Free Press

Managementul bolilor gastrointestinale superioare asociate cu utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) continuă să prezinte probleme majore pentru clinicieni. Oferă studiile recente ale lui Hawkey et al și Yeomans et al recomandări definitive?

Primul, la 935 de pacienți, a comparat omeprazolul 20 sau 40 mg zilnic cu misoprostolul 200 mcg de patru ori pe zi timp de 8 săptămâni în vindecarea ulcerelor gastrice sau duodenale sau a eroziunilor detectate endoscopic la cei care luau AINS, cu re-randomizarea a 732 de succese după vindecare la omeprazol 20 mg, sau misoprostol 200 mcg zilnic, sau placebo timp de 6 luni. Pe o bază de intenție de tratament, ratele globale de vindecare au fost: omeprazol 20 mg 75%, 40 mg 75% și misoprostol 71% (intervalele de încredere (IC) nu sunt indicate, diferențele nu sunt semnificative). În faza de întreținere, beneficiarii de omeprazol s-au descurcat semnificativ mai bine decât beneficiarii de misoprostol sau placebo (61%, 48% și, respectiv, 27%). Efectele adverse au fost mai frecvente în faza de vindecare la misoprostol, în principal din cauza diareei, a durerilor abdominale și a flatulenței, cu 16,9% de abandonuri, comparativ cu 9,9% și 10,6% de abandonuri la cele două regimuri cu omeprazol.

În cel de-al doilea studiu, 541 de pacienți similari au primit, de asemenea, omeprazol 20 sau 40 mg pe zi, sau ranitidină 150 mg de două ori pe zi, pentru aceeași perioadă, iar cei 432 de pacienți care au reușit tratamentul au fost repartizați aleatoriu la omeprazol 20 mg pe zi, sau ranitidină 150 mg pe zi, timp de 6 luni. Ratele de vindecare au fost: omeprazol 20 mg 80%, 40 mg 79% și ranitidină 63% (p<0,001 pentru ambele comparații cu ranitidină, IC neprecizat). Toate tratamentele au fost în general bine tolerate. Trebuie examinate mai multe aspecte înainte de a decide dacă studiile oferă orientări clare pentru clinicieni: (a) Au fost modelele studiilor robuste? (b) Este probabil ca diferențele detectate să fie reale? (c) Pot fi generalizate concluziile? Ambele studii au fost dublu-orb și randomizate. Autorii nu descriu metodele în detaliu și trebuie să presupunem că a fost folosită o tehnică cu dublu manechin, iar pentru primul studiu ar putea fi chiar o tehnică cu triplu manechin, deoarece preparatele de 20 mg și 40 mg de omeprazol diferă. Acest aspect poate conta, deoarece cu cât se administrează mai multe tratamente și mai des, cu atât este mai mare probabilitatea ca pacienții să rateze tratamentele. Ratele de nerespectare a tratamentului nu sunt date și trebuie să presupunem că oricare dintre acestea au fost neselective. Există, de asemenea, posibilitatea ca, în cazul în care un tratament are efecte adverse deosebite, cum ar fi diareea și durerile abdominale asociate cu utilizarea misoprostolului, atunci investigatorii să aibă o șansă de a ghici adevărata natură a tratamentelor utilizate. Endoscopiile ar fi trebuit, poate, să fie efectuate de persoane care nu sunt responsabile de supravegherea tratamentului. Diferența globală în ceea ce privește succesul în vindecare pentru misoprostol față de omeprazol este marginală și ar putea fi compatibilă cu un mic grad de superioritate pentru oricare dintre ele; intervalele de încredere ar permite cititorului să judece care ar putea fi această variație. Analizele pe subgrupuri sunt mai puțin fiabile și este mai puțin sigur dacă, așa cum s-a sugerat, eroziunile se fac într-adevăr mai bine cu misoprostol, sau ulcerele gastrice cu omeprazol. Alte date sugerează că omeprazolul ar putea da rezultate bune în cazul ulcerațiilor gastrice în comparație cu antagoniștii H2,1 dar nu aceasta este problema de față. O problemă care nu apare este distorsionarea rezultatelor de către abandon, rata fiind lăudabil de scăzută. Datele privind întreținerea arată clar că niciun tratament nu oferă un rezultat mai rău decât întreținerea cu misoprostol, care a părut mai puțin eficace decât omeprazolul. Omeprazolul a părut, de asemenea, superior ranitidinei. Interpretarea trebuie să țină cont de dozajul medicamentului. În fazele de vindecare, omeprazolul a fost utilizat în doze mari și standard, iar misoprostolul și ranitidina în doze standard. S-ar putea ca intoleranța gastrointestinală să limiteze sau să împiedice o creștere a dozei de misoprostol, dar este corect să ne întrebăm dacă o comparație rezonabilă ar fi putut fi între omeprazol 40 mg pe zi și ranitidină 300 mg de două ori pe zi. Aceeași observație poate fi făcută și cu privire la comparațiile de întreținere, unde omeprazolul a fost administrat în doza standard utilizată în faza de vindecare, în timp ce cea de ranitidină a fost înjumătățită, iar cea de misoprostol redusă cu trei sferturi. Zarurile par încărcate.

Generalizabilitate – Rezultatele se aplică strict pacienților care au luat AINS particulare și care au fost pregătiți pentru a fi endoscopiați. Autorii subliniază că aproape jumătate dintre pacienți au avut simptome moderate sau severe. S-a demonstrat că efectele adverse ale AINS asupra intestinului superior variază foarte mult în funcție de medicament. În același mod, este plauzibil ca aceste efecte adverse să fie mai puțin probabile la -de exemplu, o doză mică de ibuprofen decât la o doză mare de indometacin sau cu piroxicam. Naproxenul și diclofenacul au fost AINS utilizate în mod obișnuit în ambele studii, iar indometacinul și ketoprofenul, fiecare în unul dintre ele. Cu toate acestea, acest lucru poate reflecta preferința clinicianului în mod obișnuit pentru aceste medicamente. Naproxenul și indometacinul au ieșit în partea de mijloc sau superioară a clasamentelor de toxicitate gastrointestinală, diclofenacul în partea inferioară, cu ketoprofenul mai puțin sigur în plasarea sa.2,3

Concluzii – Acestea sunt studii mari, bine realizate. Autorii sugerează că rezultatele se aplică cel mai bine în ceea ce privește factorii de risc de vârstă, antecedente (probabil de ulcer), tipul și doza de AINS și utilizarea de anticoagulante și corticosteroizi. Din păcate, nu sunt oferite date din studii care să susțină aceste opinii. Ar fi părut posibil, de exemplu, să se țină cont de doza de AINS în rezultate. Autorii subliniază, pe bună dreptate, că simptomele vor fi un ghid slab, dar ce poate face clinicianul? Opțiunile evidente sunt să trateze toți cei care iau AINS, să zicem peste 60 de ani, să trateze selectiv și să facă endoscopii și apoi să decidă. Prima opțiune va trata un număr semnificativ de persoane care nu au nevoie, cu costuri semnificative. (Dacă în Marea Britanie se eliberează 25 de milioane de rețete de AINS în fiecare an, atunci costul tratamentului suplimentar, neajustat pentru beneficii, va fi de aproximativ 500 de milioane de lire sterline pe an). Al treilea curs implică un volum de muncă endoscopică enorm. Dacă există în prezent aproximativ 1,5 milioane de persoane care iau în cele 10 milioane de persoane cu vârsta de 60 de ani și peste, atunci gastroenterologii ar putea găsi un an de muncă endoscopică absorbită, cel puțin. Răspunsul pragmatic ar putea fi acela de a trata selectiv. Cei selectați ar putea include pe cei cu ulcere anterioare, pe cei care iau corticosteroizi și pe cei cu simptome semnificative (care vor fi supuși unei endoscopii). Conform principiilor generale, ar trebui să fie foarte puțini cei care iau concomitent anticoagulante și AINS. În cele din urmă, cei care primesc doze mari de AINS, în special cei care se află în vârful clasamentului de toxicitate, pot merita profilaxie. Sfatul Comitetului pentru siguranța medicamentelor din Regatul Unit, dat în urmă cu mai bine de 10 ani4 , pare încă bine plasat – utilizați mai întâi analgezice simple, apoi doze mici de AINS cel mai puțin toxic (ibuprofen). Timpul va spune dacă selectivitatea COX face ca acest sfat să devină redundant.

.