Charles Levine
Facultatea peer reviewed
Consumul excesiv de etanol (EtOH) are multe efecte dăunătoare asupra organismului uman. Inima este o țintă a daunelor provocate de consumul de EtOH, deoarece consumul cronic de EtOH duce la scăderea funcției cardiace și la afecțiuni cardiace structurale, inclusiv cardiomiopatie dilatativă.(1) Mecanismul exact prin care EtOH își exercită efectele dăunătoare asupra inimii rămâne puțin înțeles și este un domeniu de cercetare activă. Acest raport se va concentra asupra unora dintre mecanismele propuse și asupra unor progrese recente în înțelegerea patogenezei cardiomiopatiei induse de EtOH.
Patogeneza cardiomiopatiei alcoolice este probabil multifactorială, iar dovezile actuale sugerează un rol pentru scăderea cuplării excitație/contracție, leziuni oxidative și destabilizarea membranară în miocitele cardiace. Cu toate acestea, evenimentul cheie de inițiere nu este cunoscut. Au fost avansate mai multe teorii pentru a explica patogeneza care stă la baza cardiomiopatiei alcoolice. Două dintre cele mai importante teorii vor fi trecute în revistă aici.
Ideea că apoptoza stă la baza leziunilor miocardice observate în cardiomiopatia alcoolică a fost propusă pentru prima dată în 2000 de Chen et al, pe baza observației că mai mulți markeri ai apoptozei au fost observați ca fiind crescuți în multe boli cardiace.(2-4) Un studiu mai recent a analizat inimile post-mortem a 20 de alcoolici de lungă durată și le-a comparat cu controale non-alcoolice și cu inimi de la pacienți cu hipertensiune arterială, dar nu cu alcoolism. Colorația histologică pentru apoptoză cu ajutorul deoxinucleotidil transferazei terminale d-UTP nick-end labeling (TUNEL), precum și colorația pentru mai mulți markeri ai apoptozei, inclusiv Bcl-2 și caspaza-3 activată, au evidențiat un nivel semnificativ ridicat de apoptoză în inimile alcoolice și hipertensive, în comparație cu inimile de control(5).(5) Autorii au concluzionat că alcoolul își mediază efectele dăunătoare asupra inimii prin inducerea apoptozei. Cu toate acestea, aceste studii nu au reușit să identifice nicio legătură mecanicistă între expunerea la EtOH și moartea miocitelor.
O altă teorie a fost denumită teoria toxicității acetaldehidei de către Cai et al.(6) Teoria se bazează pe observația, făcută cu câteva decenii în urmă la șobolani, că expunerea acută la EtOH poate scădea contractilitatea cardiacă.(7) S-a emis atunci ipoteza că efectele pe termen lung ale expunerii la EtOH asupra contractilității cardiace ar putea rezulta fie din expunerea cronică la EtOH în sine, fie din expunerea la un metabolit toxic al EtOH, posibil acetaldehida, care este metabolizată din EtOH în ficat de către enzimele alcool dehidrogenază și P450IIE1.(8)
Pentru a elucida efectele exacte ale acetaldehidei asupra diferitelor procese celulare și fiziologice, Li și Ren au efectuat recent un studiu elegant folosind șoareci transgenici. Acești șoareci exprimă o transgenă care codifică pentru enzima umană alcool dehidrogenază.(9) Prin hrănirea acestor șoareci cu niveluri ridicate de etanol, ei au reușit să simuleze nivelurile serice ridicate de acetaldehidă observate la alcoolicii cronici umani. Autorii au hrănit cu EtOH șoareci de control transgenici și șoareci de control netransgenici și au analizat acești șoareci în ceea ce privește semnalizarea insulinei în inimă, stresul oxidativ și al reticulului endoplasmatic (ER) în inimă și funcția cardiacă generală. Orice diferențe între cele două grupuri ar putea fi apoi atribuite unei expuneri crescute la acetaldehidă.
În mod interesant, autorii au găsit diferențe semnificative între cele două grupuri de șoareci în toate procesele pe care le-au testat. Se știa anterior că ingestia cronică de EtOH duce la alterarea toleranței la glucoză și la disfuncții cerebrale secundare unei semnalizări reduse a receptorilor de insulină. Cu toate acestea, nu era clar dacă aceste efecte erau legate în vreun fel de cardiomiopatia indusă de EtOH. Acest studiu a furnizat dovezi că aceste efecte contribuie într-adevăr la patogeneza cardiomiopatiei alcoolice. Hrănirea cronică cu alcool a dus la intoleranță la glucoză, absorbție cardiacă atenuată a glucozei, hipertrofie cardiacă și disfuncție contractilă la șoarecii de control. Aceste efecte au fost semnificativ exagerate de transgenul alcool dehidrogenază. Astfel, expunerea la acetaldehidă mediază în mod direct toxicitatea EtOH asupra inimii și poate sta la baza patogenezei cardiomiopatiei induse de alcool.
Deși studiul de mai sus nu a abordat în mod direct rolul acetaldehidei în ER și stresul oxidativ, studiile anterioare din laboratorul lui Ren au arătat că atât acetaldehida, cât și etanolul au indus generarea de specii reactive de oxigen și apoptoza rezultată în miocitele cardiace umane.(10) Această constatare oferă mai multe dovezi pentru teoria toxicității acetaldehidei și, în plus, explică unele dintre constatările lui Chen et al, menționate mai sus, conform cărora apoptoza stă la baza patogenezei cardiomiopatiei alcoolice. Astfel, ambele teorii ale patogenezei cardiomiopatiei alcoolice pot fi văzute ca fiind complementare, teoria toxicității acetaldehidei stând la baza apoptozei finale care poate contribui semnificativ la disfuncția cardiacă.
Aceste studii oferă o explicație convingătoare pentru patogeneza cardiomiopatiei alcoolice, dar nu oferă o explicație pentru reversibilitatea bolii observată clinic cu abstinența de EtOH. Mai multe studii au demonstrat că chiar și numai 10 săptămâni de abstinență pot îmbunătăți semnificativ funcția cardiacă la pacienții cu cardiomiopatie alcoolică. (11-13) Având în vedere că insulta cardiacă finală provocată de EtOH are ca rezultat apoptoza și că cardiomiopatia poate fi reversibilă, poate că regenerarea miocitelor din celulele stem adulte poate juca un rol semnificativ în restabilirea funcției cardiace în urma abstinenței de la EtOH. Această descoperire în sine ar putea fi extrem de interesantă în contextul exploatării acestui potențial reparator și pentru tratamentul altor boli cardiace.
Charles Levine este student în anul 4 la Facultatea de Medicină a NYU.
Revizuită de Robert Donnino MD, NYU Division of Cardiology
1. McKenna CJ, Codd MB, McCann HJ, Sugrue DD. Consumul de alcool și cardiomiopatia dilatativă idiopatică: un studiu de control al cazurilor. Am Heart J. 1998;135(5 Pt 1):833-837.
2. Chen DB, Wang L, Wang PH. Factorul de creștere asemănător insulinei I întârzie semnalizarea apoptotică indusă de etanol în cardiomiocite. Life Sci. 2000;67(14):1683-1693.
3. Piano MR. Cardiomiopatia alcoolică: incidență, caracteristici clinice și fiziopatologie. Chest. 2002;121(5):1638-1650.
4. Djoussé L, Gaziano JM. Consumul de alcool și insuficiența cardiacă: o revizuire sistematică. Curr Atheroscler Rep. 2008;10(2):117-120.
5. Fernández-Solà J, Fatjó, Sacanella E, et al. Dovezi de apoptoză în cardiomiopatia alcoolică. Hum Pathol. 2006;37(8):1100-1110.
6. Cai L. Cardiomiopatia alcoolică: Acetaldehida, insensibilizarea la insulină și stresul ER. J Mol Cell Cardiol. 2008;44(6):979-982.
7. Rubin E, Urbano-Marquez A. Alcoholic cardiomyopathy. Alcohol Clin Exp Res. 1994; 18(1):111-114.
8. Oyama T, Isse T, Kagawa N, et al. Distribuția tisulară a aldehidei dehidrogenazei 2 și efectele întreruperii genei ALDH2 asupra expresiei enzimelor implicate în metabolismul alcoolului. Front Biosci. 2005;10:951-960.
9. Li SY, Gilbert SA, Li Q, Ren J. Aldehyde dehydrogenase-2 (ALDH2) ameliorează rezistența la insulină a miocardului indusă de ingestia cronică de alcool și stresul reticulului endoplasmatic. J Mol Cell Cardiol. 2009;47(2):247-255.
10. Guo R, Ma H, Ma H, Gao F, Zhong L, Ren J. Metallothioneina ameliorează stresul reticulului endoplasmatic indus de stresul oxidativ și disfuncția miocardică. J Mol Cell Cardiol. 2009.
11. Masani F, Kato H, Sasagawa Y. . J Cardiol. 1990;20(3):627-634.
12. Agatston AS, Snow ME, Samet P. Regresia cardiomiopatiei alcoolice severe după o abstinență de 10 săptămâni. Alcohol Clin Exp Res. 1986;10(4):386-387.
13. Renault A, Mansourati J, Genet L, Blanc JJ. . Rev Med Interne. 1993;14(10):942.
Share: Twitter | Facebook | Email