeficiëntie in de puberteit hebben. Aangezien fysiologische oriëntatie belangrijk is om sociale en seksuele problemen te voorkomen, wordt bij gevallen met uitwendige genitale anomalie zo spoedig mogelijk chirurgische reparatie aanbevolen (1). In het onderhavige geval werd testosteronvervanging gestart voor de behandeling van hypergonadotroop hypogonadisme.
Concluderend moet 46,XX mannelijke DSD ook worden overwogen in de differentiële diagnose van gevallen waarvan de testiculaire volumes niet toenemen in de puberteit en/of die zich presenteren met ambigue genitalia in de vroege kinderjaren.