RECEPTORII ȘI TRANSPORTATORII DE NEUROTRANSMITTERI ÎN SCHIZOPHRENIA
O componentă majoră a studiilor care utilizează țesutul CNS post-mortem au fost orientate spre înțelegerea rolului receptorilor și transportatorilor de neurotransmițători în patologia schizofreniei. Acest lucru se datorează faptului că aceste situsuri sunt susceptibile de a fi manipulate de agenți terapeutici și, în multe cazuri, sunt situsurile de acțiune ale medicamentelor cu activitate antipsihotică dovedită.1 Mai mult decât atât, observațiile neurofarmacologice cu ajutorul medicamentelor care țintesc receptorii și transportatorii de neurotransmițători sunt în principal cele care au stat la baza formulării ipotezelor privind patologia schizofreniei.2 Aceste ipoteze au implicat sistemele dopaminergic, serotoninergic, colinergic, glutamatergic sau al acidului gama aminobutiric (GABA)ergic în patologia schizofreniei.
Studii asupra sistemelor dopaminergice
Constatările conform cărora medicamentele antipsihotice sunt antagoniști ai receptorilor de dopamină D2 și că agoniștii receptorilor de dopamină pot provoca sau exacerba psihozele au susținut ipoteza dopaminergică de lungă durată a schizofreniei.2 Această ipoteză propune că căile dopaminergice hiperactive din SNC sunt esențiale pentru patologia bolii. Lucrările recente privind sistemele dopaminergice, folosind țesuturi postmortem, s-au concentrat în principal asupra nivelurilor de ARNm pentru diferiți receptori ai dopaminei în cortexul subiecților cu schizofrenie. Astfel, un studiu a raportat o creștere a ARNm pentru receptorul dopaminei D2longer în cortexul frontal al subiecților cu schizofrenie.3 Această constatare, împreună cu raportul privind o creștere a ARNm pentru receptorul dopaminei D4 în cortex, dar nu și în caudatul subiecților cu schizofrenie,4 ar sugera că ar putea exista anomalii în expresia receptorilor dopaminergici corticali asociate cu boala. Din păcate, lipsa radioligandelor specifice pentru receptorii dopaminei D4 și D2longer înseamnă că nu este posibil să se determine dacă aceste modificări ale nivelurilor de expresie au dus la modificări ale proteinei receptorilor în cortexul subiecților cu schizofrenie. Acest lucru este important, deoarece se pare că nu există nicio modificare a densității globale a receptorilor dopaminei D2-like sau a receptorilor dopaminei D1-like în cortexul frontal de la subiecții cu schizofrenie.5
Studii privind sistemele serotoninergice
S-a acceptat din ce în ce mai mult faptul că medicamentele antipsihotice care se leagă atât de familia de receptori de tip dopamină D2-like, cât și de receptorul de serotonină (5HT)2A au îmbunătățit rezultatele clinice.6 Acest lucru a însemnat că s-a acordat o atenție sporită statutului markerilor serotoninergici în țesutul postmortem de la subiecții cu schizofrenie. În prezent, există o serie de rapoarte privind o densitate scăzută a receptorilor corticali 5HT2A în schizofrenie (pentru o trecere în revistă, a se vedea Dean7), o modificare care nu face parte dintr-o modificare generalizată a markerilor serotoninergici în cortexul frontal al subiecților cu schizofrenie.8 Din ce în ce mai multe dovezi sugerează că scăderea numărului de receptori corticali 5HT2A în schizofrenie este legată, cel puțin parțial, de patologia bolii, mai degrabă decât de un efect al tratamentului medicamentos din timpul vieții. Aceste dovezi includ faptul că modificările receptorilor 5HT2A în cortexul de la oameni și șobolani tratați cu aceleași medicamente antipsihotice nu se căsătoresc,9 că nivelurile de ARNm pentru receptorii 5HT2A sunt scăzute doar în cortexul prefrontal de la subiecții care nu au fost tratați cu medicamente antipsihotice timp de șase luni înainte de deces10 și că receptorii corticali 5HT2A nu sunt modificați la subiecții cu tulburare bipolară care primesc medicamente antipsihotice până la deces.11 Cu toate acestea, concluzia că toate modificările receptorilor 5HT2A din țesutul postmortem de la subiecții cu schizofrenie sunt legate de patologia bolii trebuie să fie temperată de observația că, în planum temporale, modificările complexe ale densității receptorilor 5HT2A par să fi apărut atât din cauza efectelor patologice, cât și a efectelor medicamentelor antipsihotice.12
S-ar putea prezice că, dacă receptorul 5HT2A este central în patologia schizofreniei, ar exista o asociere între o mutație specifică în gena pentru receptorul 5HT2A și boală. Utilizând ADN din țesuturi periferice, o serie de studii au sugerat că mutațiile în gena receptorului 5HT2A sunt asociate cu schizofrenia.13 În schimb, studiile care utilizează țesuturi obținute postmortem nu au reușit să demonstreze o asociere între mutațiile specifice în gena receptorului 5HT2A și schizofrenie sau densitatea receptorului în cortex.14,15 Prin urmare, datele obținute din țesuturi postmortem nu favorizează argumentul conform căruia mutațiile receptorului 5HT2A sunt fie asociate cu schizofrenia, fie modulează nivelurile receptorului în cortexul uman. Prin urmare, sunt necesare eforturi suplimentare pentru a identifica mecanismul care a redus densitatea receptorilor corticali 5HT2A în schizofrenie.
Studii asupra sistemelor colinergice
O înțelegere din ce în ce mai mare a faptului că aberațiile în funcțiile SNC care sunt modulate de sistemul colinergic ar putea cauza unele dintre simptomele schizofreniei a dus la sugestia că modificările acestui sistem trebuie să fie implicate patologia bolii.16 În special, studiile recente s-au concentrat asupra receptorilor prin care acetilcolina își poate exercita efectele în SNC, care sunt împărțiți în două mari familii, receptorii nicotinici și receptorii muscarinici.17 Receptorii pot fi delimitați prin capacitatea lor de a lega nicotina și, respectiv, muscarina și au moduri de acțiune diferite; receptorii nicotinici sunt canale ionice cu gated, iar receptorii muscarinici sunt legați de proteina G.
Probleme care afectează studiul receptorilor nicotinici în țesutul postmortem sunt faptul că inhalarea nicotinei crește nivelul receptorilor nicotinici18 și există un nivel crescut de autoadministrare a nicotinei în schizofrenie.19 Cu toate acestea, au fost raportate niveluri scăzute ale receptorilor nicotinici în hipocampul, cortexul și caudatul subiecților cu schizofrenie18 , ceea ce ar părea, prin urmare, a fi un efect independent de autoadministrarea nicotinei. Într-un alt studiu asupra caudatului s-a raportat o scădere a receptorilor nicotinici în schizofrenie, în ciuda faptului că nivelurile crescute ale receptorilor erau prezente în țesuturile subiecților de control care aveau antecedente de fumat.20 Un studiu a raportat niveluri ale receptorilor nicotinici în striatum de la un grup de subiecți schizofrenici vârstnici care primiseră tratament pe termen lung cu medicamente antipsihotice ca fiind peste nivelurile din țesuturile din grupul de control în ansamblu și din membrii acelui grup care aveau antecedente de fumat.21 Datele din acest studiu ar putea indica fie că tratamentul pe termen lung cu medicamente antipsihotice reglează în sus nivelurile receptorilor de nicotină, fie că ar putea exista un efect al fumatului crescut la subiecții cu schizofrenie. Absența unei creșteri a receptorilor nicotinici în țesutul de la șobolani tratați timp de șase săptămâni cu medicamentul antipsihotic haloperidol ar argumenta împotriva unor astfel de tratamente care cresc aceiași receptori în țesutul uman.18 În concluzie, deși greutatea datelor actuale sprijină argumentul că există o scădere a receptorilor nicotinici în SNC la subiecții cu schizofrenie, semnificația patologică a acestei constatări trebuie elucidată. Cu toate acestea, această constatare ar adăuga credibilitate la sugestia că subiecții cu schizofrenie se pot auto-medica cu nicotină pentru a atenua simptomele cauzate de anomalii în căile legate de nicotină asociate cu boala.
Unul dintre impedimentele majore în studierea receptorilor muscarinici din SNC uman a fost lipsa radioligandilor specifici receptorilor. Cu toate acestea, cu ajutorul radioligandilor selectivi și al agenților de dislocare, este acum posibil să se studieze densitatea combinațiilor de receptori muscarinici în țesutul SNC postmortem. Folosind această abordare, s-a raportat o scădere a receptorilor muscarinici1/4 (M1/4) în putamenul caudat22 și hipocampul23 de la subiecții cu schizofrenie. Modificarea receptorilor M1/4 din caudat nu a fost însoțită de o modificare a ARNm care codifică receptorul M1 în țesutul provenit de la aceiași donatori.24 Acest lucru ar putea indica fie că scăderea legării radioligandului s-a datorat unei modificări în densitatea doar a receptorului M4, fie că scăderea proteinei receptorului nu a fost însoțită de o modificare a nivelurilor ARNm pentru acel receptor.
Utilizând o abordare similară, s-a raportat, de asemenea, o scădere a receptorilor M2/4 în caudat-putamen în schizofrenie.25 În mod semnificativ, ARNm pentru receptorul M2 a fost fie absent, fie prezent la niveluri foarte scăzute, în caudatul-putamen de la indivizii utilizați în studiul cu radioligand M2/4.24 O concluzie care poate fi trasă din aceste date este că nu există receptori M2 în caudatul-putamen uman și, prin urmare, scăderea legăturii cu radioligandul s-a datorat exclusiv unei scăderi a receptorilor M4. Această propunere ar fi în concordanță cu un posibil rezultat al studiului privind legarea receptorilor M1/4 în caudat-putamen. Alternativ, receptorii M2 ar putea fi prezenți pe neuronii care inervează (de aici absența ARNm, deoarece corpurile celulare care conțin ARNm nu ar fi prezente în caudat-putamen). Dacă acest lucru se dovedește a fi cazul, atunci aceasta ar fi o dovadă în sprijinul argumentului că receptorii M2 acționează ca autoreceptori în caudatul-putamen și că fie receptorii M2, fie M4 ar putea fi scăzuți în caudatul-putamen de la subiecții cu schizofrenie.
Studii asupra sistemelor glutamatergice
Capacitatea fenciclidinei, un blocant al canalului ionic al receptorilor de glutamat, de a induce sau exacerba o psihoză de tip schizofrenic, a fost esențială pentru ipotezele conform cărora funcția glutamatergică modificată este implicată în patologia schizofreniei.26 Acest lucru a dus la o investigație extinsă a markerilor glutamatergici în țesutul postmortem al SNC de la subiecții cu schizofrenie. Există două familii majore de receptori de glutamat. O familie este un grup de receptori ionotropi ai glutamatului alcătuit din receptorii N-metil-d-aspartat (NMDA), α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionic (AMPA) și receptorii kainat. Toți acești receptori sunt constituiți dintr-o combinație de subunități specifice,27 care se asamblează în membrană pentru a forma canale de conductanță cationică. Cealaltă familie de receptori este cunoscută sub numele de receptori metabotropici și sunt receptori cuplați cu proteina G.28
Din cauza absenței radioligandilor pentru receptorii metabotropi ai glutamatului, studiile s-au concentrat până acum pe nivelurile de ARNm care codifică pentru cei opt receptori metabotropi diferiți ai glutamatului (mGluR 1-8).29 Un studiu nu a raportat nicio modificare a nivelurilor de ARNm care codifică oricare dintre cei opt receptori metabotropi ai glutamatului în talamusul subiecților cu schizofrenie.29 Un alt studiu nu a raportat nicio modificare a nivelurilor de ARNm care codifică mGluR 3 și 5 în zonele 9 și 10 ale lui Brodmann, dar a arătat o scădere a ARNm pentru mGluR 5, dar nu și mGluR 3, în zona 11 a lui Brodmann la subiecții cu schizofrenie.28 Aceste constatări timpurii sugerează că pot exista diferențe distincte la nivel regional în ceea ce privește nivelurile receptorilor metabotropici în SNC la subiecții cu schizofrenie.
Deoarece fenciclidina blochează canalul ionic al receptorului NMDA, este semnificativ faptul că acest receptor a fost raportat ca fiind diminuat în regiunea cornu Ammonis (CA) 3 a hipocampusului de la subiecții cu schizofrenie.30 Cu toate acestea, această constatare nu a fost reprodusă într-un studiu care, de asemenea, nu a reușit să evidențieze modificări majore ale receptorilor AMPA sau kainat în hipocampul subiecților cu schizofrenie.31 Receptorul NMDA conține o serie de domenii de legare funcționale și s-a sugerat că unul dintre aceste domenii, situsul de legare a glicinei, este diminuat în talamusul subiecților cu schizofrenie, fără o modificare a densității generale a receptorului NMDA în regiunea respectivă.32 La argumentul că situsul de legare a glicinei de pe receptorul NMDA poate fi modificat în schizofrenie se adaugă un raport conform căruia situsul este crescut în putamen, dar nu și în caudat sau nucleul accumbens, la subiecții cu schizofrenie.33 Deoarece prezentarea diferențiată a acestor situsuri de legare este o funcție a ansamblului de subunități, aceste date ar putea sugera că receptorii NMDA care conțin diferite ansambluri de subunități sunt prezenți în SNC al subiecților cu schizofrenie.
În prezent, nu sunt disponibili radioligani specifici subunităților receptorului de glutamat și, prin urmare, trebuie utilizate abordări de legare fără radioligand pentru a aborda ipoteza dereglării subunităților receptorului de glutamat în schizofrenie. În studiul care nu a raportat nicio modificare majoră a densității receptorilor ionotropi în hipocampul subiecților cu schizofrenie31 , s-a constatat că nivelurile de ARNm pentru subunitatea NR1 a receptorului NMDA au fost scăzute în girusul dentat al subiecților cu schizofrenie și au avut tendința de a fi mai scăzute (-25%) în regiunea CA3. În schimb, ARNm pentru subunitatea NR2B a receptorului NMDA a fost mai mare în regiunea CA2 de la subiecții schizofrenici. Studiile în talamus au raportat, de asemenea, niveluri mai scăzute de ARNm pentru subunitatea NR1 a receptorului NMDA în nucleele dorsomedial și central medial.32 În plus, ARNm pentru subunitatea NR2B a fost mai scăzut în nucleul central medial, iar ARNm pentru subunitatea NR2C a fost mai scăzut în nucleele anterior, dorsomedial, lateral medial și central medial. Acest studiu a raportat, de asemenea, niveluri mai scăzute de ARNm pentru subunitatea gluR1 a receptorului AMPA în nucleul dorsomedial, niveluri mai scăzute ale subunităților gluR1 și gluR3 fiind detectate în nucleele mediale centrale ale subiecților cu schizofrenie. În cele din urmă, ARNm al subunității KA2 a receptorului kainat a fost scăzut în nucleele anterioare, dorsomediale, dorsale laterale, mediale centrale și ventrale ale talamusului de la subiecții cu schizofrenie.
În contrast cu studiile din talamus și hipocampus, s-a raportat că nici legarea radioligandului receptorului AMPA și nici nivelurile de ARNm pentru subunitățile receptorului AMPA nu sunt modificate în cortexul frontal al subiecților cu schizofrenie.34 Cu toate acestea, nivelurile de ARNm pentru subunitățile NR1, gluR1, gluR7 și KA1 ale receptorilor de glutamat au fost raportate ca fiind scăzute în cortexul subiecților schizofrenici care nu primesc medicamente antipsihotice în termen de șase luni de la deces.35 În mod semnificativ, în acest studiu, nivelurile scăzute de ARNm pentru subunitățile receptorilor de glutamat nu au fost observate la subiecții care au primit medicamente antipsihotice până la deces.
În concluzie, datele actuale privind receptorii ionotropi ar sugera că există modificări specifice la nivel regional în expresia subunităților receptorilor la subiecții cu schizofrenie. Cu toate acestea, o problemă de confuzie este reprezentată de datele unui studiu care sugerează că nivelurile de ARNm care codifică subunitățile receptorilor ionotropi ai glutamatului pot fi afectate de tratamentul cu medicamente antipsihotice.35 Mai mult, modificările nivelurilor de ARNm care codifică subunitățile receptorilor ionotropi nu sunt neapărat asociate cu modificări în legarea radioligandului la acești receptori. Acest lucru ridică posibilitatea ca modificările ratelor de expresie a subunităților receptorilor să nu afecteze densitatea receptorilor complet asamblați și funcționali și, prin urmare, să aibă consecințe fiziologice minime sau inexistente. Vor trebui finalizate studii suplimentare pentru a încerca să se abordeze această ipoteză.
Studii asupra sistemelor GABAergice
Câteva linii de dovezi au implicat sistemul GABAergic în patologia schizofreniei, nu în ultimul rând rapoartele care arată modificări ale receptorului GABAA în diferite regiuni ale SNC de la subiecții cu schizofrenie.7 Receptorul GABAA aparține receptorilor canalelor ionice cu ligand pornit care sunt alcătuite din mai multe subunități. Studiul ARNm care codifică diferitele subunități a extins acum constatările inițiale privind legarea radioligandului pentru a arăta o creștere a nivelurilor de ARNm care codifică subunitatea α-1 a receptorului GABAA în zonele 9 și 10 ale lui Brodmann de la subiecții cu schizofrenie.36 Acest studiu a raportat, de asemenea, o scădere a concentrației de GABA și o creștere a nivelurilor de ARNm care codifică transportorul GABA-1. Aceste două constatări ridică posibilitatea ca o creștere a transportatorului GABA să aibă ca rezultat modificări ale nivelurilor de GABA extracelular și o modificare ulterioară a expresiei receptorilor GABAA. Împotriva acestui argument se opune constatarea că nivelurile absolute de ARNm pentru transportorul GABA-1 nu au fost modificate în zonele 9 și 10 ale lui Brodmann de la subiecții cu schizofrenie.37 Cu toate acestea, acest studiu a constatat o scădere a numărului de neuroni care conțin transportorul GABA-1 în straturile 1 până la 5 în țesutul de la subiecții cu schizofrenie. Consecința pierderii neuronilor care conțin transportorul GABA-1 nu a fost încă elucidată.
Datele suplimentare care susțin argumentul că există modificări în expresia subunității receptorului GABAA în schizofrenie sunt constatarea că există o scădere marcantă a nivelurilor de ARNm care codifică pentru forma scurtă a subunității γ2 a receptorului GABAA în cortexul prefrontal din schizofrenie.38 Această scădere nu a fost însoțită de o modificare a ARNm care codifică forma lungă a acestei subunități a receptorului. Aceste date par să dea mai multă greutate argumentului că alterarea expresiei și asamblării subunității receptorului GABAA poate fi importantă în patologia schizofreniei.
Studii asupra sistemelor canabinoide
Argumentul că subiecții se pot auto-medica cu diverși compuși poate fi relevant pentru rezultatele unui studiu al receptorilor de canabis1 în țesutul postmortem de la subiecții cu schizofrenie.39 Acest studiu a raportat că receptorii de canabis1 au fost crescuți în cortexul frontal al subiecților cu schizofrenie, indiferent dacă subiecții consumaseră sau nu canabis în apropierea decesului. În schimb, receptorii de canabis1 au fost crescuți în caudatul-putamen de la subiecții care consumaseră canabis în apropierea morții, indiferent dacă aceștia aveau sau nu schizofrenie. Aceste constatări ar putea fi interpretate ca date preliminare pentru a sugera că consumul de canabis asociat cu schizofrenia poate reprezenta o formă de auto-medicație. Cu toate acestea, este necesar un studiu mult mai amplu al sistemului canabinoid în SNC al subiecților cu schizofrenie înainte de a se putea da o greutate semnificativă unui astfel de argument.
.