DISCUSSION
Primul pacient de sex masculin cu DSD 46,XX a fost raportat în 1964 de de la Chapelle et al (3). Deși DSD de sex masculin 46,XX este frecvent sporadică (4), au fost raportate și cazuri familiale (5). Cazul de față a fost considerat sporadic, deoarece nu avea antecedente familiale.
Au fost sugerate cel puțin trei mecanisme pentru etiologia DSD 46,XX masculin: (i) translocația cromozomului Y care include gena SRY pe cromozomul X sau pe cromozomii autosomali, (ii) mutația/ supraexpresia legată de X în genele care determină diferențierea testiculelor sau mutația/ supraexpresia în genele autosomale la bărbații SRY negativ XX și (iii) mozaicismul secret Y găsit doar în gonade (1).
Pacienții de sex masculin 46,XX pot fi clasificați în două grupe în funcție de prezența (90% din cazuri) sau absența (10% din cazuri) genei SRY (1,6). Translocația cromozomului Y care include locusul SRY de pe cromozomul X, care apare din cauza recombinării în timpul meiozei paterne, poate fi ușor demonstrată prin analize moleculare (FISH și PCR) în 90% din cazurile de DSD 46,XX de sex masculin (4,7,8,9). În cazul de față, demonstrarea locusului SRY translocat pe brațul scurt al cromozomului X prin metoda FISH susține opinia conform căreia SRY este un factor important pentru diferențierea masculină. Aspectul organelor genitale externe și masculinizarea sunt de obicei normale la bărbații 46,XX SRY-pozitivi (2).
Înainte de pubertate nu există niciun semn clinic, cu excepția testiculului nedescins și, prin urmare, bărbații 46,XX SRY-pozitivi sunt de obicei diagnosticați la sfârșitul adolescenței sau la vârsta adultă prin analize cromozomiale efectuate pentru infertilitate și/sau testicule mici (10). În cazul de față, organele genitale externe erau complet masculine, părul pubian și dimensiunea penisului erau normale. Dimensiunea mică a testiculului a fost plângerea de prezentare.
46,XX Bărbații SRY-negativi pot fi diagnosticați imediat după naștere din cauza virilizării inadecvate a organelor genitale externe (2). Deși virilizarea incompletă a organelor genitale externe este frecventă la bărbații 46,XX SRY-negativi, se poate observa, de asemenea, o masculinizare completă și un aspect masculin normal al organelor genitale externe (5). SOX9 funcționează în mod normal în diferențierea testiculelor împreună cu SRY, iar duplicarea acestei gene poate duce la dezvoltarea masculului 46,XX SRY-negativ. Recent, au fost raportate duplicarea și triplicarea genei SOX9 și duplicarea genei SOX3 care conduc la apariția masculilor SRY-negativi 46,XX (11,12,13). În plus, mutațiile în codificarea R-spondin1 (RSPO1) conduc la un sindrom clinic extrem de rar care combină inversarea sexului masculin SRY-negativ XX cu hiperkeratoza palmoplantar și o predispoziție la carcinomul cu celule scuamoase al pielii (14). De asemenea, s-a raportat că mozaicismul Y în cazurile SRY-negativ poate fi, de asemenea, o altă cauză a dezvoltării sexului masculin XX (15). Deoarece în cazul de față s-a constatat pozitivitatea SRY, nu au fost efectuate analize suplimentare pentru genele SOX9, SOX3 și RSPO1 sau pentru mozaicismul Y.
În timp ce nivelurile de testosteron ale cazurilor DSD 46,XX de sex masculin sunt normale la pubertate, sinteza testosteronului este afectată la vârsta adultă. Nivelurile de gonadotropină depășesc limitele normale la jumătatea pubertății, rezultând un hipogonadism hipergonadotropic, care este o constatare de laborator tipică la vârsta adultă (2,16). Volumele testiculare sunt de obicei mai mici de 5 ml în aceste cazuri. În timp ce morfologia testiculului este normală în copilărie, hialinizarea tubilor seminiferi în copilăria timpurie determină pierderea spermatogoniilor (7,16). Ergun-Longmire și colab. (2) au raportat niveluri de gonadotropină și testosteron corespunzătoare vârstei la 4 cazuri de bărbați XX prepuberali în perioada de mini-pubertate (2). Virilizarea normală și nivelul normal de testosteron al cazului de față în pubertate sunt coerente cu rapoartele anterioare și sugerează că astfel de cazuri au o funcție gonadică adecvată astfel încât să înceapă pubertatea. Înlocuirea testosteronului ar trebui să fie administrată cazurilor care au semne clinice și/sau de laborator de deficit de androgeni în pubertate. Având în vedere că orientarea fiziologică este importantă pentru a preîntâmpina problemele sociale și sexuale, se recomandă repararea chirurgicală cât mai curând posibil în cazurile cu anomalie genitală externă (1). În cazul de față, înlocuirea cu testosteron a fost începută pentru tratamentul hipogonadismului hipergonadotropic.
În concluzie, DSD-ul masculin 46,XX ar trebui, de asemenea, să fie luat în considerare în diagnosticul diferențial al cazurilor ale căror volume testiculare nu cresc în pubertate și/sau care prezintă organe genitale ambigue în copilăria timpurie.