DMD este cea mai frecventă formă de distrofie musculară, o boală care duce la slăbiciune progresivă și, în cele din urmă, la pierderea mușchilor scheletici și cardiaci. Apare la 16 din 100.000 de nașteri de sex masculin în SUA. Persoanele care suferă de această boală prezintă stângăcie și slăbiciune în copilăria timpurie și, de obicei, au nevoie de scaune cu rotile în momentul în care ajung la adolescență. Speranța medie de viață este de 26 de ani.
În timp ce cercetările anterioare au scos la iveală rolul crucial jucat de o enzimă numită MKP5 în dezvoltarea DMD, ceea ce o face o țintă promițătoare pentru un posibil tratament, timp de decenii oamenii de știință nu au reușit să întrerupă această familie de enzime, cunoscute sub numele de proteină tirozină fosfatază, la nivelul situsului „activ” al enzimelor, unde au loc reacțiile chimice.
În noul studiu, Anton Bennett, profesor de farmacologie Dorys McConnell Duberg și profesor de medicină comparată, și echipa sa au analizat peste 162.000 de compuși. Ei au identificat un compus molecular care a blocat activitatea enzimei prin legarea la un sit alosteric nedescoperit anterior – un punct din apropierea situsului activ al enzimei.
„Au existat multe încercări de a proiecta inhibitori pentru această familie de enzime, dar acești compuși nu au reușit să producă proprietățile potrivite”, a spus Bennett. „Până în prezent, familia de enzime a fost considerată „nedrogabilă”.”
Prin vizarea în schimb a situsului alosteric al MKP5, a spus el, „am descoperit un punct de plecare excelent pentru dezvoltarea de medicamente care a ocolit problemele anterioare.”
Cercetătorii au testat compusul lor în celule musculare și au constatat că acesta a inhibat cu succes activitatea MKP5, sugerând o nouă strategie terapeutică promițătoare pentru tratarea DMD.
Cercetarea a fost susținută de un grant al National Institutes of Health prin intermediul National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, precum și de Blavatnik Fund for Innovation at Yale, care acordă anual premii pentru a sprijini cele mai promițătoare descoperiri din domeniul științelor vieții de la facultatea Yale.
Bennett a declarat că finanțarea Blavatnik, care este administrată de Yale Office of Cooperative Research, a fost esențială pentru a face să avanseze cercetarea. „A avut ca rezultat o licență cu o companie farmaceutică importantă”, a spus el, „și sperăm că ei vor avansa rapid în dezvoltarea noului tratament.”
Descoperirea are implicații mult dincolo de distrofia musculară, a adăugat el. Cercetătorii au demonstrat că enzima MKP5 este implicată pe scară largă în fibroză, sau în acumularea de țesut cicatricial, o afecțiune care contribuie la aproape o treime din decesele naturale din întreaga lume.
„Fibroza este implicată în moartea în stadiu terminal a multor țesuturi, inclusiv ficatul, plămânii și mușchii”, a spus Bennett. „Credem că această enzimă ar putea fi o țintă mai largă pentru boala țesutului fibrotic.”
Echipa de cercetare de la Yale a inclus Naftali Kaminski, profesor de medicină internă Boehringer-Ingelheim și șef al medicinii pulmonare, de îngrijire critică și de somn; Jonathan Ellman, profesor de chimie Eugene Higgins și profesor de farmacologie; Karen Anderson, profesor de farmacologie și de biofizică moleculară și biochimie; Elias Lolis, profesor de farmacologie; Zachary Gannam, student absolvent de farmacologie; Kisuk Min, bursier postdoctoral; Shanelle Shillingford, student absolvent de chimie; Lei Zhang, cercetător asociat în domeniul farmacologiei; și Centrul Yale pentru descoperire moleculară.