Free Press

În loc să dezbată dacă fibromialgia este în primul rând o tulburare de durere centrală sau neuropată, autorul susține că medicii trebuie să înțeleagă că durerea centralizată și cea periferică se intersectează și se suprapun.

Sindromul fibromialgic este o tulburare de durere cronică frecventă care afectează între 3% și 8% din populația generală. Sindromul apare, de asemenea, la 20% până la 40% dintre pacienții cu osteoartrită, poliartrită reumatoidă și tulburări imunitare sistemice, cum ar fi lupusul eritematos sistemic și sindromul Sjogren.1 Diagnosticul se face de obicei pe baza simptomului de durere cronică generalizată și a simptomelor asociate, în special oboseala și tulburările de somn. Durerea generalizată trebuie să fie prezentă timp de cel puțin 3 luni și nu poate fi atribuită niciunei alte afecțiuni.

Terminologia în schimbare

Fibromialgia (FM) este considerată pe scară largă ca fiind tulburarea de durere prototipică, centralizată, pe care am abordat-o în publicații anterioare.2,3 Durerea centralizată, denumită, de asemenea, durere centrală, sensibilizare centrală sau, recent, durere nociplastică, include orice tulburare de durere cronică fără un mecanism de acțiune identificabil în afara sistemului nervos central (SNC). Asociația Internațională pentru Studiul Durerii (IASP) a definit durerea nociplastică ca fiind „durerea care apare ca urmare a alterării nocicepției, în ciuda faptului că nu există dovezi clare ale unei leziuni tisulare reale sau amenințătoare care să provoace activarea nociceptorilor periferici sau dovezi ale unei boli sau leziuni a sistemului somatosenzorial care provoacă durerea. „4,5

În trecut, durerea derivată periferic era clasificată fie ca nociceptivă, fie ca neuropatică. În 2019, IASP a definit durerea nociceptivă ca fiind „durerea care apare în urma unei leziuni reale sau a unei amenințări de leziune a țesutului non-neural și se datorează activării nociceptorilor” și durerea neuropată ca fiind „durerea cauzată de o leziune sau de o disfuncție a sistemului nervos. „5

Clasificarea durerii cronice a distins în mod tradițional durerea centralizată de durerea nociceptivă, ca în cazul artritei reumatoide, și de durerea neuropată, ca în cazul neuropatiei diabetice (a se vedea figura 1). Durerea neuropată cronică a fost sub

împărțită în durere neuropată periferică, cum ar fi o neuropatie periferică, și durere centrală, ca în durerea post-accident vascular cerebral și în scleroza multiplă.6 Aceste sisteme de clasificare sunt prea restrictive și nu reușesc să ia în considerare suprapunerea acestor diviziuni mecaniciste ale durerii. Acest lucru a promovat termenul de „durere mixtă”, care nu există în taxonomia IASP.7 De exemplu, mulți pacienți cu dureri lombare cronice au componente nociceptive, neuropatice și nociplastice.

Există dovezi substanțiale că FM este legată de procesarea aberantă a durerii. Multiple tehnici de neuroimagistică au demonstrat diferențe structurale, funcționale și chimice ale SNC la pacienții cu FM în comparație cu martorii.1 Astfel de modificări se corelează cu severitatea durerii și pot fi parțial inversate cu tratament.

De exemplu, diverse terapii, inclusiv medicamente, terapie cognitiv-comportamentală, acupunctură, exerciții fizice și stimulare electrică transcraniană, pot provoca modificări legate de tratament în conectivitatea funcțională a creierului, care se corelează cu ameliorarea clinică a simptomelor FM.

Sindromul fibromialgiei și neuropatia cu fibre mici: Legături ascunse?

În ciuda noțiunii larg acceptate că FM este o afecțiune dureroasă centralizată, unii cercetători s-au întrebat dacă nu cumva durerea neuropatică este implicată în acest sindrom. Amorțeala și/sau furnicăturile sunt prezente la majoritatea pacienților cu fibromialgie, iar modificările senzoriale, inclusiv la atingere ușoară, temperatură și vibrații, sunt frecvente.1 În mod tradițional, termenul de durere neuropată a fost rezervat pentru tulburările cu patologie demonstrabilă în sistemul nervos periferic. Până de curând, astfel de modificări patologice nu fuseseră raportate la pacienții cu acest sindrom.

În ultimii câțiva ani, totuși, o serie de cercetători au raportat că FM poate fi legată de o neuropatie cu fibre mici (SFN).1 SFN este definită ca o anomalie structurală a fibrelor nervoase mici cu degenerarea terminalului nervos distal. În prezent, nu există criterii de diagnostic consensuale pentru SFN. Diagnosticul este luat în considerare la pacienții cu durere, amorțeală și parestezii la nivelul picioarelor și un test neurofiziologic anormal care sugerează SFN.8

Testele tradiționale pentru o neuropatie periferică, cum ar fi o electromiogramă (EMG) sau o biopsie a nervului sural, tind să ofere rezultate normale la cei cu SFN. Testul de diagnosticare cel mai des utilizat în prezent este o biopsie cutanată care demonstrează o reducere a densității fibrelor nervoase intraepidermice (IENF).8 Alte teste utilizate pentru a confirma suspiciunea clinică de SFN includ testarea senzorială cantitativă (QST) anormală, variabilitatea ritmului cardiac sau microscopia confocală corneală. SFN a fost asociată cu diabetul, mutațiile genei canalului de sodiu, anumite medicamente și bolile sistemice imune/infiltrative, inclusiv amiloidoza, sarcoidoza și sindromul Sjogren.8

SFN, diagnosticată printr-o reducere a densității IENF, a fost găsită la 20% până la 60% dintre subiecții cu FM.9,10 Prevalența unei biopsii cutanate anormale la pacienții cu FM a variat în funcție de prevalența și severitatea simptomelor neuropatice, de vârsta pacientului și de prezența oricăror rezultate anormale ale testelor imunitare. În cea mai mare serie, 155 de pacienți cu FM cu simptome neuropatice au fost supuși unor biopsii cutanate și unor studii privind viteza de conducere nervoasă.11 Șaizeci la sută dintre ei au avut biopsii cutanate negative, 28% au avut densitatea IENF redusă la nivelul extremității distale și 12% au avut densitatea IENF redusă la nivelul extremității proximale. Încetinirea conducerii nervilor sural și plantar medial s-a corelat cu densitatea redusă a IENF, la fel ca și testele pentru diabet/sindromul metabolic.

În mintea clinicienilor se află întrebările: Constatarea unei densități reduse a IENF la pacienții cu FM înseamnă că mulți pacienți cu FM suferă de durere periferică, mai degrabă decât centrală? Ar trebui ca acești pacienți să fie tratați diferit, cu terapii care vizează durerea neuropată?

Potrivit literaturii de specialitate, o reducere a densității IENF nu este specifică niciunei boli; aceasta a fost găsită într-o serie de afecțiuni neurologice și sistemice.9,12,13 Printre acestea se numără scleroza multiplă, boala Parkinson, scleroza laterală amiotrofică, sindromul post-boala Lyme, sindromul Sjogren, sindromul durerii regionale cronice (CRPS), precum și în fibromialgie.

Durerea de arsură la nivelul extremităților distale, amorțeala și parestezii – caracteristicile clinice ale durerii neuropatice – nu sunt proeminente în aceste afecțiuni. Șaptezeci la sută dintre pacienții cu SLA, o afecțiune care nu este asociată în mod obișnuit cu durerea, au avut dovezi de pierdere a IENF.12 Șaizeci la sută dintre pacienții cu dureri pelviene cronice au avut biopsii cutanate pozitive pentru SFN.13 Celelalte teste utilizate adesea pentru a confirma diagnosticul de SFN, inclusiv un QST anormal, variabilitatea ritmului cardiac sau microscopia confocală corneană, tind, de asemenea, să fie anormale la pacienții cu FM și afecțiuni conexe, cum ar fi colonul iritabil și sindromul de oboseală cronică (a se vedea tabelul I).

Realitatea este că durerea periferică și cea centralizată se suprapun

Simptomele FM și ale tulburărilor cronice de durere care se suprapun includ dureri cronice pelviene, intestinale și vezicale, epuizare, tulburări de somn, tulburări de dispoziție și dureri de cap cronice. Acestea nu sunt simptome atribuibile de obicei unei neuropatii periferice, ci mai degrabă unei dureri centralizate.

Nu au fost efectuate biopsii cutanate ale unor părți ale corpului (de exemplu, gât, umeri, perete toracic și partea inferioară a spatelui) – adesea dureroase la pacienții cu fibromialgie – pentru a determina prezența SFN. Constatarea unei densități reduse a IENF în aceste tulburări de durere cronică care se suprapun este mult mai probabil să fie mai degrabă un epifenomen decât mecanismul care determină durerea.

Este posibil să se stabilească o legătură de cauzalitate între densitatea redusă a IENF și FM, dacă tratamentul îndreptat spre neuropatia fibrelor mici ar îmbunătăți simptomele bolii. În cadrul unor studii necontrolate, anumiți pacienți cu FM cu dovezi de SFN au avut o ameliorare terapeutică cu imunoglobulină intravenoasă (IVIg). Într-o serie mică de șapte pacienți cu FM și SFN, tratamentul cu IVIg a dus la ameliorarea simptomelor, precum și la ameliorarea rezultatelor biopsiei cutanate.14

Mai degrabă decât să dezbată dacă fibromialgia este în primul rând o tulburare de durere centrală sau neuropatică, medicii ar putea beneficia mai mult de pe urma înțelegerii faptului că aceste categorii de durere se intersectează și se suprapun (a se vedea figura 1). Există nenumărate exemple în care durerea periferică, cum ar fi cea legată de osteoartrita genunchiului sau a șoldului, se transformă treptat într-o durere generalizată sau centralizată. Îndepărtarea sursei periferice a durerii, cum ar fi înlocuirea unei articulații în cazul osteoartritei, ar putea inversa simptomele durerii centralizate, mai ales dacă o astfel de intervenție se face la timp. La pacienții cu poliartrită reumatoidă și FM comorbidă, inflamația articulară periferică determină modele pro-nociceptive de conectivitate cerebrală.15 Reducerea acestei inflamații articulare ar putea ameliora simptomele sensibilizării centrale.

De asemenea, SFN nu poate fi considerată ca fiind o tulburare pură a sistemului nervos periferic. Conectivitatea funcțională redusă în rețelele cerebrale legate de durere este prezentă la pacienții cu această tulburare.16 Această constatare, un semn distinctiv al sensibilizării centrale, se corelează cu gradul de degenerare a nervilor pielii prezent la pacienții cu SFN. Un alt studiu a constatat că modificările observate la nervii mici ai pacienților cu FM supuși biopsiei cutanate erau diferite de cele de la pacienții diagnosticați cu SFN.10

La obiect: Trebuie să regândim FM

În cursul ultimei jumătăți de secol, neurologii au jucat, în general, un rol redus în cercetarea și gestionarea fibromialgiei și a afecțiunilor dureroase centralizate conexe, reumatologii preluând adesea conducerea în acest domeniu. Descoperirea SFN la un subset de pacienți cu FM ar putea schimba acest lucru în viitor. De fapt, unii neurologi au ajuns la concluzia că toți pacienții cu FM ar trebui să fie supuși unui screening pentru SFN și, în cazul în care SFN este identificat la biopsia cutanată, atunci ar trebui să se justifice tratamentul pentru durerea neuropată.8

Când durerea neuropată este cauzată de o leziune nervoasă directă, identificarea și eliminarea cauzei fizice a acestei leziuni

poate vindeca afecțiunea. În cazul neuropatiei diabetice, obținerea unui control optim al glicemiei poate îmbunătăți rezultatul. În cazul neuropatiei zoster, terapia antivirală ar putea diminua severitatea acesteia. În cazul neuropatiei trigeminale, îndepărtarea compresiei anatomice a celui de-al cincilea nerv cranian poate vindeca afecțiunea. Dacă marile RCT-uri demonstrează că pacienții cu fibromialgie care îndeplinesc criteriile pentru SFN se ameliorează clinic și patologic cu tratamente precum IVIg, atunci propun ca comunitățile de cercetare și gestionare a durerii să regândească noțiunea că FM este în primul rând o tulburare de durere centralizată. –

1. Arnold LM, Bennett RM, Crofford LJ, et al. AAPT Diagnostic Criteria for Fibromyalgia. J Pain. 2019;20:611-628.
2. Goldenberg DL. Durerea cronică generalizată: lecții învățate din Fibromialgia și tulburările conexe. (Carte electronică). Pract Pain Manage. 2017.
3. Goldenberg DL. Noi perspective în înțelegerea durerii cronice, centrale. Pract Pain Manage. 2018;18(6).
4. Kosek E, Cohen M, Baron R, et al. Avem nevoie de un al treilea descriptor mecanicist pentru stările de durere cronică? Pain. 2016;157:1382-1386.
5. IASP. Terminologia IASP. Disponibil la: www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576#Pain. Accesat în mai 2020.
6. Scholz J, et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic neuropathic pain. Pain. 2019;160:53.
7. Trouvin AP, Perrot S. Noi concepte de durere. Best Pract Res Clin Rheumatol 2019;33:101.
8. Basantsova NY, et al. Definiția, diagnosticul și tratamentul neuropatiei cu fibre mici. Neurol Sc.i 2019;40:1343.
9. Kosmidis ML, Koutsogeorgopoulou L, Alexopoulos H, et al. Reducerea densității fibrelor nervoase intraepidermice (IENFD) în biopsiile cutanate ale pacienților cu fibromialgie: un studiu controlat. J Neurol Sci. 2014;347:143-7.
10. Doppler K, Rittner HL, Deckart M, et al. Reducerea diametrului fibrelor nervoase dermice în biopsiile cutanate ale pacienților cu fibromialgie. Pain. 2015;156:2319-2325.
11. Lawson VH, Grewal J, et al. Sindromul fibromialgiei și polineuropatia senzorială cu fibre mici, timpurie sau ușoară. Nervul muscular. 2018;58:625-630.
12. Dalla Bella E, Lombardi R, Porretta-Serapiglia C, et al. Scleroza laterală amiotrofică provoacă patologia fibrelor mici. Eur J Neurol. 2016;23:416-420.
13. Chen A, De E, Argoff C. Small fiber polyneuropathy is prevalent in patients experiencing complex chronic pelvic pain. Pain Med. 2019;20(3):521-527.
14. Metyas S, Chen C, Quismorio A, et al. Îmbunătățirea simptomelor fibromialgiei și a rezultatelor biopsiei cutanate la pacienții cu neuropatie cu fibre mici legată de fibromialgie. Curr Rheumatol Rev. 2019. Nov 6.
15. Kaplan CM, Schrepf A, Ichesco E, et al. Asocierea inflamației cu conexiunile cerebrale pronociceptive la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu fibromialgie concomitentă. Arthritis Rheumatol. 2020;72:41-46.
16. Hsieh PC, Tseng MT, Chao CC, et al. Semnături imagistice ale răspunsurilor cerebrale alterate în neuropatia cu fibre mici: conectivitate funcțională redusă a sistemului limbic după degenerarea nervilor periferici. Pain. 2015;156:904-916.