Free Press

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Amlodipină

Amlodipina este un blocant al canalelor de calciu dihidropiridinic care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu în mușchiul neted vascular și în mușchiul cardiac. Datele experimentale sugerează căamlodipina se leagă atât la situsurile de legare dihidropiridinice, cât și la cele nondihidropiridinice.Procesele contractile ale mușchiului cardiac și ale mușchiului neted vascular sunt dependente de mișcarea ionilor de calciu extracelular în aceste celuleprin intermediul unor canale ionice specifice. Amlodipina inhibă în mod selectiv influxul de ioni de calciu prin membranele celulare, cu un efect mai mare asupra celulelor musculare netede vasculare decât asupra celulelor musculare cardiace. Efectele inotropice negative pot fi detectate invitro, dar astfel de efecte nu au fost observate la animale intacte la doze terapeutice. Concentrația serică de calciu nu este afectată de amlodipină. În intervalul de pH fiziologic, amlodipina este un compus ionizat (pKa=8,6), iar interacțiunea sa cinetică cu receptorul canalului de calciu este caracterizată de o rată agraduală de asociere și disociere cu situsul de legare a receptorului,rezultând o apariție treptată a efectului.

Amlodipina este un vasodilatator perifericalarterial care acționează direct asupra musculaturii netede vasculare pentru a determina oreducere a rezistenței vasculare periferice și o reducere a tensiunii arteriale.

Valsartan

Angiotensina II se formează dinangiotensina I într-o reacție catalizată de enzima de conversie a angiotensinei (ACE,kininaza II). Angiotensina II este principalul agent presor al sistemuluirenină-angiotensină, cu efecte care includ vasoconstricția,stimularea sintezei și eliberării de aldosteron, stimularea cardiacă și reabsorbția renală de sodiu. Valsartanul blochează efectele vasoconstrictoare și de secreție de aldosteron ale angiotensinei II prin blocarea selectivă a legării angiotensinei II de receptorul AT1 în multe țesuturi, cum ar fi mușchiul neted vascular și glanda suprarenală. Prin urmare, acțiunea sa este independentă de căile de sinteză a angiotensinei II.

Există, de asemenea, un receptor AT2 care se găsește în multe țesuturi, dar nu se știe că AT2 este asociat cu homeostazia cardiovasculară. Valsartanul are o afinitate mult mai mare (de aproximativ 20.000 de ori) pentru receptorul AT1 decât pentru receptorulAT2. Nivelurile plasmatice crescute de angiotensină în urma blocării receptorului AT1 cu valsartan pot stimula receptorul AT2 deblocat. Metabolitul primar al valsartanului este în esență inactiv, cu o afinitate pentru receptorul AT1 de aproximativ o 200 de ori mai mică decât cea a valsartanului propriu-zis.

Blocarea sistemului renină-angiotensină cu inhibitori ECA, care inhibă biosinteza angiotensinei II din angiotensina I, este utilizată pe scară largă în tratamentul hipertensiunii. Inhibitorii ACE inhibă, de asemenea, degradarea bradikininei, o reacție catalizată tot de ACE. Deoarecevalsartanul nu inhibă ACE (kininaza II), nu afectează răspunsul la bradikinină. Nu se știe încă dacă această diferență are relevanță clinică.Valsartanul nu se leagă sau blochează alți receptori hormonali sau canale ionice cunoscute ca fiind importante în reglarea cardiovasculară.

Blocarea receptorului de angiotensină II inhibă reacția de reglare negativă a angiotensinei II asupra secreției de renină, dar creșterea rezultată a activității reninei plasmatice și a nivelurilor circulante de angiotensină II nu depășește efectul valsartanului asupra tensiunii arteriale.

Farmacodinamică

Amlodipină

În urma administrării de doze terapeutice la pacienții cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatație care are ca rezultat o reducere a presiunii arteriale în decubit dorsal și în picioare. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu suntînsoțite de o modificare semnificativă a frecvenței cardiace sau a nivelurilor plasmatice de catecolamine în cazul administrării cronice. Deși administrarea intravenoasă acută deamlodipină scade tensiunea arterială și crește frecvența cardiacă în studiile inhemodinamice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă, administrarea orală cronică de amlodipină în studiile clinice nu a condus la modificări semnificative din punct de vedere clinic ale frecvenței cardiace sau ale tensiunii arteriale la pacienții normotensivi cu angină pectorală.

Cu administrarea cronică, o dată pe zi, eficacitatea antihipertensivă se menține timp de cel puțin 24 de ore. Concentrațiile plasmatice corelează cu efectul atât la pacienții tineri cât și la cei vârstnici. Magnitudineareducerii tensiunii arteriale cu amlodipină este, de asemenea, corelată cu înălțimea de elevație înainte de tratament; astfel, persoanele cu hipertensiune moderată (presiune diastolică 105-114 mmHg) au avut un răspuns cu aproximativ 50% mai mare decât pacienții cu hipertensiune ușoară (presiune diastolică 90-104 mmHg). Subiecții normotensivi nu au prezentat nicio modificare semnificativă din punct de vedere clinic a tensiunii arteriale (+1/-2mmHg).

La pacienții hipertensivi cu funcție renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au determinat o scădere a rezistenței vasculare renale și o creștere a ratei de filtrare glomerulară și a debitului efectiv de plasmă renală, fără modificări ale fracției de filtrare sau ale proteinuriei.

Ca și în cazul altor blocante ale canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcției cardiace în repaus și în timpul exercițiilor fizice (sau de stimulare) la pacienții cu funcție ventriculară normală tratați cu amlodipină au demonstrat, în general, o creștere mică a indicelui cardiac fără o influență semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului diastolic final al ventriculului stâng. În studiilehemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect negativinotropic atunci când a fost administrată în intervalul dozelor terapeutice la animale intacte și la om, chiar și atunci când a fost coadministrată cu beta-blocante la om. Cu toate acestea, constatări similare au fost observate la pacienții normali sau bine compensați cu insuficiență cardiacă cu agenți care posedă efecte inotropice negative semnificative.

Amlodipina nu modifică funcția nodală sinoatrială sau conducerea atrioventriculară (AV) la animale intacte sau la om. La pacienții cu angină pectorală cronică stabilă, administrarea intravenoasă de 10 mg nu a modificat semnificativconducția A-H și H-V și timpul de recuperare a nodului sinusal după stimulare. Rezultate similare au fost obținute la pacienții care primeau amlodipină și concomitent beta-blocante. În studiile clinice în care amlodipina a fost administrată în combinație cu beta-blocante la pacienți cu hipertensiune arterială sau angină pectorală,nu au fost observate efecte adverse ale parametrilor electrocardiografici (ECG). În studiile inclinice cu pacienți cu angină pectorală singuri, tratamentul cu amlodipină nu a alterelectrocardiografic intervale sau nu a produs grade mai mari de blocaje AV.

Amlodipina are și alte indicații decât hipertensiunea arterială, care pot fi găsite în prospectul Norvasc*.

Interacțiuni medicamentoase

Sildenafil

Când amlodipina și sildenafilul au fost utilizate în asociere,fiecare agent și-a exercitat independent propriul efect de scădere a tensiunii arteriale.

Valsartan

Valsartanul inhibă efectul presor al infuziilor de angiotensină II. O doză orală de 80 mg inhibă efectul presor cu aproximativ 80% la vârf, cu o inhibiție de aproximativ 30% care persistă timp de 24 de ore. Nu sunt disponibile informații asupra efectului unor doze mai mari.

Înlăturarea feedback-ului negativ al angiotensinei II determină o creștere de 2 până la 3 ori a reninei plasmatice și creșterea consecutivă a concentrației plasmatice a angiotensinei IIla pacienții hipertensivi. S-au observat scăderi minime alealdosteronului plasmatic după administrarea de valsartan; s-a observat un efect foarte mic asupra potasiului seric.

În studiile cu doze multiple la pacienții hipertensivi cuinsuficiență renală stabilă și la pacienții cu hipertensiune renovasculară,valsartanul nu a avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra ratei de filtrare glomerulară, fracției de filtrare, clearance-ului creatininei sau fluxului plasmatic renal.

Administrarea valsartanului la pacienții cu hipertensiune arterială esențială are ca rezultat o reducere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice în poziție șezândă, în decubit dorsal și în picioare, de obicei cu modificări mici sau fără modificări ortostatice.Valsartanul are și alte indicații decât hipertensiunea arterială, care pot fi găsite în prospectulDiovan.

Exforge

Exforge s-a dovedit a fi eficient în scăderea tensiunii arteriale. Atât amlodipina cât și valsartanul scad tensiunea arterială prin reducerearezistenței periferice, dar blocarea influxului de calciu și reducerea vasoconstricției angiotensineiII sunt mecanisme complementare.

Farmacocinetică

Amlodipină

Concentrațiile plasmatice maxime ale amlodipinei sunt atinse la 6 până la 12 ore după administrarea amlodipinei singure. Biodisponibilitatea absolută a fost estimată a fi între 64% și 90%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu estemodificată de prezența alimentelor.

Volumul aparent de distribuție al amlodipinei este de 21L/kg. Aproximativ 93% din amlodipina circulantă este legată de proteinele plasmatice la pacienții hipertensivi.

Amlodipina este transformată în mare măsură (aproximativ 90%) în metaboliți inactivi prin metabolizare hepatică, cu 10% din compusul mamă și60% din metaboliți excretați în urină.

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazicăcu un timp de înjumătățire de eliminare terminală de aproximativ 30 până la 50 de ore. Nivelurile plasmatice la starea de echilibru ale amlodipinei sunt atinse după 7 până la 8 zile de administrare zilnică consecutivă.

Valsartan

În urma administrării orale de valsartan singur, concentrațiile plasmatice maxime ale valsartanului sunt atinse în 2 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 25% (intervalul 10% până la 35%). Alimentele scad expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan cu aproximativ 40% și concentrația plasmatică maximă (Cmax)cu aproximativ 50%.

Volumul de distribuție în stare de echilibru al valsartanului după administrarea intravenoasă este de 17 L, ceea ce indică faptul că valsartanul nu se distribuie în țesuturi în mod extensiv. Valsartanul este puternic legat de serumproteine (95%), în principal de albumina serică.

Valsartanul prezintă o cinetică de descreștere biexponențială în urma administrăriiintravenoase cu un timp de înjumătățire mediu de eliminare de aproximativ 6 ore. Recuperarea se face în principal sub formă de medicament neschimbat, cu doar aproximativ 20% din dozărecuperată sub formă de metaboliți. Principalul metabolit, care reprezintă aproximativ 9% dindoză, este valeril 4-hidroxi valsartanul. Studiile de metabolizare in vitro care au implicat enzimele recombinante CYP 450 au indicat că izoenzima CYP 2C9 este responsabilăpentru formarea valeril-4-hidroxi valsartanului. Valsartanul nu inhibă izoenzimeleCYP 450 la concentrații relevante din punct de vedere clinic. Interacțiunea medicamentoasă mediată de CYP 450 între valsartan și medicamentele coadministrate este puțin probabilă din cauza gradului scăzut de metabolizare.

Valsartanul, atunci când este administrat sub formă de soluție orală, se recuperează în principal în fecale (aproximativ 83% din doză) și în urină (aproximativ 13% din doză).În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2L/h, iar clearance-ul renal este de 0,62 L/h (aproximativ 30% din clearance-ul total).

Exforge

În urma administrării orale a Exforge la adulți normali și sănătoși, concentrațiile plasmatice maxime ale valsartanului și amlodipinei sunt atinse în 3 și, respectiv, 6 până la 8 ore. Rata și gradul de absorbție a valsartanului și amlodipinei din Exforge sunt aceleași ca atunci când sunt administrate sub formă de comprimate individuale. Biodisponibilitățile amlodipinei și valsartanului nu sunt alterate de coadministrarea de alimente.

Populații speciale

Geriatrie

Amlodipină: Pacienții vârstnici au o eliminare diminuată a amlodipinei cu o creștere rezultată a nivelurilor plasmatice maxime, a timpului de înjumătățire prin eliminare și a ASC.

Valsartan: Expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan este mai mare cu 70% și timpul de înjumătățire este mai mare cu 35% la vârstnici decât la tineri. Nu este necesară ajustarea dozei.

Gender

Valsartan: Farmacocinetica valsartanului nu diferă semnificativ între bărbați și femei.

Insuficiență renală

Amlodipină: Farmacocinetica amlodipinei nu este influențată semnificativ de insuficiența renală.

Valsartan: Nu există o corelație aparentăîntre funcția renală (măsurată prin clearance-ul creatininei) și expunerea (măsurată prin ASC) la valsartan la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală. În consecință, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu disfuncție renală ușoară până la moderată. Nu au fost efectuate studii la pacienții cu insuficiență severă a funcției renale (clearance-ul creatininei < 10 ml/min). Valsartanul nu este eliminat din plasmă prin hemodializă. În cazul unei afecțiuni renale severe, manifestați atenție la dozarea valsartanului.

Insuficiență hepatică

Amlodipină: Pacienții cu insuficiență hepatică au un clearance diminuat al amlodipinei cu creșterea rezultată a ASC de aproximativ 40% până la 60%.

Valsartan: În medie, pacienții cuboală hepatică cronică ușoară până la moderată au o expunere dublă (măsurată prin valorile ASC) la valsartan față de voluntarii sănătoși (potriviți după vârstă, sex și greutate). În general, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu boală hepatică ușoară până la moderată. Trebuie să se manifeste prudență la pacienții cu afecțiuni hepatice.

Interacțiuni medicamentoase

Datele in vitro în plasma umană indică faptul că amlodipina nu are nici un efect asupra legăturii proteice a digoxinei, fenitoinei, warfarinei șiindometacinei.

Impactul altor medicamente asupra amlodipinei

Cimetidina, antiacidele cu magneziu și hidroxid de aluminiu, sildenafilul și sucul de grapefruit administrate concomitent nu au nici un impact asupraexpunerii la amlodipină.

Inhibitori ai CYP3A: Administrarea concomitentă a unei doze zilnice de 180 mg diltiazem cu 5 mg amlodipină la pacienți hipertensivi vârstnicia dus la o creștere cu 60% a expunerii sistemice la amlodipină. Coadministrarea de eritromicină la voluntari sănătoși nu a modificat semnificativ expunerea sistemică la amlodipinesistemică. Cu toate acestea, inhibitorii puternici ai CYP3A (de ex, itraconazol,claritromicină) pot crește concentrațiile plasmatice ale amlodipinei într-o măsură mai mare .

Impactul amlodipinei asupra altor medicamente

Amlodipina administrată în mod coadministrat nu afectează expunerea la atorvastatină, digoxină, etanol și timpul de răspuns al protrombinei warfarinei.

Simvastatină: Administrarea concomitentă a unor doze multiplede 10 mg de amlodipină cu 80 mg de simvastatină a dus la o creștere cu 77% a inexpunerii la simvastatină comparativ cu simvastatina singură.

Ciclosporină: Un studiu prospectiv la pacienți cu transplant renal (N=11) a arătat o creștere medie de 40% a nivelurilor minime de ciclosporină atunci când sunt tratați concomitent cu amlodipină .

Tacrolimus: Un studiu prospectiv efectuat pe voluntari chinezi sănătoși (N=9) cu expresie CYP3A5 a arătat o creștere de 2,5 până la 4 ori a expunerii la intacrolimus atunci când este administrat concomitent cu amlodipină comparativ cutacrolimus singur. Această constatare nu a fost observată la cei care nu exprimă CYP3A5 (N=6). Cu toate acestea, a fost raportată o creștere de 3 ori a expunerii plasmatice la tacrolimus la un pacient cu transplant renal (care nu exprimă CYP3A5) la inițierea tratamentului cu amlodipină pentru tratamentul hipertensiunii post-transplant, ceea ce a dus la reducerea dozei de tacrolimus. Indiferent de statutul genotipului CYP3A5, nu poate fi exclusă posibilitatea unei interacțiuni cu aceste medicamente .

Studii de toxicitate asupra dezvoltării

Amlodipină

Nicio dovadă de teratogenitate sau altă toxicitate embrionară/fetală nu a fost găsită atunci când șobolanii și iepurii gestanți au fost tratați pe cale orală cu maleat de amlodipină la doze de până la 10 mg amlodipină/kg/zi (respectiv,de aproximativ 10 și 20 de ori mai mare decât MRHD de 10 mg amlodipină pe bază de mg/m²)în timpul perioadelor lor respective de organogeneză majoră. (Calculele se bazează pe o greutate a pacienților de 60 kg.) Cu toate acestea, dimensiunea puilor a scăzut semnificativ (cu aproximativ 50%) și numărul de decese intrauterine a crescut semnificativ (de aproximativ 5 ori) la șobolanii care au primit maleat de amlodipină la o doză echivalentă cu 10 mg de amlodipină/kg/zi timp de 14 zile înainte de împerechere și pe toată durata împerecherii și a gestației. S-a demonstrat că maleatul de amlodipină prelungește atât perioada de gestație, cât și durata travaliului la șobolani la această doză. Nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide. Amlodipina trebuie utilizată în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt.

Valsartan

Nu au fost observate efecte teratogene atunci când valsartanul a fostadministrat la șoareci și șobolani gravide la doze orale de până la 600 mg/kg/zi și la iepuri gravide la doze orale de până la 10 mg/kg/zi. Cu toate acestea, au fost observate scăderi semnificative ale greutății fetale, ale greutății la naștere a puilor, ale ratei de supraviețuire a puilor și ușoare întârzieri ale etapelor de dezvoltare în studiile în care șobolanii părinți au fost tratați cu valsartan la doze orale, toxice pentru mamă (reducere a creșterii greutății corporale și a consumului de hrană) de 600 mg/kg/zi în timpul organogenezei sau la sfârșitul gestației și alăptării. La iepuri, la doze de 5 și 10 mg/kg/zi s-a observat fetotoxicitate (adică resorbții, pierderi de puiet, avorturi și greutate corporală redusă) asociată cu toxicitatea maternă (mortalitate). Dozele fără efecte adverse observate de 600, 200 și 2 mg/kg/zi la șoareci, șobolani și iepuri,respectiv, sunt de aproximativ 9, 6 și 0,1 ori mai mari decât MRHD de 320 mg/zi pe o bază de mg/m². (Calculele se bazează pe o greutate a pacientului de 60 kg.)

Besilat de amlodipină și valsartan

În studiul de dezvoltare embrio-fetală pe cale orală la șobolani folosindamlodipină besilat plus valsartan la doze echivalente cu 5 mg/kg/ziamlodipină plus 80 mg/kg/zi valsartan, 10 mg/kg/zi amlodipină plus 160mg/kg/zi valsartan, și 20 mg/kg/zi de amlodipină plus 320 mg/kg/zi de valsartan, au fost observate efecte materne și fetale legate de tratament (întârzieri și modificări ale dezvoltării observate în prezența unei toxicități materne semnificative) în cazul combinației de doze mari. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) pentru efectele embrio-fetale a fost de 10 mg/kg/zi de amlodipină plus 160 mg/kg/zi de valsartan. Pe baza expunerii sistemice, aceste doze sunt, respectiv, de 4,3, și 2,7 ori expunerea sistemică la oamenii care primesc MRHD(10/320 mg/60 kg).

Studii clinice

Exforge a fost studiat în 2 studii controlate cu placebo și 4 studii controlate cu activ la pacienți hipertensivi. Într-un studiu dublu-orb,controlat cu placebo, un total de 1012 pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată au primit tratamente cu 3 combinații de amlodipină și valsartan(5/80, 5/160, 5/320 mg) sau amlodipină singură (5 mg), valsartan singur (80, 160 sau 320 mg) sau placebo. Toate dozele, cu excepția celei de 5/320 mg, au fostincepute la doza randomizată. Doza mare a fost titrată la această doză după o săptămână la o doză de 5/160 mg. La săptămâna 8, tratamentele combinate au fost semnificativ superioare din punct de vedere statistic componentelor lor monoterapice în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale diastolice și sistolice.

Tabel 1: Efectul Exforge asupra presiunii arteriale diastolice în poziție șezândă

Tabel 2: Effect of Exforgeon Sitting Systolic Blood Pressure

Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, un total de 1246 de pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată au primit tratamente cu 2 combinații de amlodipină și valsartan(10/160, 10/320 mg), sau amlodipină singură (10 mg), valsartan singur (160 sau 320 mg) sau placebo. Cu excepția dozei de 10/320 mg, tratamentul a fost inițiat la doza randomizată. Doza mare a fost inițiată la o doză de 5/160 mg și a fost tratată la doza randomizată după 1 săptămână. La săptămâna 8, tratamentele combinate au fost semnificativ din punct de vedere statistic superioare componentelor lor monoterapice în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale diastolice și sistolice.

Tabelul 3: Efectul Exforgeon asupra tensiunii arteriale diastolice în șezut

Tabelul 4: Effect of Exforgeon Sitting Systolic Blood Pressure

Într-un studiu dublu-orb, controlat activ, un total de 947 de pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată, care nu au fost controlați în mod adecvat cu valsartan 160 mg, au primittratamente din 2 combinații de amlodipină și valsartan (10/160, 5/160 mg) sau valsartan singur (160 mg). La săptămâna 8, tratamentele combinate au fost superioare în mod statisticsignificativ față de componenta de monoterapie în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale diastolice și sistolice.

Tabelul 5: Efectul Exforgeon asupra tensiunii arteriale diastolice/sistolice în poziție șezândă

Într-un studiu dublu-orb, controlat activ, un total de 944 de pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată, care nu erau controlați corespunzător cu amlodipină 10 mg, au primit o combinație de amlodipinăși valsartan (10/160 mg) sau amlodipină singură (10 mg). La săptămâna 8, tratamentul combinat a fost semnificativ din punct de vedere statistic superior componentei monoterapice în ceea ce privește reducerea tensiunii arteriale diastolice și sistolice.

Tabelul 6: Efectul Exforgege asupra tensiunii arteriale diastolice/sistolice în șezut

Exforge a fost, de asemenea, evaluat din punct de vedere al siguranței într-un studiu dublu-orb, controlat activ, cu durata de 6 săptămâni, la 130 de pacienți hipertensivi cu hipertensiune arterială severă (tensiune arterială medie inițială de 171/113 mmHg). Evenimentele adverse au fost similare la pacienții cu hipertensiune arterială severă și la cei cu hipertensiune arterială ușoară/moderată tratați cu Exforge.

A fost studiată o gamă largă de vârstă a populației adulte, inclusiv a vârstnicilor (intervalul 19 – 92 de ani, media 54,7 ani). Femeile au reprezentat aproape jumătate din populația studiată (47,3%). Dintre pacienții din grupul Exforge studiat, 87,6% au fost caucazieni. Pacienții de culoare și asiatici au reprezentat fiecare aproximativ 4% din populația din grupul studiat cu Exforge.

S-au efectuat două studii suplimentare dublu-orb, controlate activ, în care Exforge a fost administrat ca terapie inițială. În 1 studiu, un total de 572 de pacienți de culoare cu hipertensiune arterială moderată sau severă au fost randomizați pentru a primi fie amlodipină/valsartan combinat, fie amlodipină în monoterapie timp de 12 săptămâni. Doza inițială deamlodipină/valsartan a fost de 5/160 mg timp de 2 săptămâni, cu titrare forțată la 10/160 mg timp de 2 săptămâni, urmată de titrare opțională la 10/320 mg timp de 4 săptămâni șiadăugare opțională de HCTZ 12,5 mg timp de 4 săptămâni. Doza inițială de amlodipină a fost de 5 mg timp de 2 săptămâni, cu titrare forțată la 10 mg timp de 2 săptămâni, urmată de titrare opțională la 10 mg timp de 4 săptămâni și adăugarea opțională de HCTZ 12,5 mg timp de 4 săptămâni. La punctul final primar de 8 săptămâni, diferența de tratamentîntre amlodipină/valsartan și amlodipină a fost de 6,7/2,8 mmHg.

În celălalt studiu de concepție similară, un total de 646 de pacienți cu hipertensiune arterială moderată până la severă (MSSBP de ≥ 160 mmHg și < 200 mmHg) au fost randomizați pentru a primi fie combinațiaamlodipină/valsartan, fie monoterapie cu amlodipină timp de 8 săptămâni. Doza inițială deamlodipină/valsartan a fost de 5/160 mg timp de 2 săptămâni, cu titrare forțată la 10/160 mg timp de 2 săptămâni, urmată de adăugarea opțională de HCTZ 12,5 mg timp de 4 săptămâni.Doza inițială de amlodipină a fost de 5 mg timp de 2 săptămâni, cu titrare forțată la 10 mg timp de 2 săptămâni, urmată de adăugarea opțională de HCTZ 12,5 mg timp de 4 săptămâni. La criteriul principal de evaluare de 4 săptămâni, diferența de tratamentîntre amlodipină/valsartan și amlodipină a fost de 6,6/3,9 mmHg.

Nu există studii ale tabletei combinate Exforge care să demonstreze reduceri ale riscului cardiovascular la pacienții cu hipertensiune arterială,dar componenta amlodipină și mai multe ARB, care sunt din aceeași clasă farmacologică ca și componenta valsartan, au demonstrat astfel de beneficii.

.