Rezumat
Doi antagoniști ai receptorilor de leucotriene, montelukast și zafirlukast, au fost aprobați pentru utilizare în Australia. Aceste medicamente oferă un anumit grad de protecție împotriva provocării cu antigen și a bronhospasmului indus de exerciții fizice. Ele sunt deosebit de eficiente pentru pacienții cu astm care sunt sensibili la aspirină. Deși utilizarea regulată poate controla astmul, acestea nu sunt mai eficiente decât 400 micrograme/zi de dipropionat de beclometazonă. Montelukast și zafirlukast sunt preparate orale. Acestea pot fi utile pentru pacienții care preferă comprimatele sau care nu pot tolera beclometazona inhalată din cauza efectelor adverse locale.
Introducere
Descoperirea unei substanțe cu reacție lentă (SRS) a fost făcută la Institutul Walter și Eliza Hall din Melbourne în 1938. Au fost necesari 60 de ani de investigații, dezvoltare de medicamente și studii clinice pentru a identifica medicamente antileucotriene utile din punct de vedere clinic. Două dintre aceste medicamente (montelukast și zafirlukast) au fost aprobate recent pentru utilizare în Australia.
Tipuri de medicamente antileucotriene
Au fost dezvoltate patru clase de medicamente care interferează cu sinteza sau activitatea leucotrienelor. Până în prezent, nu au fost observate diferențe clinice semnificative între medicamentele din aceste clase, astfel încât termenul de medicament antileucotriene a fost inventat pentru acești compuși.
Inhibitorii 5-lipoxigenazei blochează activitatea 5-lipoxigenazei. Inhibitorii proteinei de activare a 5-lipoxigenazei (FLAP) deplasează acidul arahidonic din situsul său de legare de pe molecula FLAP și împiedică prezentarea acestui substrat către 5-lipoxigenază. Aceste două clase de medicamente blochează sinteza atât a leukotrienelor cisteinilice (LTC4, LTD4, LTE4), cât și a LTB4. Cea de-a treia clasă de medicamente (din care fac parte medicamentele disponibile în prezent în Australia) este reprezentată de antagoniștii receptorilor de cisteinil leucotriene. A patra clasă este reprezentată de antagoniștii receptorilor LTB4.
Eficacitate în provocarea acută
Bronhoconstricție indusă de LTD4
Într-un studiu efectuat pe astmatici ușori, a fost evidentă o deplasare de 10 ori a curbei doză-răspuns a LTD4 la 12 ore după o doză orală de zafirlukast 40 mg. Adică, au fost necesare doze mai mari de LTD4 pentru a induce bronhospasm deoarece zafirlukastul a blocat răspunsul bronhoconstrictor la LTD4. Pacienții care au avut concentrații plasmatice mai mari de medicament la 12 ore au avut deplasări mai mari ale curbelor doză-răspuns decât pacienții cu concentrații plasmatice mai mici. Un răspuns similar a fost observat în studiile cu montelukast.
Provocarea la efort fizic
Astmul indus de efort fizic este parțial inhibat de medicamentele antileucotriene. Zafirlukastul, 20 mg administrat pe cale orală cu două ore înainte de exercițiu, a avut o eficacitate variabilă, variind de la o protecție completă la unii indivizi la o protecție mică sau deloc la alții. Scăderile procentuale medii maxime ale VEMS după efort au fost de 36% pentru placebo și de 21,6% pentru zafirlukast. Montelukast (10-50 mg) a ameliorat astmul atunci când provocarea la efort a fost efectuată la sfârșitul intervalului de dozare o dată pe zi, imediat înainte de următoarea doză. Efectul protector al medicamentelor antileucotriene este mai mic decât cel al beta-agoniștilor inhalați, care abolesc astmul indus de efort la majoritatea pacienților.
Provocarea cu antigeni
O provocare cu antigeni inhalați determină un răspuns astmatic precoce, cu un vârf la 15 minute, cu recuperare în următoarea oră sau cam așa ceva. La aproximativ 50% dintre pacienți, acest răspuns astmatic precoce este urmat, după 6-8 ore, de un răspuns astmatic tardiv. Această reacție tardivă este însoțită de umflarea peretelui căilor respiratorii și infiltrarea cu celule inflamatorii, împreună cu un răspuns crescut al căilor respiratorii la metacolină și histamină (adică o reactivitate crescută a căilor respiratorii).
Zafirlukast (40 mg) administrat cu două ore înainte de provocarea cu antigen atenuează răspunsul precoce cu 80% și răspunsul tardiv cu 50%. Acesta reduce parțial creșterea asociată a reactivității căilor respiratorii la 6 ore după provocare. Într-un alt studiu, o singură doză orală de 40 mg de zafirlukast a redus răspunsul la alergenul de pisică inhalat, comparativ cu placebo.
În aceste studii a existat o variabilitate considerabilă între pacienți. Această variabilitate a eficacității nu se datorează probabil diferențelor farmacocinetice. Este foarte posibil să existe o eterogenitate în ceea ce privește importanța relativă a leucotrienelor în patogeneza astmului la diferite persoane.
Câteva studii au utilizat un bronhoscop pentru a administra o provocare alergenică unui segment pulmonar. Pacienții au luat zafirlukast 20 mg de două ori pe zi timp de 5 zile înainte de provocare. Lichidul bronșic a fost apoi colectat la 5 minute și la 48 de ore după provocarea cu antigen. După 5 minute, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic, în ceea ce privește numărul de celule din lichidul de lavaj bronho-alveolar, între zafirlukast și placebo. La 48 de ore, numărul de bazofile și limfocite și concentrațiile de histamină au fost reduse la pacienții cărora li s-a administrat zafirlukast. Studiile de acest tip oferă dovezi directe că administrarea orală de medicamente antileucotriene reduce amploarea răspunsului inflamator pulmonar la o provocare antigenică.
Hiperreactivitatea căilor respiratorii
Hiperreactivitatea indusă de alergeni poate fi un mecanism important în continuarea simptomelor și în progresia bolii. Capacitatea medicamentelor de a preveni acest efect ar fi o componentă importantă a tratamentului medicamentos pe termen lung. S-a constatat că zafirlukastul atenuează creșterea hiperreactivității induse de antigen, dar nu au fost raportate studii similare cu montelukast. Tratamentul oral cu pranlukast (care nu este disponibil în Australia) timp de 5 zile atenuează, de asemenea, hiperreactivitatea indusă de alergen, sugerând că acesta este un efect de clasă.
Via de administrare
Majoritatea terapiilor pentru astm disponibile în prezent sunt inhalate. Astfel, medicamentele ajung mai eficient la locurile țintă din plămâni și se reduce riscul de activitate sistemică. Calea de administrare inhalată prezintă unele probleme, în special în ceea ce privește nerespectarea tratamentului sau o tehnică de inhalare deficitară. Montelukastul și zafirlukastul au fost dezvoltate sub formă de formulări orale, în mare parte din cauza preferinței pacienților pentru acest tip de medicamente pe cele mai mari două piețe de astm din lume, S.U.A. și Japonia. În timp ce comprimatele elimină problema administrării variabile a dozei din cauza unei tehnici de inhalare deficitare, biodisponibilitatea lor sistemică poate crește riscul de apariție a evenimentelor adverse.
Farmacocinetică
Zafirlukastul este bine absorbit, cu o biodisponibilitate orală medie de 80%. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-3 ore, iar timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 10 ore. Montelukast are o biodisponibilitate orală medie de aproximativ 65%. Concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 2-3 ore, iar timpul de înjumătățire plasmatică este de 5-6 ore. Ambele medicamente sunt supuse metabolizării hepatice în mai mulți produși despre care se crede că sunt inactivi.
Utilizare în astmul cronic
Studii clinice pe scară largă au studiat zafirlukastul (20 mg de două ori pe zi) la pacienții cu astm ușor care necesită tratament numai cu beta-agoniști. Comparativ cu placebo, punctele finale raportate de pacienți, cum ar fi scorurile de astm din timpul zilei, trezirile nocturne și utilizarea de beta-agoniști, s-au îmbunătățit cu zafirlukast.
Într-un alt studiu clinic de mare amploare, montelukast 10 mg zilnic a fost comparat cu placebo la pacienții care de obicei foloseau numai beta-agoniști pentru astmul lor ușor. În acest studiu, s-a înregistrat o creștere a FEV1, a calității vieții și a evaluării globale a părinților. În aceste studii, montelukastul a scăzut numărul de eozinofile în sânge și în spută.
Comparare cu alte medicamente
Într-un studiu comparativ de 13 săptămâni între zafirlukast 20 mg de două ori pe zi și cromoglicat de sodiu (1600 micrograme pe zi), ambele medicamente au redus scorurile simptomelor și au îmbunătățit funcția pulmonară comparativ cu placebo. Comparația directă cu corticosteroizii inhalatori arată că atât zafirlukastul cât și montelukastul nu sunt mai puternici decât dipropionatul de beclometazonă 400 micrograme zilnic.
Un studiu dublu-orb de 6 săptămâni a randomizat pacienții cu astm ușor până la moderat să ia beclometazonă dipropionat 200-250 micrograme sau zafirlukast 20 mg sau 80 mg. Fiecare medicament a fost administrat de două ori pe zi. Niciuna dintre cele două doze de zafirlukast nu a fost la fel de eficientă ca și dipropionatul de beclometazonă. Cea mai revelatoare constatare din acest studiu a fost faptul că a existat o proporție semnificativă de pacienți care nu au răspuns la corticosteroizi inhalatori și o proporție similară care nu a răspuns la zafirlukast. Deoarece au existat 3 grupuri de tratament paralele, nu a existat nicio încrucișare pentru a determina dacă pacienții care nu au răspuns la steroizi ar putea răspunde la medicamentele antileucotriene. Astfel de studii vor fi importante pentru a determina care este locul medicamentelor antileucotriene în tratamentul astmului.
Asma sensibilă la aspirină
O mică minoritate de pacienți astmatici (2-5%) nu tolerează aspirina. Aceasta poate induce bronhospasm, reacții naso-oculare și gastrointestinale. Acești pacienți au o producție anormal de mare de leucotriene, măsurată prin LTE4 urinar. O provocare cu aspirină crește și mai mult concentrația de LTE4. Mai multe studii au arătat că medicamentele antileucotriene diminuează răspunsul bronhoconstrictor la pacienții cu astm sensibil la aspirină.
Efect de economisire a steroizilor
Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la 79 de pacienți cu astm care necesitau beclometazonă inhalată (1500 micrograme pe zi sau mai mult), doza inhalată de dipropionat de beclometazonă a fost redusă la jumătate. Pacienții au fost apoi repartizați aleatoriu să ia pranlukast (care nu este disponibil în Australia) sau placebo timp de 6 săptămâni.1 În grupul placebo, s-a înregistrat o scădere a VEMS și a debitelor maxime de dimineață și de seară. În schimb, aceste măsuri au rămas peste valorile inițiale (cele înregistrate înainte de randomizare) la pacienții care au luat pranlukast. Utilizarea acestui antagonist al receptorilor de leucotriene a permis o reducere a corticosteroizilor inhalatori.
Într-un alt studiu, pacienții cu astm stabil tratați cu 400-750 micrograme de dipropionat de beclometazonă au fost randomizați la tratament cu zafirlukast 20 mg de două ori pe zi sau placebo. Atât grupul placebo, cât și cel tratat au reușit să își reducă doza de corticosteroizi inhalatori fără pierderea controlului astmului. Nu a existat nicio diferență statistică între grupuri în ceea ce privește simptomele diurne, utilizarea zilnică a agonistului beta2 sau debitele de vârf matinale la sfârșitul studiului.
Efecte adverse
Montelukast a fost în general bine tolerat în studiile clinice. Efectele adverse care au fost raportate mai frecvent decât placebo în aceste studii clinice includ dureri abdominale și cefalee. Zafirlukast poate provoca interacțiuni medicamentoase deoarece inhibă citocromul P450, de exemplu, poate fi necesară reducerea dozelor de warfarină. Atât eritromicina, cât și teofilina reduc concentrațiile plasmatice ale zafirlukastului cu aproximativ 30-40%.
La 8 pacienți tratați cu zafirlukast a apărut o afecțiune rară numită sindromul Churg Strauss.2 Aceasta se caracterizează prin eozinofilie sanguină și infiltrarea eozinofilică a diferitelor organe, inclusiv a pielii și a plămânilor. Mecanismul precis al acestui fenomen nu este clar, dar s-a propus că pacienții au avut o afecțiune eozinofilică primară care a fost demascată de încetarea (sau reducerea într-un caz) corticosteroizilor atunci când pacienții au început tratamentul cu zafirlukast. Este necesară vigilența pentru a determina dacă acest sindrom apare și cu alte medicamente antileucotriene.
Unde se încadrează medicamentele antileucotriene?
Majoritatea studiilor care au demonstrat eficacitatea clinică a medicamentelor antileucotriene au studiat pacienți cu astm ușor, care necesită doar agoniști beta2. La acești pacienți, medicamentele nu sunt mai eficiente decât 400 micrograme de dipropionat de beclometazonă.3 Medicamentele antileucotriene pot avea un rol la pacienții al căror astm ar fi controlat cu doze modeste de corticosteroizi inhalatori, dacă aceștia nu pot tolera efectele adverse locale. Medicamentele pe cale orală pot fi, de asemenea, utile la pacienții care nu respectă bine dispozitivele inhalatoare sau care au dificultăți în utilizarea unui inhalator. Medicamentele orale pot fi, de asemenea, utile la copii, deși nici montelukastul, nici zafirlukastul nu sunt aprobate în prezent în Australia pentru utilizarea la copiii cu vârsta sub 6 ani. Dovezile actuale sugerează că medicamentele antileucotriene sunt susceptibile de a fi eficiente la unele persoane al căror astm este mult mai dependent de generarea de leucotriene decât altele, de exemplu, astmul sensibil la aspirină.
Este prematur să se afirme că medicamentele antileucotriene sunt cu adevărat „economisitoare de steroizi”. În cazul în care studiile clinice care să abordeze în mod specific această întrebare arată că acesta este cazul, atunci aceste medicamente ar putea fi utilizate într-un mod similar cu beta-agoniștii cu acțiune îndelungată pentru a limita doza de corticosteroizi inhalați.
În Australia, avem o tradiție de a prescrie medicamente inhalate pentru tratamentul astmului. Odată cu apariția medicamentelor antileucotriene eficiente pe cale orală, avem acum o abordare alternativă la prescrierea unui tratament obișnuit. Atunci când prescriem aceste medicamente, trebuie să fim atenți la posibilitatea unor interacțiuni medicamentoase, deoarece zafirlukastul are potențialul de a afecta (sau de a fi afectat de) metabolismul hepatic al mai multor alte medicamente.
Puncte cheie
Antagoniștii receptorilor de leucotriene sunt:
- nu sunt mai eficace decât beclometazona 400 micrograme pe zi
- mai puțin eficace decât beta-agoniștii în prevenirea astmului indus de efort
- probabil utile în astmul sensibil la aspirină
- adecvate pentru pacienții care nu pot lua steroizi inhalați
.