Free Press

SIDE EFFECTS

Następujące poważne i w inny sposób ważne reakcje niepożądane są omówione bardziej szczegółowo w innych częściach etykiet:

Reakcje anafilaktyczne z wstrzyknięciem produktu PROGRAF

Przerost mięśnia sercowego

Aplazja czerwonokrwinkowa

Doświadczenia z badań klinicznych

Ponieważ badania kliniczne są prowadzone w szeroko zróżnicowanych warunkach, częstość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości obserwowanych w praktyce. Ponadto, badania kliniczne nie zostały zaprojektowane w celu ustalenia różnic porównawczych pomiędzy ramionami badawczymi w odniesieniu do działań niepożądanych omówionych poniżej.

Przeszczep nerki

Częstość występowania działań niepożądanych została określona w trzech randomizowanych badaniach przeszczepu nerki. W jednym z badań stosowano azatioprynę (AZA) i kortykosteroidy, a w dwóch badaniach stosowano mykofenolan mofetylu (MMF) i kortykosteroidy jednocześnie w celu podtrzymania immunosupresji.

Immunosupresja oparta na preparacie PROGRAF w połączeniu zazatiopryną i kortykosteroidami po przeszczepieniu nerki była oceniana w badaniu, w którym 205 pacjentów otrzymywało immunosupresję opartą na preparacie PROGRAF, a 207 pacjentów otrzymywało immunosupresję opartą na cyklosporynie. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 43 lata (średnia ± SD wynosiła 43 ± 13 lat w ramieniu z PROGRAF-em i 44 ± 12 lat w ramieniu z cyklosporyną), 61% stanowili mężczyźni, a skład populacji był biały (58%), afroamerykański (25%), latynoski (12%) i inny (5%). Poniżej przedstawiono informacje z tego badania dotyczące 12-miesięcznego okresu po przeszczepieniu.

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 30%) obserwowane u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych produktem PROGRAF to: zakażenie, drżenie, nadciśnienie tętnicze, nieprawidłowa czynność nerek, zaparcia, biegunka, ból głowy, ból brzucha, bezsenność, nudności, hipomagnezemia, zakażenie dróg moczowych, hipofosfatemia, obrzęki obwodowe, osłabienie, ból, hiperlipidemia, hiperkaliemia i niedokrwistość. Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem czynności nerek, nefrotoksyczność zgłaszano u około 52% pacjentów po przeszczepieniu nerki.

Działania niepożądane, które wystąpiły u ≥ 15% pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych produktem PROGRAF w skojarzeniu z azatiopryną przedstawiono poniżej:

Tabela 4: Przeszczepienie nerki: Adverse ReactionsOccurring in ≥ 15% of Patients Treated with PROGRAF in Conjunction withAzathioprine (AZA)

.

.

.

.

.

.

.

.

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Cyklosporyna/AZA (N = 207)
Układ nerwowy
Tremor	54%	34%
Ból głowy	44%	44%	38%
Bezsenność	32%	30%
Parestezje	23%	16%
Zawroty głowy	19%	19%	16%
Żołądkowo-jelitowy
Biegunka	44%	41%
Nudności	38%	36%
Zaparcie	35%	43%
Wymioty	29%	29%	23%
Dyspepsja	28%	20%
Nadciśnienie tętnicze
Nadciśnienie tętnicze	50%	52%
Ból w klatce piersiowej	19%	13%
Urogenitalia
Zwiększona kreatynina	45%	42%
Zakażenie dróg moczowych	34%	35%
Metaboliczne i			Hypokaliemia	22%	25%
Hyperglikemia	22%	16%
Edemia	18%	19%
Hemiczne i limfatyczne
Anemia	30%	24%
Leukopenia	15%	17%
Różne
Różne			30%
Ból brzucha	33%	31%
Ból	32%	30%
Gorączka	29%	29%
Ból pleców	24%	20%
Układ oddechowy
Dyspnea	22%	18%
Wysypka	17%	12%
Świąd	15%	7%

Przeprowadzono dwa badania dotyczące PROGRAF-.W dwóch badaniach stosowano immunosupresję opartą na PROGRAF-ie w połączeniu z MMF i kortykosteroidami. W badaniu nieamerykańskim (badanie 1) częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie 1195 pacjentów po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali PROGRAF (Grupa C, n = 403) lub jeden z dwóch schematów leczenia cyklosporyną (CsA) (Grupa A, n = 384 i Grupa B, n = 408) w skojarzeniu z MMF i kortykosteroidami; wszyscy pacjenci, z wyjątkiem tych w jednej z dwóch grup cyklosporyny, otrzymywali również indukcję daklizumabem. Populacja próbna miała średni wiek 46 lat (zakres od 17 do 76); dystrybucja była w 65% męska, a skład był w 93% kaukaski. Informacje z tego badania dotyczące 12-miesięcznego okresu po przeszczepieniu przedstawiono poniżej.

Działania niepożądane, które wystąpiły u ≥ 10% pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych produktem PROGRAF w skojarzeniu z MMF w badaniu 1 przedstawiono poniżej:

Tabela 5: Przeszczepienie nerki: Adverse ReactionsOccurring in ≥ 10% of Patients Treated with PROGRAF in Conjunction withMMF (Study 1)

.

.

.

.

	PROGRAF (Group C) (N = 403)	Cyklosporyna (Group A) (N = 384)	Cyklosporyna (Grupa B) (N = 408)
Diarrhea	25%	16%	13%
Zakażenie dróg moczowych	24%	28%	24%
Anemia	17%	19%	17%
Nadciśnienie tętnicze	13%	14%	12%
Leukopenia	13%	13%	10%	10%
Obrzęki obwodowe	11%	12%	13%
Hyperlipidemia	10%	15%	13%
Klucz: Grupa A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = cyklosporyna, CS = kortykosteroidy, Tac =takrolimus, MMF = mykofenolan mofetylu

W badaniu amerykańskim. W badaniu (badanie 2) z immunosupresją na bazie PROGRAF w skojarzeniu z MMF i kortykosteroidami, 424 pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymywało PROGRAF (n = 212) lub cyklosporynę (n = 212) w skojarzeniu z MMF w dawce 1 g dwa razy na dobę, indukcją bazyliksymabem i kortykosteroidami. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 48 lat (zakres 17 do 77 lat); 63% stanowili mężczyźni, a skład populacji był biały (74%), afroamerykański (20%), azjatycki (3%) i inny (3%). Informacje z tego badania dotyczące 12-miesięcznego okresu po przeszczepieniu przedstawiono poniżej.

Działania niepożądane, które wystąpiły u ≥ 15% pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych produktem PROGRAF w skojarzeniu z MMF w badaniu 2 przedstawiono poniżej:

Tabela 6: Przeszczepienie nerki: Adverse ReactionsOccurring in ≥ 15% of Patients Treated with PROGRAF in Conjunction with MMF (Study 2)

.

.

.

.

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Cyklosporyna/MMF (N = 212)
Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
Biegunka	44%	26%
Nudności	39%	47%
Zaparcia	36%	41%
Wymioty	26%	25%
Dyspepsja	18%	15%
Urazy, Zatrucia, i powikłania proceduralne
Ból poProcedural Pain	29%	27%
Powikłania w miejscu nacięcia	28%	23%
Dysfunkcja przeszczepu	24%	18%
Hyperkaliemia	26%	19%
Hyperglikemia	21%	15%
Hyperlipidemia	18%	25%
Hypokaliemia	16%	18%
Zaburzenia układu nerwowego
Tremor	34%	20%
Ból głowy	24%	25%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Anemia	30%	28%
Leukopenia	16%	16%	12%
Różne
Obrzęki obwodowe	35%	46%
Nadciśnienie tętnicze	32%	35%
Bezsenność	30%	21%
Zakażenie dróg moczowych	26%	22%
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	23%	23%

Mniej często obserwowane działania niepożądane u pacjentów po przeszczepieniu nerki opisano w podrozdziale „Less FrequentlyReported Adverse Reactions (> 3% and < 15%) in Liver, Kidney, and HeartTransplant Studies.”

Przeszczepianie wątroby

Były dwa randomizowane porównawcze badania nad przeszczepianiem wątroby. W badaniu amerykańskim 263 dorosłych i dzieci otrzymało takrolimus i steroidy, a 266 pacjentów otrzymało schemat immunosupresyjny oparty na cyklosporynie (CsA/AZA). Średnia wieku badanej populacji wynosiła 44 lata (zakres od 0,4 do 70 lat); 52% stanowili mężczyźni, a skład populacji był następujący: biali (78%), Afroamerykanie (5%), Azjaci (2%), Latynosi (13%) i inni (2%). W badaniu europejskim 270 pacjentów otrzymywało takrolimus i steroidy, a 275 pacjentów otrzymywało CsA/AZA. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 46 lat (zakres od 15 do 68); dystrybucja obejmowała 59% mężczyzn, a skład populacji był biały (95,4%), czarny (1%), azjatycki (2%) i inny (2%).

Odsetek pacjentów zgłaszających więcej niż jedno zdarzenie niepożądane wynosił > 99% zarówno w grupie takrolimusu, jak i w grupie CsA/AZA.Należy zachować środki ostrożności przy porównywaniu częstości występowania działań niepożądanych w badaniu amerykańskim z badaniem europejskim. Poniżej przedstawiono informacje dotyczące 12-miesięcznego okresu po przeszczepieniu z badania w Stanach Zjednoczonych i z badania europejskiego. Oba badania obejmowały również różne populacje pacjentów, a pacjenci byli leczeni schematami immunosupresyjnymi o różnej intensywności. Działania niepożądane zgłaszane u ≥ 15% pacjentów leczonych takrolimusem (połączone wyniki badań) przedstawiono poniżej dla dwóch badań kontrolowanych w przeszczepianiu wątroby.

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 40%) obserwowane u pacjentów po przeszczepieniu wątroby leczonych produktem PROGRAF to: drżenie, ból głowy, biegunka, nadciśnienie, nudności, nieprawidłowa czynność nerek, ból brzucha, bezsenność, parestezja, niedokrwistość, ból, gorączka, osłabienie, hiperkaliemia, hipomagnezemia i hiperglikemia. Wszystkie te objawy występują podczas doustnego i dożylnego podawania produktu PROGRAF, a niektóre z nich mogą reagować na zmniejszenie dawki (np. drżenie, ból głowy, parestezja, nadciśnienie). Biegunka była czasami związana z innymi dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi, takimi jak nudności i wymioty. Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych związanych ze zmniejszeniem czynności nerek, nefrotoksyczność zgłaszano u około 40% i 36% pacjentów po przeszczepieniu wątroby otrzymujących PROGRAF w amerykańskich i europejskich badaniach z randomizacją.

Tabela 7: Przeszczepienie wątroby: Adverse ReactionsOccurring in ≥ 15% of Patients Treated with PROGRAF

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

.

	U.S. TRIAL		EUROPEAN TRIAL
	PROGRAF (N = 250)	Cyklosporyna /AZA (N =. 250)	PROGRAF (N = 264)	Cyklosporyna /AZA (N = 265)
Układ nerwowy
Ból głowy	64%	60%	37%	26%
Bezsenność	64%	68%	32%	23%
Tremor	56%	46%	48%	32%
Parestezje	40%	30%	17%	17%
Przewód pokarmowy
Biegunka	72%	47%	37%	27%
Nudności	46%	37%	32%	27%
24%	7%	5%
Wymioty	27%	15%	14%	11%
Zaparcie	24%	27%	23%	21%
Kardiologiczne
Nadciśnienie tętnicze	47%	56%	38%	38%	43%
Urogenitalne
Nieprawidłowa czynność nerek	40%	27%	36%	23%
Podwyższona kreatynina	39%	25%	24%	19%
BUN Zwiększona	30%	22%	12%	9%
Oliguria	18%	15%	19%	12%
Zakażenie dróg moczowych	16%	18%	21%	19%
Metaboliczne i żywieniowe
Hypomagnezemia	48%	45%	16%	9%
Hyperglikemia	47%	38%	33%	22%
Hyperkalemia	45%	26%	13%	9%
Hypokaliemia	29%	34%	13%	16%
Hemiczne i limfatyczne
Anemia	47%	38%	5%	5%	1%
Leukocytoza	32%	26%	8%	8%
Thrombocytopenia	24%	20%	14%	19%
Różne
Ból	63%	57%	24%	22%
Ból brzucha	59%	54%	29%	22%
Astenia	52%	48%	11%	7%
Gorączka	48%	56%	19%	22%	27%	22%	7%	8%
Obrzęki obwodowe	26%	26%	26%	12%	14%
Układ oddechowy
Wysięk opłucnowy	30%	32%	36%	35%
Dyspnea	29%	23%	5%	4%
Atelektaza	28%	30%	5%	4%
Skóra i przydatki
Pruritus	36%	20%	15%	7%
Rash	24%	19%	10%	4%

Tabela 8: Pediatric Liver Transplantation: AdverseReactions Occurring in > 10% of Patients Treated with PROGRAF Granules(STUDY 01-13)

.

.

.

.

.

.

.

.

.

	PROGRAF Granules (N = 91)	Cyklosporyna (N = 90)
Ciało jako całość
Gorączka	46%	51%
Infekcja	25%	29%
Sepsa	22%	20%
Zakażenie wirusem CMV	15%	24%
Zakażenie wirusemEBV	26%	11%
Ascites	17%	20%
Zapalenie otrzewnej	12%	7%
Układ krążenia Układ
Nadciśnienie	39%	47%
Układ trawienny
Badania czynności wątroby nieprawidłowe	37%	28%
Biegunka	26%	26%	26%
Wymioty	15%	13%
Krwotok z przewodu pokarmowego	11%	11%	12%
Zaburzenia przewodu żółciowego	12%	8%
Zapalenie żołądka i jelit	12%	4%
Układ krwiotwórczy i limfatyczny
Anemia	29%	29%	19%
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hypomagnezemia	40%	40%	29%
Kwasica	26%	17%
Hyperkaliemia	12%	12%	10%
Układ oddechowy
Wysięk w jamie brzusznej	22%	19%
Zapalenie oskrzeli	11%	8%
Układ moczowo-płciowy
Nerki Function Abnormal	13%	14%

Mniej często obserwowane działania niepożądane u pacjentów po przeszczepieniu wątroby opisano w podrozdziale „Less FrequentlyReported Adverse Reactions (> 3% and < 15%) in Liver, Kidney, and HeartTransplant Studies.”

Przeszczep serca

Częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie dwóch badań dotyczących pierwotnego, ortotopowego przeszczepienia serca. W badaniu przeprowadzonym w Europie 314 pacjentów otrzymywało schemat indukcji przeciwciałami, kortykosteroidami i azatiopryną (AZA) w połączeniu z PROGRAFEM (n = 157) lub cyklosporyną (n = 157) przez 18 miesięcy. Średnia wieku badanej populacji wynosiła 51 lat (zakres od 18 do 65 lat); dystrybucja obejmowała 82% mężczyzn, a skład był biały (96%), czarny (3%) i inny (1%).

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 15%) obserwowane u pacjentów po przeszczepieniu serca leczonych produktem PROGRAF to: nieprawidłowa czynność nerek, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, zakażenie CMV, drżenie, hiperglikemia, leukopenia, zakażenie, niedokrwistość, zapalenie oskrzeli, wysięk osierdziowy, zakażenie dróg moczowych i hiperlipemia. W oparciu o zgłaszane działania niepożądane związane ze zmniejszeniem czynności nerek, nefrotoksyczność zgłaszano u około 59% pacjentów po przeszczepieniu serca w badaniu europejskim.

Działania niepożądane u pacjentów po przeszczepieniu serca w badaniu europejskim przedstawiono poniżej:

Tabela 9: Przeszczepianie serca: Adverse ReactionsOccurring in ≥ 15% of Patients Treated with PROGRAF in Conjunction withAzathioprine (AZA)

.

.

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Cyklosporyna/AZA (N = 157)
Układ sercowo-naczyniowy
Nadciśnienie tętnicze	62%	69%
Perikardium Effusion	15%	14%
Body as a Whole
CMV Infection	32%	30%
Infection	Hyperglikemia	23%	17%
Hyperlipemia	18%	27%
Układ krwiotwórczy i limfatyczny
Anemia	50%	36%
Leukopenia	48%	39%
Układ moczowo-płciowy
Funkcja nerek nieprawidłowe	56%	57%
Zakażenie układu moczowego	16%	12%
Układ oddechowy
Zapalenie oskrzeli	17%	18%
Układ nerwowy
Tremor	15%	6%

W badaniu europejskim, stężenie trough cyklosporyny było powyżej wcześniej ustalonego zakresu docelowego (tj.e., 100 do 200 ng/mL)w dniu 122 i później u 32% do 68% pacjentów w ramieniu leczenia cyklosporyną, podczas gdy stężenia tacrolimusu mieściły się we wcześniej zdefiniowanym zakresie docelowym (tj, 5 do 15 ng/ml) u 74% do 86% pacjentów w ramieniu leczenia takrolimusem.

W badaniu amerykańskim częstość występowania działań niepożądanych oceniano na podstawie 331 pacjentów po przeszczepieniu serca, którzy otrzymywali kortykosteroidy i Prograf w skojarzeniu z takrolimusem (n=109), Prograf w skojarzeniu z MMF (n=107) lub cyklosporynę zmodyfikowaną w skojarzeniu z MMF (n=115) przez 1 rok.Średnia wieku badanej populacji wynosiła 53 lata (zakres od 18 do 75 lat); dystrybucja wynosiła 78% mężczyzn, a skład był biały (83%), afroamerykański (13%) i inny (4%).

W badaniu przeszczepu serca w Stanach Zjednoczonych zebrano tylko wybrane niepożądane reakcje związane z leczeniem ukierunkowanym. Do działań niepożądanych, które zgłaszano z częstością 15% lub większą u pacjentów leczonych produktem PROGRAF i MMF, należą: wszelkie docelowe działania niepożądane (99%), nadciśnienie tętnicze (89%), hiperglikemia wymagająca leczenia przeciwhiperglikemicznego (70%), hipertriglicerydemia (65%), niedokrwistość (hemoglobina < 10.0 g/dL) (65%), glukoza na czczo > 140mg/dL (przy dwóch różnych okazjach) (61%), hipercholesterolemia (57%),hiperlipidemia (34%), WBC < 3000 komórek/mcL (34%), poważne zakażenia bakteryjne (30%), magnez < 1.2 mEq/L (24%), liczba płytek krwi < 75 000 komórek/mcL (19%) i inne zakażenia oportunistyczne (15%).

Inne działania niepożądane związane z leczeniem celowanym u pacjentów leczonych produktem leczniczymPROGRAF występowały z częstością mniejszą niż 15% i obejmowały następujące elementy: cechy cushingoidalne, utrudnione gojenie się ran, hiperkaliemia, zakażenie Candida oraz zakażenie/zespół CMV. Inne rzadziej obserwowane działania niepożądane u pacjentów po przeszczepieniu serca opisano w podpunkcie „LessFrequently Reported Adverse Reactions (> 3% and < 15%) in Liver, Kidney and Heart Transplant Studies.”

Nowy początek cukrzycy po przeszczepieniu

Przeszczepienie nerki

Nowy początek cukrzycy po przeszczepieniu (NODAT) jest definiowany jako złożenie stężenia glukozy w osoczu na czczo ≥ 126 mg/dl, HbA1C ≥ 6%, stosowania insuliny ≥ 30 dni lub stosowania doustnych leków hipoglikemizujących. W badaniu z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki (badanie 2), NODAT obserwowano u 75% pacjentów leczonych produktem PROGRAF i u 61% pacjentów leczonych produktem NEORAL, bez cukrzycy w wywiadzie przed przeszczepieniem (Tabela 10).

Tabela 10: Incidence of New Onset Diabetes AfterTransplant at 1 year in Kidney Transplant Recipients in a Phase 3 Trial (Study2)

.

Parameter	Treatment Group
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Osocze na czczo Glukoza ≥ 126 mg/dL	96/150 (64%)	80/152 (53%)
HbA1C ≥ 6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
Stosowanie insuliny ≥ 30 dni	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Oralne stosowanie hipoglikemizujące	15/150 (10%)	5/152 (3%)

We wczesnych badaniach nad preparatem PROGRAF, Cukrzycę po przeszczepie (Post-Transplant DiabetesMellitus, PTDM) oceniano przy użyciu bardziej ograniczonego kryterium „stosowania insuliny przez 30 lub więcej kolejnych dni z przerwą < 5-dniową” u pacjentów bez wcześniejszego wywiadu w kierunku cukrzycy insulinozależnej lub cukrzycy nieinsulinozależnej. Dane przedstawiono w tabelach od 11 do 14. PTDM wystąpił u 20% pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych produktem PROGRAF/Azatiopryna (AZA), bez cukrzycy w wywiadzie przed przeszczepieniem, w badaniu fazy 3 (Tabela 11). Mediana czasu do wystąpienia PTDM wynosiła 68 dni. Insulinoniezależność była odwracalna u 15% pacjentów z PTDM w ciągu roku i u 50% w ciągu 2 lat po przeszczepieniu.Afroamerykanie i Latynosi po przeszczepieniu nerki byli narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju PTDM (Tabela 12).

Tabela 11: Incidence of Post-Transplant DiabetesMellitus and Insulin Use at 2 Years in Kidney Transplant Recipients in a Phase3 Trial using Azathioprine (AZA)

.

Status PTDM*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Pacjenci bez wywiadu przedcukrzycy w wywiadzie przed przeszczepem	151	151
Nowy początek PTDM*, 1. rok	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Pozostali insulinozależni w ciągu roku u osób bez wcześniejszego rozpoznaniazależni od insuliny po roku u osób bez wcześniejszej historii cukrzycy	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Nowy początek PTDM* po 1 roku	1	0
Pacjenci z PTDM* po 2 latach	16/151 (11%)	5/151 (3%)
* Stosowanie insuliny przez 30 lub więcej kolejnych dni, z< 5-dniową przerwą, bez wcześniejszego wywiadu w kierunku cukrzycy insulinozależnej lub cukrzycy nieinsulinozależnej.

Tabela 12: Development of Post-Transplant DiabetesMellitus by Race or Ethnicity and by Treatment Group During First Year PostKidney Transplantation in a Phase 3 Trial

Rasa pacjentów	Pacjenci, u których rozwinęła się PTDM*
	PROGRAF	Cyklosporyna
African-Amerykanin	15/41 (37%)	3 (8%)
Hiszpańczyk	5/17 (29%)	1 (6%)
Caucasian	10/82 (12%)	1 (1%)
Inne	0/11 (0%)	1 (10%)
Ogółem	30/151 (20%)	6 (4%)
* Stosowanie insuliny przez 30 lub więcej kolejnych dni, z< 5-dniową przerwą, bez wcześniejszego wywiadu w kierunku cukrzycy insulinozależnej lub cukrzycy nieinsulinozależnej.

Przeszczep wątroby

Insulinozależna PTDM występowała u 18% i 11% pacjentów po przeszczepie wątroby leczonych produktem Prograf i była odwracalna u 45% i 31% tych pacjentów w 1 rok po przeszczepie, odpowiednio w amerykańskim i europejskim randomizowanym badaniu (Tabela 13). Hiperglikemia była związana ze stosowaniem produktu leczniczegoPROGRAF u 47% i 33% biorców przeszczepu wątroby, odpowiednio w badaniach randomizowanych w Stanach Zjednoczonych i Europie, i może wymagać leczenia.

Tabela 13: Częstość występowania cukrzycy po przeszczepieTransplant DiabetesMellitus and Insulin Use at 1 Year in Liver Transplant Recipients

.

Status PTDM*	Badania amerykańskie		Badania europejskie Trial
	PROGRAF	Cyklosporyna	PROGRAF	Cyklosporyna
Pacjenci z grupy ryzyka†	239	236	239	249
Nowy początek PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Pacjenci nadal na insulinie w 1 roku	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Stosowanie insuliny przez 30 lub więcej kolejnych dni, z< 5-dniową przerwą, bez wcześniejszego wywiadu w kierunku cukrzycy insulinozależnej lub cukrzycy nieinsulinozależnej. † Pacjenci bez cukrzycy w wywiadzie przed przeszczepieniem.

Przeszczep serca

Insulinozależna PTDM występowała u 13% i 22% pacjentów po przeszczepieniu serca leczonych produktem PROGRAF, otrzymujących mykofenolan mofetylu (MMF) lub azatioprynę (AZA) i była odwracalna u 30% i 17% tych pacjentów w ciągu jednego roku po przeszczepieniu, odpowiednio w amerykańskich i europejskich badaniach z randomizacją (Tabela 14). Hiperglikemia, definiowana jako dwa stężenia glukozy w osoczu na czczo ≥ 126 mg/dl, była zgłaszana podczas stosowania produktu PROGRAF plus MMF lub AZA u 32% i 35% biorców przeszczepu serca, odpowiednio w amerykańskich i europejskich badaniach randomizowanych, i może wymagać leczenia.

Tabela 14: Częstość występowania cukrzycy po przeszczepieTransplant DiabetesMellitus and Insulin Use at 1 Year in Heart Transplant Recipients

.

.

Status PTDM*	Badanie amerykańskie		Badanie europejskie
	PROGRAF /MMF	Cyklosporyna/ MMF	PROGRAF/ AZA	Cyklosporyna /AZA
Pacjenci z grupy ryzyka†	75	83	132	138
Nowy początek PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Pacjenci nadal przyjmujący insulinę w ciągu 1 roku	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
* Stosowanie insuliny przez 30 lub więcej kolejnych dni bez wcześniejszego wywiadu w kierunku cukrzycy insulinozależnej lub nieinsulinozależnej.Cukrzyca insulinozależna lub cukrzyca nieinsulinozależna. † Pacjenci bez cukrzycy w wywiadzie przed przeszczepieniem. ‡ 7-12 miesięcy w przypadku badania w Stanach Zjednoczonych.

Ladziej zgłaszane działania niepożądane (> 3% i < 15%) w badaniach dotyczących przeszczepów wątroby, nerki i serca

Następujące działania niepożądane zgłaszano u biorców przeszczepów wątroby, nerki i (lub) serca, którzy byli leczeni takrolimusem w badaniach klinicznych.

• Układ nerwowy : Nieprawidłowe sny, pobudzenie, amnezja, niepokój, splątanie, drgawki, płacz, depresja, podwyższony nastrój, labilność emocjonalna, encefalopatia, udar krwotoczny, omamy, hipertonia, brak koordynacji, niedowład połowiczy, mioklonie, ucisk nerwów, nerwowość, neuralgia, neuropatia, porażenie wiotkie, upośledzenie zdolności psychomotorycznych, psychoza, niedowład czterokończynowy, senność, nieprawidłowe myślenie, zawroty głowy, upośledzenie pisania
• Zmysły specjalne: Nieprawidłowe widzenie, amblyopia, ból ucha, zapalenie ucha środkowego, szumy uszne
• Przewód pokarmowy: Zapalenie dróg żółciowych, żółtaczka cholestatyczna, zapalenie dwunastnicy, dysfagia, zapalenie przełyku, wzdęcia, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku, krwotok z przewodu pokarmowego, zwiększenie GGT, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby, ziarniniakowe zapalenie wątroby, ileus, zwiększony apetyt, żółtaczka, uszkodzenie wątroby, wrzodziejące zapalenie przełyku, moniliasis jamy ustnej, pseudocysta trzustkowa, zapalenie jamy ustnej
• Układ sercowo-naczyniowy: Nieprawidłowy EKG, dławica piersiowa, arytmia, migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, bradykardia, migotanie komór serca, niewydolność krążeniowo-oddechowa, zastoinowa niewydolność serca, głębokie zakrzepowe zapalenie żył, nieprawidłowy echokardiogram, elektrokardiogram QRS complex abnormal, elektrokardiogram ST segment abnormal, heart failure, heart rate decreased, hemorrhage, hypotension, phlebitis, postural hypotension, syncope, tachycardia, thrombosis, vasodilatation
• Urogenital: Ostra niewydolność nerek , albuminuria, nefropatia BK, skurcz pęcherza moczowego, zapalenie pęcherza moczowego, dyzuria, krwiomocz, wodonercze, niewydolność nerek, martwica kanalików nerkowych, nokturia, ropomocz, nefropatia toksyczna, nietrzymanie moczu, częstomocz, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, zapalenie pochwy
• Metaboliczne/Żywieniowe: kwasica, fosfataza alkaliczna zwiększona, alkaloza, ALT (SGPT) zwiększona, AST (SGOT) zwiększona, wodorowęglany zmniejszone, bilirubinemia, odwodnienie, GGT zwiększona, podagra, gojenie nieprawidłowe, hiperkalcemia, hipercholesterolemia, hiperfosfatemia, hiperurykemia, hiperwolemia, hipokalcemia, hipoglikemia, hiponatremia, hipoproteinemia, dehydrogenaza mlekowa zwiększona, zwiększenie masy ciała
• Endokrynologia: Zespół Cushinga
• Hemic/Lymphatic: Zaburzenia krzepnięcia, ekchymoza, hematokryt zwiększony, niedokrwistość hipochromiczna, leukocytoza, policytemia, protrombina zmniejszona, żelazo w surowicy zmniejszone
• Różne: Powiększony brzuch, ropień, przypadkowy uraz, reakcja alergiczna, zapalenie tkanki łącznej, dreszcze, upadek, zespół grypowy, uogólniony obrzęk, przepuklina, zmniejszona ruchomość, zapalenie otrzewnej, reakcja fotowrażliwości, sepsa, nietolerancja temperatury, wrzód
• Musculoskeletal: Artralgia, skurcze, uogólnione skurcze, skurcze nóg, mialgia, miastenia, osteoporoza
• Układ oddechowy: Astma, rozedma płuc, czkawka, zmniejszenie czynności płuc, zapalenie gardła, zapalenie płuc, odma opłucnowa, obrzęk płuc, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie zatok, zmiana głosu
• Skóra: Acne, alopecia, exfoliative dermatitis, fungal dermatitis, herpes simplex, herpes zoster, hirsutism, neoplasm skin benign, skin discoloration, skin ulcer, sweating

Postmarketing Adverse Reactions

The following adverse reactions have been reported fromworldwide marketing experience with tacrolimus. Ponieważ reakcje te są zgłaszane dobrowolnie przez populację o niepewnej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek. Decyzje o uwzględnieniu tych reakcji w oznakowaniu opierają się zazwyczaj na jednym lub kilku z następujących czynników: (1) ciężkość reakcji, (2) częstość zgłaszania lub (3) siła związku przyczynowego z lekiem.

Other Reactions Include

• Cardiovascular: Migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, zaburzenia rytmu serca, zatrzymanie akcji serca, nieprawidłowa fala T w elektrokardiogramie, zaczerwienienie, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, wydłużenie odstępu QT, zaburzenia rytmu serca typu Torsade de Pointes, zakrzepica żylna głęboka kończyn dolnych, ekstrasystole komorowe, migotanie komór, przerost mięśnia sercowego
• Gastrointestinal: Zwężenie przewodu żółciowego, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit, zapalenie żołądka i jelit, choroba refluksowa przełyku, cytoliza wątroby, martwica wątroby, hepatotoksyczność, utrudnione opróżnianie żołądka, stłuszczenie wątroby, owrzodzenie jamy ustnej, krwotoczne zapalenie trzustki, martwicze zapalenie trzustki, wrzód żołądka, wenookluzyjna choroba wątroby
• Hemic/Lymphatic: Agranulocytoza, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, niedokrwistość hemolityczna, neutropenia, neutropenia gorączkowa, pancytopenia, plamica małopłytkowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa, czysta aplazja czerwonokrwinkowa
• Zakażenia: Przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), czasami śmiertelne; nefropatia związana z wirusem poliomy (PVAN), w tym utrata przeszczepu
• Metaboliczne/żywieniowe: Glikozuria, zwiększenie aktywności amylazy, w tym zapalenie trzustki, zmniejszenie masy ciała
• Różne: Uczucie gorąca i zimna, uczucie rozedrgania, uderzenia gorąca, niewydolność wielonarządowa, pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Ból kończyn, w tym zespół bólowy wywołany inhibitorem kalcyneuryny (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS)
• Układ nerwowy: Zespół cieśni nadgarstka, zawał mózgu, niedowład połowiczy, leukoencefalopatia, zaburzenia psychiczne, mutyzm, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) , postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) , niedowład czterokończynowy, zaburzenia mowy, omdlenia
• Układ oddechowy: Zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, zaburzenia oddychania, niewydolność oddechowa
• Skóra: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka
• Zmysły specjalne: Ślepota, neuropatia wzrokowa, ślepota korowa, utrata słuchu w tym głuchota, światłowstręt
• Układ moczowo-płciowy: Ostra niewydolność nerek, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zespół hemolityczno-mocznicowy

Przeczytaj całą informację FDA dotyczącą stosowania leku Prograf (takrolimus)

.