Free Press

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni adversedrug gravi e altrimenti importanti sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell’etichetta:

• Linfoma e altri tumori maligni
• Infezioni gravi
• Diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto
• Nefrotossicità
• Neurotossicità
• Iperkalemia
• Ipertensione
• Reazioni anafilattiche con PROGRAF Injection
• Ipertrofia miocardica
• Aplasia dei globuli rossi puri

Esperienza di studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica. Inoltre, gli studi clinici non sono stati progettati per stabilire differenze comparative tra i bracci dello studio per quanto riguarda le reazioni avverse discusse di seguito.

Trapianto di rene

L’incidenza delle reazioni avverse è stata determinata in tre studi randomizzati di trapianto di rene. Uno degli studi ha usato azatioprina (AZA) e corticosteroidi e due degli studi hanno usato micofenolato mofetile (MMF) e corticosteroidi contemporaneamente per l’immunosoppressione di mantenimento.

L’immunosoppressione a base di PROGRAF in combinazione con azatioprina e corticosteroidi dopo il trapianto di rene è stata valutata in uno studio in cui 205 pazienti hanno ricevuto immunosoppressione a base di PROGRAF e 207 pazienti hanno ricevuto immunosoppressione a base di ciclosporina. La popolazione dello studio aveva un’età media di 43 anni (la media ± SD era di 43 ± 13 anni sul braccio PROGRAF e 44 ± 12 anni sul braccio ciclosporina), la distribuzione era del 61% maschile e la composizione era bianca (58%), afro-americana (25%), ispanica (12%) e altra (5%). Le informazioni post-trapianto di 12 mesi da questo studio sono presentate di seguito.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 30%) osservate nei pazienti trapiantati di rene trattati con PROGRAF sono: infezione, tremore, ipertensione, funzione renale anormale, costipazione, diarrea, mal di testa, dolore addominale, insonnia, nausea, ipomagnesemia, infezione del tratto urinario, ipofosfatemia, edema periferico, astenia, dolore, iperlipidemia, iperkaliemia e anemia. Sulla base dei termini di reazione avversa riportati relativi alla diminuzione della funzione renale, la nefrotossicità è stata riportata in circa il 52% dei pazienti sottoposti a trapianto di rene.

Le reazioni avverse che si sono verificate in ≥ 15% dei pazienti sottoposti a trapianto di rene trattati con PROGRAF in combinazione con azatioprina sono presentate di seguito:

Tabella 4: Trapianto di rene: Reazioni avverse verificatesi in ≥ 15% dei pazienti trattati con PROGRAF in congiunzione con Azatioprina (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 205)	Cyclosporine/AZA (N = 207)
Sistema nervoso
Tremore	54%	34%
Mal di testa	44%	38%
Insonnia	32%	30%
Parestesia	23%	16%
Dizziness	19%	16%
Gastrointestinale
Diarrea	44%	41%
Nausea	38%	36%
Constipazione	35%	43%
Vomito	29%	23%
Dispepsia	28%	20%
Cardiovascolare
Ipertensione	50%	52%
Dolore al petto	19%	13%
Urogenitale
Creatinina aumentata	45%	42%
Infezione del tratto urinario	34%	35%
Metabolico e Nutrizionale
Ipofosfatemia	49%	53%
Ipomagnesiemia	34%	17%
Iperlipemia	31%	38%
Iperkalemia	31%	32%
Diabete Mellito	24%	9%
Ipopotassiemia	22%	25%
Iperglicemia	22%	16%
Edema	18%	19%
Emico e linfatico
Anemia	30%	24%
Leucopenia	15%	17%
Varie
Infezione	45%	49%
Edema periferico	36%	48%
Astenia	34%	30%
Dolore addominale	33%	31%
Dolore	32%	30%
Febbia	29%	29%
Dolore alla schiena	24%	20%
Sistema respiratorio
dispnea	22%	18%
Tosse aumentata	18%	15%
Musculoscheletrico
Arthralgia	25%	24%
Pelle
Rash	17%	12%
Prurito	15%	7%

Due studi sono stati condotti per PROGRAF-in combinazione con MMF e corticosteroidi. Nel trial non statunitense (Studio 1), l’incidenza delle reazioni avverse si basava su 1195 pazienti con trapianto di rene che hanno ricevuto PROGRAF (Gruppo C, n = 403), o uno dei due regimi di ciclosporina (CsA) (Gruppo A, n = 384 e Gruppo B, n = 408) in combinazione con MMF e corticosteroidi; tutti i pazienti, tranne quelli in uno dei due gruppi di ciclosporina, hanno ricevuto anche l’induzione con daclizumab. La popolazione dello studio aveva un’età media di 46 anni (range da 17 a 76); la distribuzione era del 65% maschile e la composizione era del 93% caucasica. Le informazioni post-trapianto a 12 mesi da questo studio sono presentate qui sotto.

Reazioni avverse che si sono verificate in ≥ 10% dei pazienti con trapianto di rene trattati con PROGRAF in combinazione con MMF nello studio 1 sono presentate qui sotto:

Tabella 5: Trapianto di rene: Reazioni avverse verificatesi in ≥ 10% dei pazienti trattati con PROGRAF in combinazione con MMF (Studio 1)

	PROGRAF (Gruppo C) (N = 403)	Ciclosporina (Gruppo A) (N = 384)	Ciclosporina (Gruppo B) (N = 408)
Diarrea	25%	16%	13%
Infezione del tratto urinario	24%	28%	24%
Anemia	17%	19%	17%
Ipertensione	13%	14%	12%
Leucopenia	13%	10%	10%
Edema periferico	11%	12%	13%
Iperlipidemia	10%	15%	13%
Key: Gruppo A = CsA/MMF/CS, B = CsA/MMF/CS/Daclizumab, C =Tac/MMF/CS/Daclizumab CsA = Ciclosporina, CS = Corticosteroidi, Tac = Tacrolimus, MMF = micofenolato mofetile

Negli Stati Uniti (Studio 2) con immunosoppressione basata su PROGRAF in combinazione con MMF e corticosteroidi, 424 pazienti con trapianto di rene hanno ricevuto PROGRAF (n = 212) o ciclosporina (n = 212) in combinazione con MMF 1 grammo due volte al giorno, induzione di basiliximab e corticosteroidi. La popolazione dello studio aveva un’età media di 48 anni (range da 17 a 77); la distribuzione era del 63% maschile e la composizione era bianca (74%), afroamericana (20%), asiatica (3%) e altra (3%). Le informazioni post-trapianto a 12 mesi di questo studio sono presentate di seguito.

Le reazioni avverse che si sono verificate in ≥ 15% dei pazienti sottoposti a trapianto di rene trattati con PROGRAF in combinazione con MMF nello studio 2 sono presentate di seguito:

Tabella 6: Trapianto di rene: Reazioni avverse verificatesi in ≥ 15% dei pazienti trattati con PROGRAF in combinazione con MMF (Studio 2)

	PROGRAF/MMF (N = 212)	Cyclosporine/MMF (N = 212)
Disturbi gastrointestinali
Diarrea	44%	26%
Nausea	39%	47%
Constipazione	36%	41%
Vomito	26%	25%
Disepepsia	18%	15%
Ferimento, avvelenamento, e Complicazioni Procedurali
Post-Dolore post-procedurale	29%	27%
Complicazione del sito di incisione	28%	23%
Disfunzione del trapianto	24%	18%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipomagnesiemia	28%	22%
Ipofosfatemia	28%	21%
Iperkalemia	26%	19%
Iperglicemia	21%	15%
Iperlipidemia	18%	25%
Ipopotassiemia	16%	18%
Disturbi del sistema nervoso
Tremore	34%	20%
Mal di testa	24%	25%
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Anemia	30%	28%
Leucopenia	16%	12%
Varie
Edema periferico	35%	46%
Ipertensione	32%	35%
Insonnia	30%	21%
Infezione del tratto urinario	26%	22%
Aumento della creatina nel sangue	23%	23%

Reazioni avverse osservate meno frequentemente nei pazienti sottoposti a trapianto di rene sono descritte nella sottosezione “Reazioni avverse segnalate meno frequentemente (> 3% e < 15%) nel Fegato, Studi sul trapianto di fegato, rene e cuore.”

Trapianto di fegato

Ci sono stati due studi comparativi randomizzati sul trapianto di fegato. Nel trial statunitense, 263 pazienti adulti e pediatrici hanno ricevuto tacrolimus e steroidi e 266 pazienti hanno ricevuto un regime immunosoppressivo a base di ciclosporina (CsA/AZA). La popolazione dello studio aveva un’età media di 44 anni (range da 0,4 a 70); la distribuzione era del 52% maschile, e la composizione era bianca (78%), afro-americana (5%), asiatica (2%), ispanica (13%), e altra (2%). Nello studio europeo, 270 pazienti hanno ricevuto tacrolimus e steroidi e 275 pazienti hanno ricevuto CsA/AZA. La popolazione dello studio aveva un’età media di 46 anni (range 15-68); la distribuzione era 59% maschile, e la composizione era bianca (95,4%), nera (1%), asiatica (2%) e altro (2%).

La proporzione di pazienti che riportano più di un evento avverso era > 99% sia nel gruppo tacrolimus che nel gruppo CsA/AZA.Precauzioni devono essere prese quando si confronta l’incidenza delle reazioni avverse nello studio statunitense con quella nello studio europeo. Le informazioni a 12 mesi dopo il trapianto dallo studio americano e da quello europeo sono presentate di seguito. I due studi includevano anche diverse popolazioni di pazienti e i pazienti erano trattati con regimi immunosoppressivi di diversa intensità. Le reazioni avverse riportate in ≥ 15% nei pazienti con tacrolimus (risultati combinati degli studi) sono presentate di seguito per i due studi controllati nei trapianti di fegato.

Le reazioni avverse più comuni (≥ 40%) osservate nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato trattati con PROGRAF sono: tremore, mal di testa, diarrea, ipertensione, nausea, funzione renale anormale, dolore addominale, insonnia, parestesia, anemia, dolore, febbre, astenia, iperkaliemia, ipomagnesiemia e iperglicemia. Questi si verificano tutti con la somministrazione orale e IV di PROGRAF e alcuni possono rispondere ad una riduzione del dosaggio (ad esempio, tremore, mal di testa, parestesia, ipertensione). La diarrea è stata talvolta associata ad altri disturbi gastrointestinali come nausea e vomito. In base ai termini di reazione avversa riportati relativi alla diminuzione della funzione renale, la nefrotossicità è stata riportata approssimativamente nel 40% e nel 36% dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato che hanno ricevuto PROGRAF negli studi randomizzati statunitensi ed europei.

Tabella 7: Trapianto di fegato: Reazioni avverse verificatesi in ≥ 15% dei pazienti trattati con PROGRAF

	USA TRIAL		EUROPEAN TRIAL
	PROGRAF (N = 250)	Cyclosporine /AZA (N = 250)	PROGRAF (N = 264)	Ciclosporina /AZA (N = 265)
Sistema nervoso
Mal di testa	64%	60%	37%	26%
Insonnia	64%	68%	32%	23%
Tremore	56%	46%	48%	32%
Parestesia	40%	30%	17%	17%
Gastrointestinale
Diarrea	72%	47%	37%	27%
Nausea	46%	37%	32%	27%
LFT Anormale	36%	30%	6%	5%
Anoressia	34%	24%	7%	5%
Vomito	27%	15%	14%	11%
Constipazione	24%	27%	23%	21%
Cardiovascolare
Ipertensione	47%	56%	38%	43%
Urogenitale
Funzione renale anormale	40%	27%	36%	23%
Creatinina aumentata	39%	25%	24%	19%
BUN Aumentato	30%	22%	12%	9%
Oliguria	18%	15%	19%	12%
Infezione del tratto urinario	16%	18%	21%	19%
Metabolico e nutrizionale
Ipomagnesiemia	48%	45%	16%	9%
Iperglicemia	47%	38%	33%	22%
Iperkalemia	45%	26%	13%	9%
Ipokaliemia	29%	34%	13%	16%
Emico e linfatico
Anemia	47%	38%	5%	1%
Leucocitosi	32%	26%	8%	8%
Trombocitopenia	24%	20%	14%	19%
Varie
Dolore	63%	57%	24%	22%
Dolore addominale	59%	54%	29%	22%
Astenia	52%	48%	11%	7%
Febbre	48%	56%	19%	22%
Dolore alla schiena	30%	29%	17%	17%
Asciti	27%	22%	7%	8%
Edema periferico	26%	26%	12%	14%
Sistema respiratorio
Effusione pleurica	30%	32%	36%	35%
Dispnea	29%	23%	5%	4%
Atelectasia	28%	30%	5%	4%
Pelle e appendici
Prurito	36%	20%	15%	7%
Rash	24%	19%	10%	4%

Tabella 8: Trapianto di fegato pediatrico: Reazioni avverse verificatesi in > 10% dei pazienti trattati con granuli di PROGRAF (STUDIO 01-13)

	Granuli PROGRAF (N = 91)	Ciclosporina (N = 90)
Corpo intero
Febbre	46%	51%
Infezione	25%	29%
Sepsi	22%	20%
Infezione da CVM	15%	24%
Infezione da EBV	26%	11%
Asciti	17%	20%
Peritonite	12%	7%
Cardiovascolare Sistema
Ipertensione	39%	47%
Sistema digestivo
Test di funzionalità epatica anormale	37%	28%
Diarrea	26%	26%
Vomito	15%	13%
Emorragia gastrointestinale	11%	12%
Disturbo delle vie biliari	12%	8%
Gastroenterite	12%	4%
Sistema ematico e linfatico
Anemia	29%	19%
Disturbi metabolici e nutrizionali
Ipomagnesiemia	40%	29%
Acidosi	26%	17%
Iperkalemia	12%	10%
Sistema respiratorio
Effusione pleurica	22%	19%
Bronchite	11%	8%
Sistema urinario
Reni Funzione Anormale	13%	14%

Le reazioni avverse osservate meno frequentemente nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato sono descritte nella sottosezione “Reazioni Avverse meno frequentemente segnalate (> 3% e < 15%) nei trapianti di fegato, Studi su trapianti di fegato, reni e cuore.”

Trapianto di cuore

L’incidenza delle reazioni avverse è stata determinata sulla base di due studi nel trapianto primario di cuore ortotopico. In uno studio condotto in Europa, 314 pazienti hanno ricevuto un regime di induzione di anticorpi, corticosteroidi e azatioprina (AZA) in combinazione con PROGRAF (n = 157) o ciclosporina (n = 157) per 18 mesi. La popolazione dello studio aveva un’età media di 51 anni (range da 18 a 65); la distribuzione era 82% maschile, e la composizione era bianca (96%), nera (3%) e altro (1%).

Le reazioni avverse più comuni (≥ 15%) osservate nei pazienti trapiantati di cuore trattati con PROGRAF sono: funzione renale anormale, ipertensione, diabete mellito, infezione da CMV, tremore, iperglicemia, leucopenia, infezione, anemia, bronchite, versamento pericardico, infezione del tratto urinario e iperlipemia. Sulla base dei termini di reazione avversa riportati relativi alla diminuzione della funzione renale, la nefrotossicità è stata riportata in circa il 59% dei pazienti sottoposti a trapianto di cuore nello studio europeo.

Le reazioni avverse nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore nello studio europeo sono presentate di seguito:

Tabella 9: Trapianto di cuore: Reazioni avverse verificatesi in ≥ 15% dei pazienti trattati con PROGRAF in congiunzione con Azatioprina (AZA)

	PROGRAF/AZA (N = 157)	Cyclosporine/AZA (N = 157)
Sistema cardiovascolare
Ipertensione	62%	69%
Pericardial Effusione	15%	14%
Corpo intero
Infezione da CV	32%	30%
Infezione	24%	21%
Disturbi metabolici e nutrizionali
Diabete mellito	26%	16%
Iperglicemia	23%	17%
Iperlipemia	18%	27%
Sistema ematico e linfatico
Anemia	50%	36%
Leucopenia	48%	39%
Sistema urinario
Funzione renale Anormale	56%	57%
Infezione del tratto urinario	16%	12%
Sistema respiratorio
Bronchite	17%	18%
Sistema nervoso
Tremore	15%	6%

Nella sperimentazione europea, le concentrazioni di trogolo della ciclosporina erano al di sopra dell’intervallo obiettivo predefinito (cioèe., 100-200 ng/mL) al giorno 122 e oltre nel 32% – 68% dei pazienti nel braccio di trattamento con ciclosporina, mentre le concentrazioni di tacrolimus erano all’interno dell’intervallo obiettivo predefinito (cioè 5-15 ng/mL) nel 74%-86% dei pazienti nel braccio di trattamento con tacrolimus.

In uno studio statunitense, l’incidenza delle reazioni avverse era basata su 331 pazienti trapiantati di cuore che hanno ricevuto corticosteroidi ePROGRAF in combinazione con sirolimus (n=109), PROGRAF in combinazione con MMF (n=107) o ciclosporina modificata in combinazione con MMF (n=115) per 1 anno.La popolazione dello studio aveva un’età media di 53 anni (range da 18 a 75); la distribuzione era del 78% maschile, e la composizione era bianca (83%), afroamericana (13%) e altra (4%).

Nello studio americano sui trapianti di cuore sono state raccolte solo selezionate reazioni avverse mirate ed emergenti al trattamento. Quelle reazioni che sono state riportate ad un tasso del 15% o superiore nei pazienti trattati con PROGRAF e MMF includono le seguenti: qualsiasi reazione avversa mirata (99%), ipertensione (89%), iperglicemia che richiede una terapia antiiperglicemica (70%), ipertrigliceridemia (65%), anemia (emoglobina < 10.0 g/dL) (65%), glicemia a digiuno > 140mg/dL (in due occasioni separate) (61%), ipercolesterolemia (57%), iperlipidemia (34%), WBCs < 3000 cellule/mcL (34%), gravi infezioni batteriche (30%), magnesio < 1.2 mEq/L (24%), conta delle piastrine < 75.000 cellule/mcL (19%), e altre infezioni opportunistiche (15%).

Altre reazioni avverse mirate al trattamento nei pazienti trattati conPROGRAF si sono verificate ad un tasso inferiore al 15%, e comprendono le seguenti: Caratteristiche cushingoidi, alterata guarigione delle ferite, iperkaliemia, infezione da Candida e infezione/sindrome da CMV. Altre reazioni avverse osservate meno frequentemente nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore sono descritte nella sottosezione “Reazioni avverse riportate meno frequentemente (> 3% e < 15%) negli studi sul trapianto di fegato, rene e cuore.”

New Onset Diabetes After Transplant

Trapianto di rene

New Onset Diabetes After Transplant (NODAT) è definito come un composto di glucosio plasmatico a digiuno ≥ 126 mg/dL, HbA1C ≥ 6%, uso di insulina ≥ 30 giorni, o uso di ipoglicemizzante orale. In uno studio su pazienti sottoposti a trapianto di rene (studio 2), NODAT è stato osservato nel 75% dei pazienti trattati con PROGRAF e nel 61% dei pazienti trattati con NEORAL senza storia di diabete mellito prima del trapianto (tabella 10).

Tabella 10: Incidenza di diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto a 1 anno nei riceventi di trapianto di rene in uno studio di fase 3 (Studio2)

Parametro	Gruppo di trattamento
	PROGRAF/MMF (N = 212)	NEORAL/MMF (N = 212)
NODAT	112/150 (75%)	93/152 (61%)
Plasma a Digiuno Glucosio ≥ 126 mg/dL	96/150 (64%)	80/152 (53%)
HbA1C ≥ 6%	59/150 (39%)	28/152 (18%)
Uso di insulina ≥ 30 giorni	9/150 (6%)	4/152 (3%)
Uso di ipoglicemizzante orale	15/150 (10%)	5/152 (3%)

Nei primi studi di PROGRAF, Il diabete mellito post-trapianto (PTDM) è stato valutato con un criterio più limitato di “uso di insulina per 30 o più giorni consecutivi con un intervallo di < 5 giorni” in pazienti senza una precedente storia di diabete mellito insulino-dipendente o di diabete mellito non insulino dipendente. I dati sono presentati nelle tabelle da 11 a 14. Il PTDM è stato riportato nel 20% dei pazienti con trapianto di rene trattati con PROGRAF/Azatioprina (AZA) senza storia di diabete mellito precedente al trapianto in uno studio di fase 3 (Tabella 11). Il tempo medio di insorgenza del PTDM è stato di 68 giorni. La dipendenza dall’insulina era reversibile nel 15% di questi pazienti PTDM a un anno e nel 50% a 2 anni dopo il trapianto. I pazienti afroamericani e ispanici trapiantati di rene erano ad un rischio maggiore di sviluppo di PTDM (Tabella 12).

Tabella 11: Incidenza del diabete mellito post-trapianto e uso di insulina a 2 anni nei pazienti trapiantati di rene in uno studio di fase 3 con azatioprina (AZA)

Stato del PTDM*	PROGRAF/AZA	CsA/AZA
Pazienti senza storia di diabete mellito pre-trapianto.trapianto di diabete mellito	151	151
Nuovo esordio PTDM*, 1° anno	30/151 (20%)	6/151 (4%)
Sono ancora insulino-dipendentidipendente da insulina a un anno in quelli senza storia precedente di diabete	25/151 (17%)	5/151 (3%)
Nuovo inizio PTDM* dopo 1 anno	1	0
Pazienti con PTDM* a 2 anni	16/151 (11%)	5/151 (3%)
* Uso di insulina per 30 o più giorni consecutivi, con< intervallo di 5 giorni, senza una precedente storia di diabete mellito insulino-dipendente o di diabete mellito non insulino-dipendente.

Tabella 12: Sviluppo di DiabeteMellito Post-DiabeteMellito post-trapianto per razza o etnia e per gruppo di trattamento durante il primo anno post-trapianto di rene in uno studio di fase 3

Razza del paziente	Pazienti che hanno sviluppato PTDM*
	PROGRAF	Ciclosporina
Africanoamericano	15/41 (37%)	3 (8%)
ispanico	5/17 (29%)	1 (6%)
Caucasico	10/82 (12%)	1 (1%)
Altro	0/11 (0%)	1 (10%)
Totale	30/151 (20%)	6 (4%)
* Uso di insulina per 30 o più giorni consecutivi, con< intervallo di 5 giorni, senza una precedente storia di diabete mellito insulino-dipendente o di diabete mellito non insulino-dipendente.

Trapianto di fegato

Il PTDM insulino-dipendente è stato riportato nel 18% e 11% dei pazienti con trapianto di fegato trattati conPROGRAF ed era reversibile nel 45% e 31% di questi pazienti a 1 anno dal trapianto, rispettivamente negli studi randomizzati statunitensi ed europei (Tabella 13). L’iperglicemia è stata associata all’uso diPROGRAF nel 47% e nel 33% dei destinatari del trapianto di fegato negli studi randomizzati statunitensi ed europei, rispettivamente, e può richiedere un trattamento.

Tabella 13: Incidenza del diabete post-trapiantoDiabeteMellito post-trapianto e uso di insulina a 1 anno nei destinatari di trapianto di fegato

Stato del PTDM*	Studio USA		Europeo Trial
	PROGRAF	Ciclosporina	PROGRAF	Ciclosporina
Pazienti a rischio†	239	236	239	249
Nuovo inizio PTDM*	42 (18%)	30 (13%)	26 (11%)	12 (5%)
Pazienti ancora sotto insulina a 1 anno	23 (10%)	19 (8%)	18 (8%)	6 (2%)
* Uso di insulina per 30 o più giorni consecutivi, con< intervallo di 5 giorni, senza una precedente storia di diabete mellito insulino-dipendente o di diabete mellito non insulino-dipendente. † Pazienti senza storia di diabete mellito prima del trapianto.

Trapianto di cuore

Il PTDM insulino-dipendente è stato riportato nel 13% e nel 22% dei pazienti trapiantati di cuore trattati conPROGRAF che hanno ricevuto micofenolato mofetile (MMF) o azatioprina (AZA) ed era reversibile nel 30% e nel 17% di questi pazienti a un anno dal trapianto, rispettivamente negli studi randomizzati statunitensi ed europei (Tabella 14). L’iperglicemia, definita come due livelli di glucosio plasmatico a digiuno ≥ 126 mg/dL, è stata riportata con l’uso di PROGRAF più MMF o AZA nel 32% e 35% dei riceventi di trapianto di cuore negli studi randomizzati statunitensi ed europei, rispettivamente, e può richiedere un trattamento.

Tabella 14: Incidenza del diabete post-trapiantoDiabeteMellito post-trapianto e uso di insulina a 1 anno nei riceventi di trapianto di cuore

Stato del PTDM*	Studio americano		Studio europeo
	PROGRAF /MMF	Ciclosporina/ MMF	PROGRAF/ AZA	Ciclosporina /AZA
Pazienti a rischio†	75	83	132	138
New Onset PTDM*	10 (13%)	6 (7%)	29 (22%)	5 (4%)
Pazienti ancora sotto insulina a 1 anno‡	7 (9%)	1 (1%)	24 (18%)	4 (3%)
* Uso di insulina per 30 o più giorni consecutivi senza una precedente storia didiabete mellito dipendente dall’insulina o diabete mellito non dipendente dall’insulina. † Pazienti senza precedenti di diabete mellito prima del trapianto. ‡ 7-12 mesi per la sperimentazione negli Stati Uniti.

Reazioni avverse riportate meno frequentemente (> 3% e < 15%) in studi di trapianto di fegato, rene e cuore

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in riceventi di trapianto di fegato, rene e/o cuore trattati con tacrolimusin studi clinici.

• Sistema nervoso : Sogni anomali, agitazione, amnesia, ansia, confusione, convulsioni, pianto, depressione, umore elevato, labilità emotiva, encefalopatia, ictus emorragico, allucinazioni, ipertonia, incoordinazione, monoparesi, mioclono, compressione nervosa, nervosismo, nevralgia, neuropatia, paralisi flaccida, capacità psicomotorie compromesse, psicosi, quadriparesi, sonnolenza, pensiero anormale, vertigini, scrittura compromessa
• Sensi speciali: Visione anormale, ambliopia, dolore all’orecchio, otite media, tinnito
• Gastrointestinale: Colangite, ittero colestatico, duodenite, disfagia, esofagite, flatulenza, gastrite, gastroesofagite, emorragia gastrointestinale, aumento GGT, disturbo GI, perforazione GI, epatite, epatite granulomatosa, ileo, aumento dell’appetito, ittero, danno epatico, esofagite ulcerativa, moniliasi orale, pseudocisti pancreatica, stomatite
• Cardiovascolare: ECG anormale, angina pectoris, aritmia, fibrillazione atriale, flutter atriale, bradicardia, fibrillazione cardiaca, insufficienza cardiopolmonare, insufficienza cardiaca congestizia, tromboflebite profonda, ecocardiogramma anormale, elettrocardiogramma complesso QRS anormale, elettrocardiogramma segmento ST anormale, insufficienza cardiaca, frequenza cardiaca diminuita, emorragia, ipotensione, flebite, ipotensione posturale, sincope, tachicardia, trombosi, vasodilatazione
• Urogenitale: Insufficienza renale acuta, albuminuria, nefropatia BK, spasmo vescicale, cistite, disuria, ematuria, idronefrosi, insufficienza renale, necrosi tubulare renale, nicturia, piuria, nefropatia tossica, incontinenza da urgenza, frequenza urinaria, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, vaginite
• Metabolica/Nutrizionale: Acidosi, fosfatasi alcalina aumentata, alcalosi, ALT (SGPT) aumentata, AST (SGOT) aumentata, bicarbonato diminuito, bilirubinemia, disidratazione, GGT aumentata, gotta, guarigione anormale, ipercalcemia, ipercolesterolemia, iperfosfatemia, iperuricemia, ipervolemia, ipocalcemia, ipoglicemia, iponatriemia, ipoproteinemia, deidrogenasi lattica aumentata, aumento di peso
• Endocrino: Sindrome di Cushing
• Ematico/Linfatico: Disturbo della coagulazione, ecchimosi, ematocrito aumentato, anemia ipocromica, leucocitosi, policitemia, protrombina diminuita, ferro sierico diminuito
• Varie: Addome ingrossato, ascesso, lesione accidentale, reazione allergica, cellulite, brividi, caduta, sindrome influenzale, edema generalizzato, ernia, mobilità diminuita, peritonite, reazione di fotosensibilità, sepsi, intolleranza alla temperatura, ulcera
• Muscoloscheletrico: Artralgia, crampi, spasmo generalizzato, crampi alle gambe, mialgia, miastenia, osteoporosi
• Respiratorio: Asma, enfisema, singhiozzo, diminuzione della funzione polmonare, faringite, polmonite, pneumotorace, edema polmonare, rinite, sinusite, alterazione della voce
• Pelle: Acne, alopecia, dermatite esfoliativa, dermatite fungina, herpes simplex, herpes zoster, irsutismo, neoplasia cutanea benigna, decolorazione della pelle, ulcera cutanea, sudorazione

Reazioni avverse post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate dall’esperienza di commercializzazione mondiale con tacrolimus. Poiché queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco. Le decisioni di includere queste reazioni nell’etichettatura si basano tipicamente su uno o più dei seguenti fattori: (1) gravità della reazione, (2) la frequenza della segnalazione, o (3) la forza di causalconnection al farmaco.

Altre reazioni includono

• Cardiovascolare: Fibrillazione atriale, flutter atriale, aritmia cardiaca, arresto cardiaco, elettrocardiogramma onda T anormale, vampate, infarto miocardico, ischemia miocardica, versamento pericardico, prolungamento del QT, Torsade de Pointes, trombosi venosa profonda dell’arto, extrasistoli ventricolari, fibrillazione ventricolare, ipertrofia miocardica
• Gastrointestinale: Stenosi del dotto biliare, colite, enterocolite, gastroenterite, malattia da reflusso gastroesofageo, citolisi epatica, necrosi epatica, epatotossicità, alterato svuotamento gastrico, fegato grasso, ulcerazione della bocca, pancreatite emorragica, pancreatite necrotizzante, ulcera gastrica, malattia epatica veno-occlusiva
• Emico/Linfatico: Agranulocitosi, coagulazione intravascolare disseminata, anemia emolitica, neutropenia, neutropenia febbrile, pancitopenia, porpora trombocitopenica, porpora trombotica trombocitopenica, aplasia rossa pura
• Infezioni: Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), a volte fatale; nefropatia associata al virus polyoma (PVAN) compresa la perdita dell’innesto
• Metabolica/Nutrizionale: Glicosuria, aumento dell’amilasi incluso pancreatite, diminuzione del peso
• Varie: Sensazione di caldo e freddo, sensazione di nervosismo, vampate di calore, insufficienza multiorgano, disfunzione primaria dell’innesto
• Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo: Dolore alle estremità inclusa la sindrome da dolore indotto da inibitori della calcineurina (CIPS)
• Sistema nervoso: Sindrome del tunnel carpale, infarto cerebrale, emiparesi, leucoencefalopatia, disturbo mentale, mutismo, sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES), leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), tetraplegia, disturbo del linguaggio, sincope
• Respiratorio: Sindrome da distress respiratorio acuto, malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare, distress respiratorio, insufficienza respiratoria
• Pelle: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica
• Sensi speciali: Cecità, neuropatia ottica, cecità corticale, perdita dell’udito inclusa sordità, fotofobia
• Urogenitale: Insufficienza renale acuta, cistite emorragica, sindrome emolitico-uremica

Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Prograf (Tacrolimus)

.